JPS6226255A - Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 - Google Patents
Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法Info
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- JPS6226255A JPS6226255A JP60163030A JP16303085A JPS6226255A JP S6226255 A JPS6226255 A JP S6226255A JP 60163030 A JP60163030 A JP 60163030A JP 16303085 A JP16303085 A JP 16303085A JP S6226255 A JPS6226255 A JP S6226255A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬の分）けで有用；’ｂｉｌＩ＋７頃器系、
呼！技器系あるいは中枢神経系に作用°ノーる化合′吻
１−′−よびそのコ１ソ造法に関す乙ものである。
呼！技器系あるいは中枢神経系に作用°ノーる化合′吻
１−′−よびそのコ１ソ造法に関す乙ものである。
従来の１支９仁了
３−（５＋−ジヒドロキシフェニル）セリン（μ下１１
０１’ Ｓと称す）およびその類縁化合物であるＮ−メ
チル−３−（ｚ４−ジヒドロキ／フェニル）セリンは生
体内の重要な生理活性アミンであるカテコールアミン類
の前駆体となり得るものとされ、またそのもの自身各種
の薬理作用を有することが知られている（特開昭５２−
１２５６３０号、同５５−２０７４７号、同５８−２２
５０４４号公報）。
０１’ Ｓと称す）およびその類縁化合物であるＮ−メ
チル−３−（ｚ４−ジヒドロキ／フェニル）セリンは生
体内の重要な生理活性アミンであるカテコールアミン類
の前駆体となり得るものとされ、またそのもの自身各種
の薬理作用を有することが知られている（特開昭５２−
１２５６３０号、同５５−２０７４７号、同５８−２２
５０４４号公報）。
発明がｉ’ｒ’ｆ決しようとする問題点１ｊ１１掲のｌ
） ＯＰ Ｓ ：ｌｉ−よびその関連化合物には。
） ＯＰ Ｓ ：ｌｉ−よびその関連化合物には。
有用な各オルの生理活性を有するものが多く、近年１）
交々なＩＩＩ）北がなさＪｔているが２合成上の制約な
どから、その近縁ｉＪｇ導体の種類は非常に限らノー１
．ｔものである。とりわＩｒｊ各イ！Ｉｉの±１：、１
！ 、ｌ占（’Ｌ了ミンの前駆体と・もいうべきｌ）
０１ゝＳのＮ −フルギル置喚（＋ζについて（・；Ｌ
現在りで殆んど知らＪＬ−ＣＪ、−らず、わずかに上述
のＮ−ブチルＬ） ０１’ Ｓが公知であるにすぎない
。
交々なＩＩＩ）北がなさＪｔているが２合成上の制約な
どから、その近縁ｉＪｇ導体の種類は非常に限らノー１
．ｔものである。とりわＩｒｊ各イ！Ｉｉの±１：、１
！ 、ｌ占（’Ｌ了ミンの前駆体と・もいうべきｌ）
０１ゝＳのＮ −フルギル置喚（＋ζについて（・；Ｌ
現在りで殆んど知らＪＬ−ＣＪ、−らず、わずかに上述
のＮ−ブチルＬ） ０１’ Ｓが公知であるにすぎない
。
本発明者らはかね°Ｃよりｌ） Ｄ Ｉ’ Ｓおよびそ
の関連誘導体について税意倹、；・１１，１合回Ｎ−ア
１．。
の関連誘導体について税意倹、；・１１，１合回Ｎ−ア
１．。
ギルフェニルセリ／誘導体の合成に初めで成功し１合わ
せて該化合物がすぐｈｆｃ薬理活１佳企有することを見
い出して本発明を完成した。
せて該化合物がすぐｈｆｃ薬理活１佳企有することを見
い出して本発明を完成した。
すなわち１本発明は、一般式
（氏中、 Ｉｔ’およびル２は水素ｔ’に子、低級アル
キル基もしくはアラルキル基を示す。（ｊｊｌ、、Ｉｔ
’卦よびＪＬ２は同時に水素ノリＬ子で必る１易含企除
く。
キル基もしくはアラルキル基を示す。（ｊｊｌ、、Ｉｔ
