ES2261953T3 - El acido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxilico y sus sales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
El acido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxilico y sus sales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Ácido (2R, 4R)-2-metil-tiazolidina-2, 4-dicarboxílico, ácido (2S, 4R)-2-metil-tiazolidina-2, 4-dicarboxílico y ácido (2RS, 4R)-2-metil-tiazolidina-2, 4-dicarboxílico así como sales de estos compuestos.
Description
El ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y sus sales utilizados para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
La invención se refiere a los compuestos
siguientes: el ácido (2R,4R)-,
(2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
así como al ácido (2RS,4R)-2-metil
tiazolidina-2,4-dicarboxílico y
sales de estos compuestos y formulaciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y/o sales de dichos compuestos,
posiblemente en combinación con otros aditivos.
Los trastornos circulatorios cerebrales, la
isquemia, la isquemia cerebral, la apoplejía, la apoplejía cerebral,
los trastornos del cerebro, la demencia senil, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson,
a título de ejemplo, cuentan entre las enfermedades
neurodegenerativas.
La enfermedad de Parkinson es una de las
enfermedades neurodegenerativas frecuentes en personas mayores.
La enfermedad de Parkinson (o síndrome de
Parkinson idiopático) es una enfermedad progresiva que se
caracteriza por los síndromes siguientes: el temblor de reposo, la
hipocinesia/bradicinesia y la rigidez muscular. En cuanto al
proceso neuropatológico, una degeneración de las neuronas
dopaminérgicas, que se proyectan al cuerpo estriado, ocurre en la
sustancia negra, en combinación con la disminución de la
concentración de la dopamina estriatal así como cuerpos hialinos de
inclusión (cuerpos de Lewy) en las neuronas restantes. Se conocen
muy bien la etiología y patofisiología de esta enfermedad. El
síndrome de Parkinson idiopático cuenta entre las enfermedades
neurológicas frecuentes en personas mayores. Los primeros síntomas
normalmente ocurren a la edad de 50 años, personas jóvenes
raramente son afectadas. La prevalencia aumenta de manera
exponencial después de la edad de 60 años de manera que a eso de un
1 a un 1.5 por ciento de las personas que tienen más de 60 años
son
afectadas.
afectadas.
Por medio de un tratamiento sintomático mediante
sustitución de la deficiencia de dopamina, los síntomas pueden
tratarse durante un período de tiempo de 5 a 10 años. Pero hasta
ahora, no es posible influir en la progresión de la enfermedad, es
decir, la rapidez de degeneración de las neuronas dopaminérgicas.
Los informes al principio positivos en cuanto a un efecto
neuroprotectivo del inhibidor irreversible de la monoamino oxidasa
B, la selegilina, no han resultado ciertos durante la evolución a
largo plazo.
Hoy día, 3 categorías de sustancias
farmacéuticas son disponibles para la terapia medicinal de la
enfermedad de Parkinson.
L-DOPA con inhibidor de
decarboxilasa (por ejemplo Madopar®, Nacom®)
Agonistas de dopamanina: bromocriptina
(Pravidel®), lisurida (Dopergin®), pergolida (Parkotil®),
dihidroergocriptina (Almirid®), cabergolina, pramipexol,
ropinirol
Inhibidores de monoamino oxidasa B: selegilina
(por ejemplo Deprenyl®)
Benzatropina (Cogentinol®), trihexifenidilo (por
ejemplo Artane®), biperideno (por ejemplo Akineton®)
Amantadina (por ejemplo
PK-Merz®), memantina.
El precursor de la dopamina, la
L-DOPA, debe que mencionarse como la primera
sustancia dopaminérgica conocida. Al contrario de la dopamina,
puede atravesar la barrera hematoencefálica, entonces se la asimila
hacia adentro la célula nervosa dopaminérgica y se la convierte en
dopamina por la decarboxilasa citosólica. La L-DOPA
siempre se combina con un inhibidor de decarboxilasa que no penetra
en el cerebro, tal como el benserazido (en Madopar®) o la carbidopa
(por ejemplo Nacom®) para impedir una conversión periférica en
dopamina. En esta combinación, la L-DOPA aún se
considera la sustancia dopamimética más eficaz y más compatible.