’卦よびＪＬ２は同時に水素ノリＬ子で必る１易含企除
く。
またＩＬ’およ０１Ｌ２が互いに連結してアルキレン基
を形成してもよい）で表わされるＮ−アルキル−フェニ
ルセリン誘導体ｊ？工びその医薬としてｌ「容し得るＪ
箕。並びにそれらの製造法に関するものである。
を形成してもよい）で表わされるＮ−アルキル−フェニ
ルセリン誘導体ｊ？工びその医薬としてｌ「容し得るＪ
箕。並びにそれらの製造法に関するものである。
次ニ３本明細ｄの記載において言及畑れる当該発明の範
囲内に包含さ、れる各槌用栢の定義とその適当なレリに
ついて説明する。
囲内に包含さ、れる各槌用栢の定義とその適当なレリに
ついて説明する。
低級アルキル基とは直鎖状９分岐状のいずハ。
とも陰ｂ−概念であり１例えばメチル基、エチル基、グ
ロビル基、イソプロピル基、ブチル基。
ロビル基、イソプロピル基、ブチル基。
イソブチル基、１−ブチル基、ペンチル基５イソペンチ
ル基などの１１１囚ないし６個の炭素原子から：するア
ルキル基である。
ル基などの１１１囚ないし６個の炭素原子から：するア
ルキル基である。
アラルキル基とは１例えばベンジル基、フエ不ナル基、
３−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチル
エチル基などの′１個ないし〕２１面の炭素原子からな
るアラルキル基である。
３−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチル
エチル基などの′１個ないし〕２１面の炭素原子からな
るアラルキル基である。
アルキレン基とは０例、ｔばエチレン基、トリメナレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン凸、ヘキザメチ
レン基などの２藺ないし５個の炭素原子からなるアルキ
レン基である。
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン凸、ヘキザメチ
レン基などの２藺ないし５個の炭素原子からなるアルキ
レン基である。
本発明化合物ＣＩ）の医薬として許容し得る塩として適
当なものは慣用のｐ；ｔｑ ｇ性塩であり。
当なものは慣用のｐ；ｔｑ ｇ性塩であり。
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム３１等の無機塩、塩酸塩、シシ役塩、硝酸塩、
リン酸塩等の無機酸との塩、トリフ ；４−０６１１１
順、酒石酸塩、メメン゛′スルホ／酸ｊ、ρ。
ネシウム３１等の無機塩、塩酸塩、シシ役塩、硝酸塩、
リン酸塩等の無機酸との塩、トリフ ；４−０６１１１
順、酒石酸塩、メメン゛′スルホ／酸ｊ、ρ。
ｐ−ト′ｂｘンスルホン酸塩等の有用酸との塩等があげ
らノ上る。
らノ上る。
本発明により提供さ几る一般式（Ｉ）のＣ１合物の具体
例をφげノシば以Ｆのものが、５已。
例をφげノシば以Ｆのものが、５已。
（１）Ｎ−エチル−３−（ム４−ジヒドロキ／フエ ニ
ル ） −ヒ リ ／ （２）Ｎ−プロピル−３−（へ１−ジヒドロキ／フェニ
ル）セリン （３）Ｎ−イングロビル−３−（：ム４−ジヒ１゛ロキ
ンフェニル）セリン （４）Ｎ−ブチル−３−（へｔ−ジヒドロキ／フェニル
）セリン （し）Ｎ−７クロプロビルー３−（ａ＋−ノヒドロキ／
フェニル）セリン ｔ６１ Ｎ −’ｙクロペノチルー３−（へ４−ジヒド
ロギ／フェニル）セリン ｔ’７１ Ｎ−ノクロヘキンル−３−（３，４−ジヒド
ロギンフェニル）セリン （８）Ｎ−べ、／ジルー３− （：３１−＞−ジヒドロ
ギンフェニル）セリン （９１Ｎ−フェオ・チル−３−（ｚ４−ジヒドロキ／フ
ェニル）セリン ただし９本発明はこノｔら代表例により限定さノシるも
のではない。着た一般式（Ｔ）で表わさｉＩる化合１′
／１（−ｉ二個の不斉炭素を持ち、このためス１／オ・
エリスｃ１異＋７Ｌ守光学異性などの立体異１法体が任
ｒＥするが１本発明はこハら全ての立体異（１１ドも包
言する。
ル ） −ヒ リ ／ （２）Ｎ−プロピル−３−（へ１−ジヒドロキ／フェニ
ル）セリン （３）Ｎ−イングロビル−３−（：ム４−ジヒ１゛ロキ
ンフェニル）セリン （４）Ｎ−ブチル−３−（へｔ−ジヒドロキ／フェニル
）セリン （し）Ｎ−７クロプロビルー３−（ａ＋−ノヒドロキ／
フェニル）セリン ｔ６１ Ｎ −’ｙクロペノチルー３−（へ４−ジヒド
ロギ／フェニル）セリン ｔ’７１ Ｎ−ノクロヘキンル−３−（３，４−ジヒド
ロギンフェニル）セリン （８）Ｎ−べ、／ジルー３− （：３１−＞−ジヒドロ
ギンフェニル）セリン （９１Ｎ−フェオ・チル−３−（ｚ４−ジヒドロキ／フ
ェニル）セリン ただし９本発明はこノｔら代表例により限定さノシるも
のではない。着た一般式（Ｔ）で表わさｉＩる化合１′
／１（−ｉ二個の不斉炭素を持ち、このためス１／オ・
エリスｃ１異＋７Ｌ守光学異性などの立体異１法体が任
ｒＥするが１本発明はこハら全ての立体異（１１ドも包
言する。
次に本発明の出合゛勿の製造について、具体的に伐明＃
−乙。すなわち、一般式 （式中 ｊｌは水素原子または保護１．（を示ノー。）
で表わさＪ］るフエニセリ／ ＋ｊＡ ｌ’目本または
その塩に、一般式 （式中、ル１お工びＪＬ２は水素ハに子、低級アルキル
基もしくは゛Ｔラルギルシ（を示ノー。ｌｊ、ｉ（、、
Ｉｔ’お↓びル２Ｑ」同時に水素原子である腸合金除く
０゛またル１およびル２が互いに連結してアル・Ｖレン
基を形成し一〇もよい）で表わさＪＬるアルデヒドまた
ンまヶ１．ン′５″縮合還元Ｉ・・ついで要“Ｊ−ｈば
保護基を除去することにエリー股式（１）の化合物がＩ
ｊｌらノＬる。
−乙。すなわち、一般式 （式中 ｊｌは水素原子または保護１．（を示ノー。）
で表わさＪ］るフエニセリ／ ＋ｊＡ ｌ’目本または
その塩に、一般式 （式中、ル１お工びＪＬ２は水素ハに子、低級アルキル
基もしくは゛Ｔラルギルシ（を示ノー。ｌｊ、ｉ（、、
Ｉｔ’お↓びル２Ｑ」同時に水素原子である腸合金除く
０゛またル１およびル２が互いに連結してアル・Ｖレン
基を形成し一〇もよい）で表わさＪＬるアルデヒドまた
ンまヶ１．ン′５″縮合還元Ｉ・・ついで要“Ｊ−ｈば
保護基を除去することにエリー股式（１）の化合物がＩ
ｊｌらノＬる。
この反応において、化合物〔１１〕に存在することもあ
る保護基とは、その除去に際し也の部分に影響を及ぼさ
ない芳香族水／＋ｉ２捕の保護基であればいずｈでもよ
く、レリえ（よベンジル基、メトキンメチル基、Ｉ−ブ
トキンカルボニルを挙げることができ乙。
る保護基とは、その除去に際し也の部分に影響を及ぼさ
ない芳香族水／＋ｉ２捕の保護基であればいずｈでもよ
く、レリえ（よベンジル基、メトキンメチル基、Ｉ−ブ
トキンカルボニルを挙げることができ乙。
本反応の実施に１県し．１史用される１貨元Ｍｌｌ ト
Ｌテｆ’）ｉ 、 ｔａｌｌ 、ｔば水素化ホウ素ツー
トす１クム．シアノ水素化；１；つ素すトリウノ・笠が
あげらＪする。また反応は，通常反応に影響企及ばさな
い浴媒中．好ましく（ｄ水．含水アルコール、含水テト
ラヒドロフラン。
Ｌテｆ’）ｉ 、 ｔａｌｌ 、ｔば水素化ホウ素ツー
トす１クム．シアノ水素化；１；つ素すトリウノ・笠が
あげらＪする。また反応は，通常反応に影響企及ばさな
い浴媒中．好ましく（ｄ水．含水アルコール、含水テト
ラヒドロフラン。
含水シオキナンあるいはジメチルポルムアミド等のｊｒ
”ｊ Ｉ’ｌ、中でｉうわＪする。
”ｊ Ｉ’ｌ、中でｉうわＪする。
その除．含水系のＭ媒中では原料のＩａ ｉＱ’ｌ！あ
るいは反応の円１′１才な］１ム行と考，１・、りＬ
、通常ｐＨ５〜９の領域でおこ浮う。
るいは反応の円１′１才な］１ム行と考，１・、りＬ
、通常ｐＨ５〜９の領域でおこ浮う。
反応ｔ．情＋Ｈｙ 、＝−よび反応時間に関しては．特
に制限はないが，反応の完結および生成物の安定性など
への自己ｄつ）Ｃン．Ｏ〜５０Ｃ，０５〜１０時間の強
性で反応、を行うのが好ましい。
に制限はないが，反応の完結および生成物の安定性など