Los agonistas de dopamina, que directamente
influyen en los receptores estriatales de la dopamina, son otra
categoría de sustancias dopaminérgicas. Los agonistas no son tan
eficaz como la L-DOPA, pero con estas sustancias,
sin embargo, complicaciones tales como complicaciones
cardiovasculares así como amencia y alucinaciones aparecen más
frecuentemente, junto con los efectos secundarios conocidos de la
L-DOPA. Por esta razón, estas sustancias deben
prescribirse con cuidado a pacientes mayores con múltiples
patologías.
La selegilina (por ejemplo Movergan®, Deprenyl®)
irreversiblemente inhíbe la monoamino oxidasa B que degrada la
dopamina y resulta en un aumento de la concentración de la dopamina
en el cuerpo estriado. No es muy eficaz. En el primer año del
tratamiento, un efecto neuroprotectivo se demostró que sin embargo
no se observó más durante el tratamiento a largo plazo.
Las sustancias anticolinérgicas reducen el
temblor de reposo y el rigor, la hipoquinesia no es influída de
manera significativa. Debido a su espectro de efectos secundarios
(amencia hasta psicosis, glaucoma, retención urinaria, vértigo,
fatiga), las sustancias anticolinérgicas sólo deberían aplicarse en
caso de indicación fuerte en pacientes que tienen más de 65 años y
no deberían aplicarse de ningún caso en pacientes con deficiencias
cognitivas.
Las amantadinas (por ejemplo
PK-Merz®) y memantina, que sólo es de poca eficacia,
son disponibles como agonistas de receptores de glutamato/de NMDA.
Los efectos de estos dos grupos de sustancias son pequeños en
comparación con las sustancias arriba descritas.
Como ya mencionado aquí arriba, consecuencias
tardías en cuanto al sistema motórico ocurren en muchos pacientes
después de aplicación de sustancias dopaminérgicas durante largo
tiempo. Una estabilización del nivel de sangre de la
L-DOPA (por ejemplo por medio de aplicación de
preparaciones de liberación retardada) se recomienda para el
tratamiento de estos efectos secundarios. Además, la reducción de la
tasa de dosis de la L-DOPA y dosis más altas de un
agonista de dopamina, preferiblemente con larga vida media (por
ejemplo la pergolida), se recomiendan. En algunos casos, la
monoterapia con un agonista (también en combinación con amantadina)
puede ser indicada. En el caso de algunos pacientes, la aplicación
subcutánea de un agonista de dopamina, la apomorfina, no puede
impedirse durante largas fases "OFF" con distonías dolorosas
difíciles a aguantar. Frecuentemente, el tratamiento de estas
consecuencias tardías no es satisfactorio y necesita una cooperación
intensiva entre paciente y médico. Como última posibilidad, la
cirugía estereotáctica puede considerarse.
Durante medicación dopaminérgica, la aparición
de psicosis es otra complicación. La incidencia y gravedad de esta
complicación es determinada dependientemente la edad y posiblemente
por otras lesiones del cerebro, por ejemplo una encefalopatía
vascular, adicionalmente a la dosis diaria de la sustancia
dopaminérgica. Primero, los síntomas de tales psicosis inducidas
por la medicación son normalmente sueños inhabitualmente vívidos,
ilusiones, y más tarde, alucinaciones visuales, raramente también
acústicas y delirios.(Dr. med. A.Storch, Dr. med. J. Schwarz,
"Geriatrie Praxis", MMV Medizin Verlag GmbH München, Jahrgang 9
(1997) 4, 24-28).
Adicionalmente, se aplican terapias quirúrgicas
de la enfermedad de Parkinson (trasplante de células sintetizadoras
de dopamina hacia adentro el cuerpo estriado; aplicación intratecal
de factores neurotrópicos, lesión estructural o funcional de
regiones centrales hiperactivas de los ganglios basales) los que,
sin embargo, no representan una alternativa al tratamiento
farmacéutico debido a efectos secundarios a veces muy graves.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar sustancias fisiológicamente bien compatibles que
pueden aplicarse en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades
neurodegenerativas y además impedir o por lo menos reducir los
efectos secundarios de los medicamentos conocidos.
Se proporciona una solución a este objetivo por
el aprendizaje técnico según la reivindicación independiente 1 así
como por los objetivos de los reivindicaciones 5, 6, y 9 de la
presente invención. Otras realizaciones, aspectos y detalles
favorables de la invención serán evidentes a partir de las
reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos.
De modo sorprendente, se encontró que el ácido
(2R,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico,
el ácido (2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
así como el ácido (2RS,4R)-2-metil
tiazolidina-2,4-dicarboxílico y las
sales de estos compuestos pueden utilizarse según la invención para
la profilaxis y/o la terapia de enfermedades neurodegenerativas. La
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, los trastornos
circulatorios cerebrales, la isquemia, la isquemia cerebral, la
apoplejía, la apoplejía cerebral, los trastornos del cerebro, la
demencia senil o la enfermedad de Alzheimer deben enumerarse aquí
como ejemplos de enfermedades neurodegenerativas.
Las sales del compuesto arriba mencionado pueden
prepararse por medio de adición de soluciones básicas. Bases
apropiadas son, a título de ejemplo, hidróxidos alcalinos y
hidróxidos alcalinotérreos, carbonatos, carbonatos de hidrógeno,
fosfatos o aminas.
Sales del ácido
(2R,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico,
del ácido (2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y/o de ácido (2RS,4R)-2-metil
tiazolidina-2,4-dicarboxílico con
aminoácidos son particularmente apropiados.
Alaninia, asparagina, cisteína, glutamina, fenil
alanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina,
metionina, arginina, serina, ornitina, treonina, valina, triptófano,
tirosina o derivados de estos aminoácidos pueden utilizarse como
aminoácidos. Aminoácidos básicos tales como lisina, arginina o
histidina se prefieren. Además, sales básicas de aminoácidos tales
como sales de sodio, potasio o litio de aminoácidos o sales de
disodio, dipotasio o dilitio de ácido glutámico o de ácido aspártico
se prefieren.
En adición a los aminoácidos, sales pueden
crearse también con cationes alcalinos o alcaliterreneos o con
iones de metales de transición. Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Rb^{+}, Cs^{+}, Be^{2+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Sc^{3+},
Mn^{2+}, Fe^{3+}, Cu^{+}, Cu^{2+}, Ag^{+} y Zn^{2+}
pueden utilizarse, se prefieren Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Cs^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y Zn^{2+} y se prefieren en
particular Li^{+} y Na^{+}.
En particular, se prefieren las sales de lisina
del ácido (2R,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico,
del ácido (2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y/o del ácido (2RS,4R)-2-metil
tiazolidina-2,4-dicarboxílico.
El término de ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) representa una mezcla diastereomérica del
ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico.
Se conoce de la patente
DE-A-2116629 la síntesis del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) no diastereoméricamente puro, su
utilización como un agente hepatoprotectivo así como la preparación
del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
contenidos en productos farmacéuticos en forma de pastillas
revestidas o pomadas. El 2-MTDC no
diastereoméricamente puro se propuso como una forma farmacéutica
para algunas aplicaciones. La solicitud de patente europea nº. 989
16 811 describe la utilización del 2-MTDC no
diastereomericamente puro como un agente mucolítico y la solicitud
de patente europea nº. 989 16 809 describe una preparación de
combinación de 2-MTDC no diastereomericamente puro y
paracetamol.
Sales de 2-MTDC se utilizan
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, se utilizan en particular sales
con aminoácidos, entre las que se prefieren las sales de lisina.
También se prefiere el uso de ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
o de ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
diastereoméricamente puros en forma de sus sales, en particular las
sales con aminoácidos.
Así, según la invención, las sales de
2-MTDC o del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y/o del ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
pueden utilizarse para la preparación de una formulación
farmacéutica para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Parkinson, de
la enfermedad de Huntington, de trastornos circulatorios
cerebrales,de la isquemia, de de la isquemia cerebral, de la
apoplejía, de la apoplejía cerebral, de trastornos del cerebro, de
la demencia senil o de la enfermedad de Alzheimer. Además de las
sales también los compuestos libres del ácido
(2R,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico,
del ácido (2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
así como del ácido (2RS,4R)-2-metil
tiazolidina-2,4-dicarboxílico son
apropiados para esta aplicación.
Ensayos experimentales se efectuaron para
demostrar la eficacia de los compuestos libres así como de las sales
de 2-MTDC, del ácido
(2R,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y/o del ácido (2S,4R)-2-metil
tiazolidina-2-4-dicarboxílico
para determinar de qué modo las sales de lisina influyen en las
concentraciones de dopamina, sus metabolitos, el ácido
3,4-dihidroxifenil acético (DOPAC) y de ácido
homovanílico (HVA) y en 5-hidroxitriptamina
(5-HT, serotonina) y sus metabolitos de ácido
5-hidroxiidolacético (5-HIAA) en la
sustancia negra y en el cuerpo
estriado.
estriado.