への自己ｄつ）Ｃン．Ｏ〜５０Ｃ，０５〜１０時間の強
性で反応、を行うのが好ましい。
ｊフ応生放物甲に芳香族水酸基の保護基が残存する場合
は．七ノｔぞれの保護基に適当な方法．例え、−Ｘ．ベ
ノノル基の」シロ会（・７−は接触憧元法にエリ。
は．七ノｔぞれの保護基に適当な方法．例え、−Ｘ．ベ
ノノル基の」シロ会（・７−は接触憧元法にエリ。
メトキンメチル基もしく ｉｔ ＋ーブトキ／カルボニ
ル基の場ｔｔ；て＋：ｔ ｉ ｌ）フルオロ酢敵などで
処理ず已ことにエリ、昨云ｊ−にとができ６。
ル基の場ｔｔ；て＋：ｔ ｉ ｌ）フルオロ酢敵などで
処理ず已ことにエリ、昨云ｊ−にとができ６。
かくして生成した本発明の１」的比合物〔［〕は、１ク
リえばω匙綱，■出，カラムクロマト、１１）結晶法等
のＪｌｆｌ當の分＾ＩＥ手段にエリ通宜奴１番１さＪす
る。
リえばω匙綱，■出，カラムクロマト、１１）結晶法等
のＪｌｆｌ當の分＾ＩＥ手段にエリ通宜奴１番１さＪす
る。
本発明の生成物は薬物として．例えば適合（７得る担体
との配合物としーＣ， 、ｈるいは薬剤調製′吻の形
！島で用いることができる。
との配合物としーＣ， 、ｈるいは薬剤調製′吻の形
！島で用いることができる。
この］旦１本は経＋＋％ 、汐りえばル圭口，または非
経１１乃投与に適した有機または無機の不活性用体吻質
であることができ．例えば水．ゼラチン、ラクトース、
殿べ分．ステアリン酸マグネシウム、タルり．植物油．
アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリ
ン等である。薬剤調製物は固体の形態，例えば錠剤．糖
衣丸．坐薬またはカプセル剤．あるいは液体の形態，レ
リえば浴７１１− ＋ 懸濁剤゛または乳剤にすること
ができる。薬剤調製物は無菌にすることができ，また補
助剤。
経１１乃投与に適した有機または無機の不活性用体吻質
であることができ．例えば水．ゼラチン、ラクトース、
殿べ分．ステアリン酸マグネシウム、タルり．植物油．
アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリ
ン等である。薬剤調製物は固体の形態，例えば錠剤．糖
衣丸．坐薬またはカプセル剤．あるいは液体の形態，レ
リえば浴７１１− ＋ 懸濁剤゛または乳剤にすること
ができる。薬剤調製物は無菌にすることができ，また補
助剤。
例えば保存剤，安定削．湿潤剤もしくは乳化剤。
諌】！１圧を変えるための塩°または緩衝Ｆ１すを使用
することができる。゛またこの調剤には他の治ゴ（−ヒ
＋．＋１１Ｈ直′める物賀も使用できる。
することができる。゛またこの調剤には他の治ゴ（−ヒ
＋．＋１１Ｈ直′める物賀も使用できる。
有利な薬剤投与形態は本方法の生成物約１０ｍ９〜約５
Ｑ Ｑ ＩＨ９企含有ｒる。有利な経口投与廿ｍｌ
囲１ｔ’ｉ 約１ ｃｒ９／ ｈ９／ Ｂ−約２０ Ｍ
９ ／ ＩＣ９／ 日であり、また非経腸投薬の鳴きは
約０１ ｈｏｇ ／ １＼９／臼〜約５ ｍ９７ Ｋ７
／日でちる。前記の１［ユ囲は個々の必要性に応じ
且つ処方に従って増加または減少させ得ることは明らか
でおる。
Ｑ Ｑ ＩＨ９企含有ｒる。有利な経口投与廿ｍｌ
囲１ｔ’ｉ 約１ ｃｒ９／ ｈ９／ Ｂ−約２０ Ｍ
９ ／ ＩＣ９／ 日であり、また非経腸投薬の鳴きは
約０１ ｈｏｇ ／ １＼９／臼〜約５ ｍ９７ Ｋ７
／日でちる。前記の１［ユ囲は個々の必要性に応じ
且つ処方に従って増加または減少させ得ることは明らか
でおる。
作 用
以下に薬理試験例会挙げ９本発明化合物の抗しヒルピン
作用を示す。
作用を示す。
薬理試験例
Ｌｌ（１’ｌ’系マウス（体’ｆｌ ２０〜．’３０
ｇ、雄（弘）にレセルピン２５ ｕｔｙ ／ ｌｃｐを
皮下投与し、８時間俊。
ｇ、雄（弘）にレセルピン２５ ｕｔｙ ／ ｌｃｐを
皮下投与し、８時間俊。
体温降下を観摂したのら、試験薬物２００ Ｌｎ？ ／
Ｋｙを経口投与した。試験薬物投与後３時間経過時（