Además, se midió la concentración de la
3-metoxitiramina, una sustancia indicadora de la
actividad in vivo de neuronas dopaminérgicas. A ella se la
produce afuera de las neuronas por metilación del grupo hidroxil en
posición 3 por la catechol-O-metil
transferasa (COMT). Eso quiere decir que solamente la dopamina
liberada durante la actividad de las células nervosas
dopaminérgicas puede ser el sustrato de la enzima. Cuanto más
activas son estas células, más alta es la concentración de la
3-metoxitiramina. La sal de lisina de
2-MTDC se inyectó por vía intraperitóneal cuatro o
cinco días antes de medir la 3-metoxitiramina.
Fue posible demostrar que la sel de lisina de
2-MTDC conduce a una activación intensiva de
neuronas dopaminérgicas. Este efecto sobrecompensa el efecto
inactivador del malonato. Esta observación es muy interesante como
el efecto de la sal de lisina de 2-MTDC persiste
durante largo tiempo.
El cuerpo estriado izquierdo y derecho se
eligieron como regiones cerebrales para examinar neuronas
dopaminérgicas de las que se sabe que reaccionan sensiblemente a
neurotoxinas que pueden por ejemplo causar la enfermedad de
Parkinson. Los cuerpos de células dopaminérgicas se encuentran en la
sustancia negra y proyectan sus axones hasta el cuerpo estrido
dorsal. La realización descrita aquí abajo de las ensayos
experimentales permite investigar por separado procesos
degenerativos en la región de las prolongaciones de células que
normalmente son las primeras en degenerar y los cuerpos de células
de las neuronas dopaminérgicas en general más resistentes a
noxa.
Como sustancia neurotóxica, se eligió el
malonato de sodio, porque esta toxina mitocondrial conduce a una
liberación aguda de la dopamina en el cuerpo estriado de ratas.
Siete días después de la inyección de malonato, pudo demostrarse
que la concentración de la dopamina había bajado en el cuerpo
estriado en comparación con el cuerpo estriado contralateral del
mismo animal. El impacto del malonato sobre la concentración de la
dopamina es función del tiempo y de la dosis.
El malonato es un inhibidor competitivo del
succinato de dehidrogenasa (SDH). La enzima mitocondrial desempeña
un papel decisivo en cuanto al abastecimiento en energía de las
neuronas. Desempeña un papel en el ciclo de Krebs y en la
fosforilación oxidativa. Una inyección intraestriadal del malonato
causa una lesión que aparece ser excitotóxico y que puede impedirse
mediante la aplicación de antagonistas competitivos y no
competitivos en el receptor de NMDA. Una inyección intraestriadal
de dosis más altas del malonato conduce a lesiones de extremos de
células dopaminérgicas y glutamatérgicas y a una reducción
considerable de las concentraciones del ATP estriadal y la
concentración de la dopamina. Los procesos excitotóxicos activados
por el malonato que puede conllevar la morte de células son
copulados con una deficiencia bioenergética. Se supone que ambos
procesos jueguen un papel en la patogénesis de numerosas
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de
Parkinson.
Según la invención, los compuestos sin sales y
las sales de 2-MTDC, del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
y/o de ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2-4-dicarboxílico
pueden utilizarse directamente como compuestos sin sal o
respectivamente sales o preparados como formulación farmacéutica
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, trastornos circulatorios cerebrales,
isquemia, isquemia cerebral, apoplejía, apoplejía cerebral,
trastornos del cerebro, demencia senil o la enfermedad de Alzheimer
por aplicación de una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto respectivo sin sal o respectivamente la sal
correspondiente apropiada para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas particulares.
El término de la isquemia se refiere a la
reducción o la interrupción de la circulación sanguínea de un
órgano, parte de órgano o tejido, debido a una alimentación
insuficiente con sangre arterial (por ejemplo a causa de trombosis,
embolia, endarteritis obliterante, espasmo vascular o tumores). De
ese modo, el término de la isquemia cerebral se refiere a la
reducción o la interrupción de la circulación cerebral de sangre.
Entre las consecuencias de la isquemia cuentan la hipoxía, el
infarto así como una necrosis.
Otro objetivo de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos
del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
del ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
del ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales como agentes farmacéuticamente activos posiblemente
en combinación con sustratos fisiológicamente compatibles,
materiales auxiliares, agentes de carga, agentes aromáticos o
colorantes y/o disolventes así como diluyentes.