て体＠を測定（−て、レセルピン投与により生じた体温
降下知対する拮抗作用を調べた。
Ｋｙを経口投与した。試験薬物投与後３時間経過時（
て体＠を測定（−て、レセルピン投与により生じた体温
降下知対する拮抗作用を調べた。
なお・体τ’Ｒ＋ＩＩＩＩ定にば゛ｌ圧気体温肘Ｍ（３
Ａ−１１１−２１９（日本光″ｉ１肚製）を用い、 ６
１１１定はマウスの直１腸で行った。
Ａ−１１１−２１９（日本光″ｉ１肚製）を用い、 ６
１１１定はマウスの直１腸で行った。
使用動′吻数はコ／Ｉ−ロール１１ｖ、につぃてｉ−１
１ｎ匹で、らり、試験化合物投与ｆｉｒ ＋・Ｃついて
はｌ ｔｊ： １−１− ＋こつき５匹である。結果企
次表に示＄−６なおｔ（ｊ’ｒ’Ａ ’Ｊ ’Ｉ勿の９
ち、化合ｑ勿Ａ ４：ｌ−Ｊ 、６ｍ ９１ｊ２゜化合
′１勿Ｂは実／ｆｉ ｉ＋’Ｊ ３で１与らＪｚた用言
（勿でろる。
１ｎ匹で、らり、試験化合物投与ｆｉｒ ＋・Ｃついて
はｌ ｔｊ： １−１− ＋こつき５匹である。結果企
次表に示＄−６なおｔ（ｊ’ｒ’Ａ ’Ｊ ’Ｉ勿の９
ち、化合ｑ勿Ａ ４：ｌ−Ｊ 、６ｍ ９１ｊ２゜化合
′１勿Ｂは実／ｆｉ ｉ＋’Ｊ ３で１与らＪｚた用言
（勿でろる。
＊５％危険率で有意１ｊ＝ｈす（Ｓ＋ｕｔｌｅ＋ｕ’ｓ
’Ｉ’検定）実施例 以下に実施例および参考例を挙げ９本発Ｅ！Ａを具体的
に説明する。
’Ｉ’検定）実施例 以下に実施例および参考例を挙げ９本発Ｅ！Ａを具体的
に説明する。
実ｌべａレリｌ
ｄ、ｔ−スレオ−３−（５４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン１．０９ ’ｉ ５０％吉氷水メタノール５
０ ｍｅ （Ｃｆｌｌ、 濁し、水冷１に押下ＩＮ水酸
化ナトリウム水ｍ（Ｉｌｋ加えてｐｉｆ ａ Ｏに調整
する。
ル）セリン１．０９ ’ｉ ５０％吉氷水メタノール５
０ ｍｅ （Ｃｆｌｌ、 濁し、水冷１に押下ＩＮ水酸
化ナトリウム水ｍ（Ｉｌｋ加えてｐｉｆ ａ Ｏに調整
する。
この浴ｌｉにアセトアルデヒド１． ｔ） ！ｎｅを加
えて室１品で１時間（〃拌し９次いで水素化ホウ素ナト
リウム１．ｏ９を加えてさらに２時間攪拌する。
えて室１品で１時間（〃拌し９次いで水素化ホウ素ナト
リウム１．ｏ９を加えてさらに２時間攪拌する。
反応終了後減圧下、メタノールを留去し、残留濃縮液に
１Ｎ塩１’４１２を加えてｐＨ４，Ｏに調整する。
１Ｎ塩１’４１２を加えてｐＨ４，Ｏに調整する。
反応液にクロロホルム５０ｍ１を加えて抽出し。
抽出′液を水洗後無水硫酸すｌ−’Ｊウムで乾燥する。
減圧下にクロロホルムを留去後残清をクロロホルム−ル
ーへキチンから再結晶すると、ｄ、Ａ−スレオ−Ｎ−エ
チル−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ンａ ８３ ｇ （収量８５％）がｍ、 ｐ、 １７．
１．５〜１７３Ｃの無色針状晶として得らノする。
ーへキチンから再結晶すると、ｄ、Ａ−スレオ−Ｎ−エ
チル−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ンａ ８３ ｇ （収量８５％）がｍ、 ｐ、 １７．
１．５〜１７３Ｃの無色針状晶として得らノする。
次にこれをＱ’７５ｇｊ反０．１υ係パラジウム−炭素
００５ｙの存在下、１２％塩化水累−エタノール０６ｍ
ｅとエタノール５０ 、Ｍｅのγ尾液中で４時間常圧接
触還元する。触媒をＵヨ別侵、１液にジエチルアミンＱ
２ ｍｌｊ金加え放１ｄすると結晶が析出する。析出
品をＰ取乾燥Ｊ−ると、 ｔｌ Ｉ Ｚ−スレオ−Ｎ−
エナルー３−（Ｑ４−ジヒドロキンフェニル）・ヒリン
・ｌエタノール、Ｈｌ ４１勿Ｑ ａ ｔ＋！／ （収
＄８６ ％ ） カｍ、ｐ、１６８〜１７０ｔ？（ｄｅ
ｃ、）の無色プリズム晶として１；Ｉらハる。
００５ｙの存在下、１２％塩化水累−エタノール０６ｍ
ｅとエタノール５０ 、Ｍｅのγ尾液中で４時間常圧接
触還元する。触媒をＵヨ別侵、１液にジエチルアミンＱ