Los compuestos aplicables según la invención,
así como las formulaciones farmacéuticas aplicables según la
invención, son apropiados para aplicación por vía intravenosa,
intraperitóneal, intramuscular, subcutánea, rectal, transdérmica,
oral, nasal, bucal o sublingual y toda otro forma de aplicación. En
particular se prefieren las administraciones por vía oral y
parenteral de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención se aplican en
una dosis de 1 a 10000 mg, preferiblemente 10 a 5000 mg y en
particular preferiblemente de 50 a 1000 mg.
Las sustancias farmacéuticas según la invención
son preparadas según una manera conocida con los sustratos
tradicionales sólidos o líquidos o diluyentes y los materiales
farmacéuticos normalmente utilizados correspondientemente al tipo
deseado de aplicación en una dosis apropiada. Las formulaciones
farmacéuticas preferidas o preparaciones consisten en una forma
apropiada para la aplicación oral. Tales formas farmacéuticas son
por ejemplo pastillas, pastillas con película, pastillas
revestidas, cápsulas, comprimidos, polvos, soluciones, dispersiones,
suspensiones, medicamentos de liberación controlada o soluciones
para inhalación.
Por supuesto, también formulaciones parenterales
tales como soluciones de inyección o de infusión pueden utilizarse.
Además, otra formulación posible es en forma de supositorios.
Pastillas correspondientes pueden obtenerse por
ejemplo mediante mezclar los compuestos según la invención con
materiales auxiliares conocidos, por ejemplo diluyentes inertes
tales como la dextrosa, el azúcar, el sorbitol, la manita, la
polivinil pirrolidona, agentes desintegrantes tales como almidón de
maíz o ácido algínico, agentes adhesivos tales como el almidón o la
gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o
agentes para lograr un efecto de liberación controlada tales como el
carboxipolimetileno, la carboximetil celulosa, el acetato ftalato
de de celulosa o el polivinil acetato. Las pastillas pueden
componerse de múltiples capas.
Correspondientemente, pastillas revestidas
pueden producirse mediante revestimiento de núcleos que se han
producido analógicamente a las pastillas con agentes típicamente
utilizados en revestimientos para pastillas revestidas tales como
la polivinilpirrolidina o la goma laca, la goma arábica, el talco,
el dióxido de titanio o el azúcar. Aquí, el envoltorio de la
pastilla revestida puede igualmente componerse de múltiples capas,
en donde los materiales auxiliares mencionados aquí arriba en cuanto
a las pastillas se pueden utilizar.
Adicionalmente, soluciones o suspensiones que
comprenden el agente activo aplicable según la invención, pueden
contener agentes aromáticos tales como la sacarina, el ciclamato o
azúcar así como agentes aromatisantes tales como vanilina o esencia
de naranja. Además, pueden contener materiales auxiliares a la
suspensión tales como la carboximetil celulosa de sodio o agentes
convervadores tales como el p-hidroxibenzoato.
Cápsulas que contienen agentes activos pueden ser preparadas, por
ejemplo mediante mezclar un agente activo con un sustrato inerte
tal como la lactosa o el sorbitol y encapsularlo en cápsulas de
gelatina.
Supositorios apropiados pueden prepararse, por
ejemplo, mediante combinación con sustratos destinados por este
fin, tales como grasas neutrales o polietileno glicol o
respectivamente sus derivados.
El experto en la técnica conoce los métodos para
preparar formulaciones múltiples así como las técnicas diferentes
de aplicación y ésos están descritos en detalle por ejemplo en
"Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack publishing Co., Easton
PA".
El término de 2-MTDC se refiere
al ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
al ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
al ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
en donde 2-MTDC se refiere preferiblemente al
compuesto racémico.
294.45 g (3 mol) de acetato de potasio (puro,
DAB) se disuelven en aproximadamente 400 ml de agua demineralisada,
mientras la solución es calentada y es ajustada a un volumen final
de 750 ml después de ser enfriada a 25ºC (\pm5°C) en un tubo
graduado de 1 l.
En un matraz de fondo redondo de 4 l, 394.03 g
(2.5 mol) de cys*HCL en 545 ml de MeOH son suspendidos bajo
agitación y 1.2 l de isopropil alcohol se añaden. Primero,
aproximadamente 125 ml de una solución 4 N de acetato de potasio se
añaden. Cantidades considerables de un precipitado blanco se forman.
A esta suspensión, 243 ml (\pm2.5 ml) de ácido pirúvico son
añadidos. El tubo graduado que se ha utilizado se lava con en total
75 ml de alcohol isopropilo. Inmediatamente después de añadir el
ácido pirúvico, la cantidad residual de solución de acetato de
potasio 4N se añade, la suspensión fácil de agitar se calienta a
aproximadamente 40°C y durante 4 horas, la temperatura baja
lentamente hasta llegar a temperatura ambiental. Se para la
agitación y la mezcla de reacción se conserva a una temperatura de
4°C durante 16 horas (es decir, durante la noche). De ese modo, el
precipitado se decanta y un sobrenadante ligeramente amarillo se
obtiene.
El precipitado se filtra bajo succión por medio
de un embudo Buechner, es apretado hasta sequedad y es agitado dos
veces en aproximadamente 150 ml de agua demineralisada, es extraído
por medio de succión y apretado hasta sequedad. Después, desecación
al alto vacío en el armario desecador se realiza a una temperatura
de aproximadamente 40°C.
El producto bruto se añade a aproximadamente 900
ml de agua demineralisada en ebullición bajo agitación intensiva
(no utilizar un agitador magnético!). Se calienta con cuidado
durante aproximadamente 10 minutos, mientras que el barro viscoso
se agita intensivamente. Después, la suspensión se enfría y después
de permanecer en un baño de agua helada, se la extrae por succión,
es apretada hasta sequedad, se la agita en aproximadamente 150 ml
de agua helada y demineralisada, se la extrae por succión y se la
aprieta de nuevo hasta sequedad. Después, desecación al alto vacío
en el armario desecador sigue a aproximadamente 40°C hasta obtener
masa constante (cambio de trampa de condensación). El producto
obtenido se tritura.
Rendimiento: 354 g (74% de rendimiento
teorético)
10 mmol de MTDC y 20 mmol de base de
L-lisina se disuelven en 20 ml de agua a temperatura
ambiental. A la solución transparente entonces se la liofiliza. No
se descubrió ácido pirúvico o cisteína libre en la solución.
Durante una series de ensayos experimentales, 2
x 0.8 mmol/kg de sal de lisina de 2-MTDC
(2-MTDC-lys) se administraron por
vía intraperitóneal a ratas después de 12 horas y 48 horas. 30
minutos después de la última aplicación, una mitad de las ratas
recibió 2 \mumol de malonato de sodio hacia adentro el cuerpo
estriado izquierdo por medio de una cánula de guía previamente
implantada de manera estéreotactica. El cuerpo estriado derecho se
utilizó como un tejido de control intraindividual. Cuatro días
después de la última aplicación, las concentraciones de los
transmisores y de sus metabolitos se midieron.
Un grupo diferente de ratas recibió 2 \mumol
de malonato de sodio hacia adentro el cuerpo estriado izquierdo.
Un grupo de 6 ratas Wistar, Charles River,
Sulzbach Rosenberg recibe dos veces por vía intraperitóneal 0.8
mmol/5 ml/kg de peso 2-MTDC-lys en
el plazo de 48 horas. 30 minutos después de la segunda aplicación, 2
\mumol de malonato de sodio (Sigma) disueltos en solución
fisiológica de sal común se aplica de manera estereotáctica
directamente hacia adentro del cuerpo estridado izquierdo bajo
anestesia general (ketamina 80 mg/kg y xylazina
6-10 mg/kg IM) por medio de una jeringa que es
conectada con una bomba de precisión (dosificación: 0.5 \mul/min,
volumen total 2 \mul).
Cuatro días después de la última aplicación, el
cuerpo estriado y la sustancia negra del lado tratado así como el
otro lado se extirpan por separado en cada caso, se pesan y el
tejido se homogeneiza en ácido perclórico 0.1 molar (un cuerpo
estriado en 500 \mul, una sustancia negra en 150 \mul) y se
centrifugan entonces a 13,000 r.p.m. durante 5 minutos (Biofuge 13,
Heraeus). El sobrenadante se filtra a 10000 r.p.m. por 10 minutos
(Millipore, 0.22 \mum de tamaño de poro). Alicuotas del eluyente
se inyectan directamente hacia adentro el aparato CLAR
(cromatografía líquida de alta resolución). Dopamina, DOPAC; HVA;
5-HT, 5HIAA y 3-metoxitiramina son
separados por medio de CLAR con detector electroquímico y
cuantificados de manera colorimétrica. Como la concentración de la
dopamina en relación con la concentración de los metabolitos es alta
en el cuerpo estriado, la dopamina se mide por separado en el
cuerpo estriado (condiciones: 2 \mul de volumen de inyección,
detector ajustado a 20 nAmp).