２ ｍｌｊ金加え放１ｄすると結晶が析出する。析出
品をＰ取乾燥Ｊ−ると、 ｔｌ Ｉ Ｚ−スレオ−Ｎ−
エナルー３−（Ｑ４−ジヒドロキンフェニル）・ヒリン
・ｌエタノール、Ｈｌ ４１勿Ｑ ａ ｔ＋！／ （収
＄８６ ％ ） カｍ、ｐ、１６８〜１７０ｔ？（ｄｅ
ｃ、）の無色プリズム晶として１；Ｉらハる。
１４２０、１２９＋）、 ８９０．８２０゜１Ｏ
Ｎ Ｍ ＩＬ （１）讃０ （ｌ ｓ ）δ： １．０
（６ｆｌ、 ｌ Ｊ＝６１１ｚ）、 ２７ （２＋
１゜ｑ 、Ｉ”＝６１１ ｚ ） 、 ：に３ （ＩＩ
Ｉ、 ｔｌ 、Ｉ＝６１１２）。
（６ｆｌ、 ｌ Ｊ＝６１１ｚ）、 ２７ （２＋
１゜ｑ 、Ｉ”＝６１１ ｚ ） 、 ：に３ （ＩＩ
Ｉ、 ｔｌ 、Ｉ＝６１１２）。
ａ４ （２１１，Ｌｌ 、Ｉ＝６１１２＋、 ４．８
（ＩＩＩ、 （ＩＪ＝６１１ｚｌ、 ａ５−６８ （３
１１，ｍ）、 ６５（５ＩＩ、 ｌ） ｒ、 ｍ ） 実ｈｍ１シリ２ ｔ−スレオ−（Ｑ４−ジベノジルオギ／フェニル）セリ
ン塩酸ｊ畠１０７９を５０チ含水エタノール８０ｎ＋／
に加え、水冷（僅押下ＩＮ水酸化ナト′ノウム水市該を
加えて１）ＩＩ ａ ＯＬで調慴−ノーる。
（ＩＩＩ、 （ＩＪ＝６１１ｚｌ、 ａ５−６８ （３
１１，ｍ）、 ６５（５ＩＩ、 ｌ） ｒ、 ｍ ） 実ｈｍ１シリ２ ｔ−スレオ−（Ｑ４−ジベノジルオギ／フェニル）セリ
ン塩酸ｊ畠１０７９を５０チ含水エタノール８０ｎ＋／
に加え、水冷（僅押下ＩＮ水酸化ナト′ノウム水市該を
加えて１）ＩＩ ａ ＯＬで調慴−ノーる。
この溶酸にアセト７ Ｑ ５５ ｍｌを加えて室温で１
時間；が拌後、ンアノ水素化ポウ素すトリウム０４７ｇ
金加えて１１埼間１僅拌する。次にアセトンＱ ５５
ｍｅと追加し３０分１僅拌諌、再びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム０３９ｖを加えてさらに２時間攪拌を続ける
。反応終了後反応液に１Ｎ塩１！ｌｆ２を加えてｐＨ４
，０に調整し、減圧下にエタノールを留去して〜４０
ｍｅ ’４で濃縮する。析出した結晶を戸数し、含水エ
タノール、から再結晶−ｔ−ルト、ｔ−スレオーＮ−イ
ソプロピル−３−（，１％４−シヘンジルオキ／フェニ
ル）セリン０６３、！１７（収率５８％） カＩ１１．
１１．１６６．−１６７ Ｃの１ｌｔ１．色針状品とし
て得らＪする。
時間；が拌後、ンアノ水素化ポウ素すトリウム０４７ｇ
金加えて１１埼間１僅拌する。次にアセトンＱ ５５
ｍｅと追加し３０分１僅拌諌、再びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム０３９ｖを加えてさらに２時間攪拌を続ける
。反応終了後反応液に１Ｎ塩１！ｌｆ２を加えてｐＨ４
，０に調整し、減圧下にエタノールを留去して〜４０
ｍｅ ’４で濃縮する。析出した結晶を戸数し、含水エ
タノール、から再結晶−ｔ−ルト、ｔ−スレオーＮ−イ
ソプロピル−３−（，１％４−シヘンジルオキ／フェニ
ル）セリン０６３、！１７（収率５８％） カＩ１１．
１１．１６６．−１６７ Ｃの１ｌｔ１．色針状品とし
て得らＪする。
次にこれを０６０ｇ取り、メタノール３０ｍ１と酢酸５
ｍｅの混液に浴解後、１０％バブジウムー炭、素Ｑ Ｏ
５ｙＣｖ存在下に常圧で４時間接触還元する。触媒全戸
別１麦ｔＵｋ城を減圧留去し、残ｌｈを含水メタノール
に后）１肖して放置すると結晶が析出する。生成物を戸
数し乾燥すると、ｔ−スレオ−Ｎ−イングロビル−３−
（Ｑ４−ジヒドロキンフェニル）セリンａ ３０９ （
ＩＩＫ率８５％）がｍ、 ｐ、 １７８〜１８０ Ｃ（
ｄｅｃ、 ）の無色不定形品として得られる。
ｍｅの混液に浴解後、１０％バブジウムー炭、素Ｑ Ｏ
５ｙＣｖ存在下に常圧で４時間接触還元する。触媒全戸
別１麦ｔＵｋ城を減圧留去し、残ｌｈを含水メタノール
に后）１肖して放置すると結晶が析出する。生成物を戸
数し乾燥すると、ｔ−スレオ−Ｎ−イングロビル−３−