Las condiciones para las otras sustancias y la
sustancia negra son las siguientes: 5 \mul de volumen de
inyección, detector: 5 nAmp.
Otro grupo de ratas recibe disolventes por vía
interperitóneal en el plazo de 48 horas (cuatro veces un 50% de
propandiol, así como dos veces solución salina fisiológica, cada vez
5 ml/kg) y 30 minutos después de la última aplicación 2 \mumol de
malonato de sodio se inyectan intraestriadamente en el lado de
izquierda. El segundo procedimiento de ensayo es similar al que se
ha descrito arriba.
Un tercer grupo de ratas recibe disolventes por
vía interperitóneal en el plazo de 48 horas (cuatro veces un 50% de
propandiol, así como dos veces solución salina fisiológica, cada vez
5 ml/kg) y 30 minutos después de la última aplicación 2 \mul de
solución de sal común se inyectan intraestriadamente en el lado de
izquierda. El siguiente procedimiento de ensayo es similar al que
se ha descrito arriba.
La sal de lisina de 2-MTDC
(2-MTDC-lys) asimismo no tiene gran
impacto en la concentración de dopamina, DOPAC, HVA. Debido al
tratamiento previo con 2-MTDC-lys,
sin embargo el efecto tóxico del malonato se impide.
2-MTDC-lys tiene efectos
neuroprotectivos, porque impide el impacto que tiene el malonato
sobre la reducción de la dopamina o respectivamente de las
concentraciones de metabolitos de dopamina.
Con la dosis elegida durante el examen de cuatro
días calculado a partir de la última aplicación, el
2-MTDC-lys evidentemente influye en
las neuronas dopaminérgicas pero no en las neuronas serotonérgicos.
Los impactos sobre neuronas dopaminégicos comprenden una activación
de larga duración que probablemente también es la razón para el
efecto neuroprotectivo. El tratamiento con el
2-MTDC-lys impide la
neurodegeneración de los extremos de los nervios en el cuerpo
estriado así como de los cuerpos celulares en la sustancia negra
(profilácticamente neuroprotivo).
La series de ensayos experimentales del ejemplo
2 se repitió, en donde las sales de lysina de 2-MTDC
se sustituyeron por la sal de sodio. Se pudo demostrar que también
la sal de sodio de 2-MTDC proporciona resultados
comparables.
En un modelo diferente con ensayos de animales
(modelo de apoplejía), fue posible demostrar (ejemplos 3 y 4) que
el 2-MTDC así como sales del 2-MTDC
tienen un efecto cerebroprotector. Los ácidos libres del
2-MTDC [el ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico]
así como por ejemplo las sales de lisina de 2-MTDC
son capaces de reducir el ámbito del infarto inducido por oclusión
de la arteria cerebral en ratones (ratones MNRI). Estos resultados
son descritos en lo siguiente con respecto a ejemplo de la sal de
sodio de 2-MTDC.
La siguiente series de ensayos experimentales se
refiere al examen del efecto neuroprotector del
2-MTDC-Na en cuanto a la aplicación
de 2-MTDC-Na después de la
isquemia.
13 a 16 ratones MNRI se emplearon por grupo de
experimento. A la arteria cerebral media de los ratones se la
occludió según el método de Welsh (F.A. Welsh, T. Sakamoto, A. E.
McKee, R. E. Sims, Journal of Neurochemistry 1987, 49, 846 – 851).
Por este fin, se les anestesió a los ratones con tribromoetanol (600
m/kg peso, por vía intraperitóneal). Inmediatamente después de la
anestesia, un pequeño agujero se hizo en el cráneo del ratón para
despejar la arteria cerebral media. El tronco y ambas ramas de la
arteria cerebral media se ocluyeron mediante
electro-coagulación. Mientras tanto, el calor de la
sangre de los ratones se mantuvo a 37°C \pm 1°C gracias a la
utilización de una lámpara de calentamiento. Entonces, a los ratones
se les conservó a una temperatura local de 30°C durante otros 2
h.
El 2-MTDC-Na
(200 mg/kg 2-MTDC-Na disueltos en
0.9% solución de NaCl) se inyectó por vía intraperitóneal a un
grupo de ratones 15 minutos después de la oclusión de la arteria
cerebral media y a otro grupo 60 minutos después de la oclusión. Un
tercer grupo solamente recibió el vehículo (0.9% de solución de NaCl
sin 2-MTDC-Na).