（Ｑ４−ジヒドロキンフェニル）セリンａ ３０９ （
ＩＩＫ率８５％）がｍ、 ｐ、 １７８〜１８０ Ｃ（
ｄｅｃ、 ）の無色不定形品として得られる。
１ル ・１＜１３１″″″
、、、ｄＸｃｍ ：３６００−２５００．１６３０
．１５２０゜１３ＥＮ）、 １２Ｂ５．１１１５．１１
１３０゜１０３５、９４０．８６５．８１５ Ｎｈｌル（１）２０）δ ： １．２３ （６１１，
ｄ Ｊ＝′ｚｌｌｚ）、 １３ ’？ （川。
．１５２０゜１３ＥＮ）、 １２Ｂ５．１１１５．１１
１３０゜１０３５、９４０．８６５．８１５ Ｎｈｌル（１）２０）δ ： １．２３ （６１１，
ｄ Ｊ＝′ｚｌｌｚ）、 １３ ’？ （川。
ｍｌ、３８２（ユＩＩ、 ｔｌ 、Ｉ＝’７１１Ｚ
）、 ５０１（１ｉｌ、 ｔｌ Ｊ＝’７１１ｚ）、
ａ９４ （２１１，ｓ ）。
）、 ５０１（１ｉｌ、 ｔｌ Ｊ＝’７１１ｚ）、
ａ９４ （２１１，ｓ ）。
ｚｏ５（ｉｌｌ、 Ｓ ）
実施例３
ｔ−スレオ−３−（３１４−ジベノジルオキ７フエ３ル
）セリン塩１１１２塩１．０・７９を５０係陰水エタノ
ール８０ ｍｅ ＆で加え、氷冷）’＋’ｌ ｌ’ｃ
’ｌ’ ｌＮ ｉｋ Ｉ’ＬＺ化ナトリウム水ｔｍ ｖ
＆を加えてｐＨａ ＯにＦＡ了する。
）セリン塩１１１２塩１．０・７９を５０係陰水エタノ
ール８０ ｍｅ ＆で加え、氷冷）’＋’ｌ ｌ’ｃ
’ｌ’ ｌＮ ｉｋ Ｉ’ＬＺ化ナトリウム水ｔｍ ｖ
＆を加えてｐＨａ ＯにＦＡ了する。
このｒｄ液にシクロヘキサノンＣ１６５ｍｔｆ加えて室
温で１時間（ｌ拌麦、／アノ水素化ホク素ツ゛トリウム
０３９ｙを加えて１時間攪拌する。次に／クロヘキサノ
：／Ｑ６５ｍｅを追加し３０分間攪住後、 ＋４びシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０３２ｙを）Ａｔえてさら１
（２時間ＩＰ’ Ｊ’ｌ’を続ける。反応終了後反応液
にＩＮ４酸金加えてｐＨ４，０に〃わψし。
温で１時間（ｌ拌麦、／アノ水素化ホク素ツ゛トリウム
０３９ｙを加えて１時間攪拌する。次に／クロヘキサノ
：／Ｑ６５ｍｅを追加し３０分間攪住後、 ＋４びシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０３２ｙを）Ａｔえてさら１
（２時間ＩＰ’ Ｊ’ｌ’を続ける。反応終了後反応液
にＩＮ４酸金加えてｐＨ４，０に〃わψし。
減圧下エタノールを留去して〜５０ ／ｎｔ ｔで濃縮
する。析出した結晶を戸数し含水エタノールから再結晶
すると、ｔ−スレオ−Ｎ−シクロへキノルー３−（３＋
４−シペンジルオキンフェニル）セリフ０８１ｇ（収率
６８％）が＋ｎ、ｐ、１７０〜１７１ｃの無色１１状晶
として得らノする。
する。析出した結晶を戸数し含水エタノールから再結晶
すると、ｔ−スレオ−Ｎ−シクロへキノルー３−（３＋
４−シペンジルオキンフェニル）セリフ０８１ｇ（収率
６８％）が＋ｎ、ｐ、１７０〜１７１ｃの無色１１状晶
として得らノする。
次にこれを０７０ｇ取り、メタノール３０：ｎｅと酢酸
１０ｍ６の混液に浴解後、１０％パラジウムー炭素００
７ｇの存在下に常圧で４時間接触還元する。触媒を戸別
後？ｆｊ媒全減圧留去し、残ｊｆｌＬを含水エタノール
から再結晶すると、ｔ−スレオ−Ｎ−シクロへ−ｖ−フ
ルー３−（へ４−）ヒドロキシフェニル）セブン・１−
エタノールオロ物Ｑ４４．！１１（収率８８％）が…、
ｐ、１６５〜１６６Ｃの無色プリズム晶としてイξＪら
ノＬる。
１０ｍ６の混液に浴解後、１０％パラジウムー炭素００
７ｇの存在下に常圧で４時間接触還元する。触媒を戸別
後？ｆｊ媒全減圧留去し、残ｊｆｌＬを含水エタノール
から再結晶すると、ｔ−スレオ−Ｎ−シクロへ−ｖ−フ
ルー３−（へ４−）ヒドロキシフェニル）セブン・１−
エタノールオロ物Ｑ４４．！１１（収率８８％）が…、
ｐ、１６５〜１６６Ｃの無色プリズム晶としてイξＪら
ノＬる。
■几 、ＫＩＪｒ −１
１１１，、ｘ ｃｍ ：３６００−２５００．１６
４５．１６１０゜１５３０、１４＠６０．１３９０．１