2 días después de la oclusión de arteria
cerebral media, a los ratones se les anestesió de nuevo para el
siguiente examen histológico con tribromoetanol y adicionalmente,
ellos recibieron 0.5 ml de una solución 1.5% de rojo neutro (rojo
telúrico, Acros Chimica). Los cerebros se les extrayó y se les
conservó durante 24 horas en una solución fijadora (4% de formalina
con tampón de fosfato a un pH de 7.4).
Se identificó al tejido en la superficie del
cerebro que no se había coloreado por el rojo neutro (C. Backhauß,
C. Karkoutly, M. Welsh, J. Krieglstein, J. Pharmacol Toxicol
Methods, 1992, 27 (2), 27-32) como la región de
superficie afectada por infarto gracias a un sistema de análisis de
colores (Kontron, Eching, Germany).
Solamente se pudo demostrar infarto en el tejido
cortical. Además, el volumen de infarto correlacionó con la
superficie de infarto. El 2-MTDC-Na
pudo reducir considerablemente la superficie del cerebro afectado
por el infarto, en donde parece importante aplicar
2-MTDC-Na lo más rápido posible
después de la oclusión de la arteria cerebral media. En las series
de ensayos en las que el 2-MTDC-Na
se había inyectado una hora después de la oclusión de la arteria
cerebral media, solamente un efecto muy reducido de la reducción del
infarto se mostró.
De ese modo, se pudo demostrar que el
2-MTDC-Na administrado después de la
isquemia sigue desarrollando su efecto neuroprotectivo, en donde la
ventana terapéutica para la aplicación del
2-MTDC-Na es de unos 60 minutos,
calculado a partir del momento de la oclusión de la arteria cerebral
media.
El ensayo según el ejemplo 3 se repitió, en
donde el 2-MTDC-Na se aplicó una
hora antes de la oclusión de la arteria cerebral media
(MCA-O: oclusión de la arteria cerebral media).
Fue posible demostrar que el
2-MTDC-Na protege los cerebros de
los animales contra daños causados por la isquemia cerebral, si 1
hora antes de la oclusión de la arteria cerebral media, el
2-MTDC-Na se inyecta por vía
intraperitóneal en una concentración de 200 mg/kg peso del animal
de ensayo.
La series de ensayos según el ejemplo 3 y 4 se
repitieron con 2-MTDC-lys así como
con el ácido libre de 2-MTDC en vez de
2-MTDC-Na. Los ensayos con el
2-MTDC-lys y con el ácido libre del
2-MTDC resultaron en efectos similares a los de los
ensayos con 2-MTDC-Na.
Claims (10)
1. Ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
así como sales de estos compuestos.
2. Sales según la reivindicación 1,
caracterizadas en que las sales son sustancias
fisiológicamente compatibles en particular en combinación con
aminoácidos.
3. Sales según la reivindicación 2,
caracterizadas en que se trata de la sal de lisina.
4. Sales según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizadas en que se trata de sales de Li^{+},
Na^{+}, K^{+}, Cs^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y/o
Zn^{2+}.
5. Utilización del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
del ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o del ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
así como sus sales para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas.
6. Utilización del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
del ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o del ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
así como sus sales para preparar una formulación farmacéutica para
la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
7. Utilización según las reivindicaciones 5
o 6, caracterizada en que las enfermedades neurodegenerativas
son la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, los
trastornos circulatorios cerebrales, la isquemia, la isquemia
cerebral, la apoplejía, la apoplejía cerebral, los trastornos del
cerebro, la demencia senil o la enfermedad de Alzheimer.
8. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizada en que el ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
las sales del ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
del ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o del ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
se utilizan en una tasa de dosis de 1 a 10000 mg, en particular de
10 a 5000 mg.
9. Formulación farmacéutica que contiene el
ácido
(2R,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico,
el ácido
(2S,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y el ácido
(2RS,4R)-2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o sus sales como agentes farmacéuticamente activos en combinación
con sustratos fisiológicamente activos, materiales auxiliares y/o
disolventes.
10. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada en que la formulación
farmacéutica es apropiada para aplicación por vía intravenosa,
intraperitóneal, intramuscular, subcutánea, rectal, transdérmica,
oral, nasal, bucal o sublingual y en particular para aplicación oral
y parenteral.
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