２６５゜１２４５．１１７０，１１３５，１１０５゜１
０５５．８３５．’７９５ ＮＭＩＬ （１） ２０／ＩＩＯ＋ ） δ ：Ｑ９
０ ２２３ （１０１１，ｍ）、 １．１９（３
１１，＋ 、Ｉ＝’／１ｌｚ）、２７Ｂ ：５７５（ｉ
ｌｌ。
４５．１６１０゜１５３０、１４＠６０．１３９０．１
２６５゜１２４５．１１７０，１１３５，１１０５゜１
０５５．８３５．’７９５ ＮＭＩＬ （１） ２０／ＩＩＯ＋ ） δ ：Ｑ９
０ ２２３ （１０１１，ｍ）、 １．１９（３
１１，＋ 、Ｉ＝’／１ｌｚ）、２７Ｂ ：５７５（ｉ
ｌｌ。
…）、ａ７３ （２１い１ 、ｌ＝’７１１ｚ）、４
．３８ （ユ１１゜ＩＩ Ｊ＝６１１ｚ）、 ａ２ ’
７ （ＩＩＩ、 Ｌｌ 、Ｉ＝６１１Ｚ）。
．３８ （ユ１１゜ＩＩ Ｊ＝６１１ｚ）、 ａ２ ’
７ （ＩＩＩ、 Ｌｌ 、Ｉ＝６１１Ｚ）。
ｔｏ４（２ｔζｓ）、 ｑ１５（ＩＩＩ、 ｓ）実施１
多り４ （１，ｔ−スレオ−３−（ａ４−ジヒドロキンフェニル
）七リンＱ２９．！／を水１０ｍ１とＩＮ水酸化すトリ
ウム］、 ４ ｍｌの混１夜に？（ｉ Ｉ’ｌ’７し５
べ／ズアルデヒド０１４ ｍｌを加えて１時間室温で＋
＋、１１ｆｔミする。このαＪ液に水パー比；ｊ；つ素
）１ リウムｆｔＬｌ１８ｙｔ加えて水冷下に１時間、
久いて室温でｉ ｐＪｊ間攪拌する。反応終了１（酢酸
１．５ ｍｌｔカニ１えて酸性とした反応ｉＩＥ全減圧
乾固し、残ｌＬ全７リカゲルカラムクロマＩ・クラフィ
ー（ワコーゲル０−２００、 ２０ ｊ ｌ史 用
： ３丁 自速 エ チ ル ： ニ メ 〕
− ル ：水＝：９：２：ｌの浴媒系で法出）により梢
製す已と、ｄ、ｔ−スレオ−Ｎ−ベンジル−３−（５４
−）ヒドロキノフェニル）セリンＱ１６９（収率３９チ
）がｍ、ｐ、１８０〜ｌ ８３ ｃ（＋Ｉｃｃ、 ）の
結晶性粉末として得らノする。
多り４ （１，ｔ−スレオ−３−（ａ４−ジヒドロキンフェニル
）七リンＱ２９．！／を水１０ｍ１とＩＮ水酸化すトリ
ウム］、 ４ ｍｌの混１夜に？（ｉ Ｉ’ｌ’７し５
べ／ズアルデヒド０１４ ｍｌを加えて１時間室温で＋
＋、１１ｆｔミする。このαＪ液に水パー比；ｊ；つ素
）１ リウムｆｔＬｌ１８ｙｔ加えて水冷下に１時間、
久いて室温でｉ ｐＪｊ間攪拌する。反応終了１（酢酸
１．５ ｍｌｔカニ１えて酸性とした反応ｉＩＥ全減圧
乾固し、残ｌＬ全７リカゲルカラムクロマＩ・クラフィ
ー（ワコーゲル０−２００、 ２０ ｊ ｌ史 用
： ３丁 自速 エ チ ル ： ニ メ 〕
− ル ：水＝：９：２：ｌの浴媒系で法出）により梢
製す已と、ｄ、ｔ−スレオ−Ｎ−ベンジル−３−（５４
−）ヒドロキノフェニル）セリンＱ１６９（収率３９チ
）がｍ、ｐ、１８０〜ｌ ８３ ｃ（＋Ｉｃｃ、 ）の
結晶性粉末として得らノする。
ＫＵｒ−＋
ｌｉｔ ｖ ｃｒｎ
：３５００−２５００． １６４０． １６０５゜
■１８Ｘ １５３５、１３７０．１２Ｂ５．９００゜ＮＮｌｌ＋、
（Ｄ２０） δ ： ４０ ユ
（ｉｌｌ、 ｄ Ｊ＝６１１ｚ）、 ４．２２
（２１１゜ｓ）、 ５２５ （ｉｌｌ、 ｄ Ｊ＝６１
１ｚ）、 ａ８１（２１１，ｓ）、 ６８６ （ｉｌｌ
、 ｓ）、 ７１５−’、！６０（５１１，出） 発明の効果 本発明化合′１″肩まレヒルビンによ乙（、！、τ昌ｉ
、４１下１′（−用に７」シて抑制作用１？示すことか
ら０本発明ＩＬ合物は抗うつ削、抗パーキー７７ノノー
二’Ｉ’＋ ＋ Ｊ’・ｊ、び老人１１知呆ｊ・Ｖ等の
治療及び予：”ｒ５ Ａ・１としで、甘た循環器系［！
ａ′４ｉの改善および冶１（（削として有用である。
：３５００−２５００． １６４０． １６０５゜
■１８Ｘ １５３５、１３７０．１２Ｂ５．９００゜ＮＮｌｌ＋、
（Ｄ２０） δ ： ４０ ユ
（ｉｌｌ、 ｄ Ｊ＝６１１ｚ）、 ４．２２
（２１１゜ｓ）、 ５２５ （ｉｌｌ、 ｄ Ｊ＝６１
１ｚ）、 ａ８１（２１１，ｓ）、 ６８６ （ｉｌｌ
、 ｓ）、 ７１５−’、！６０（５１１，出） 発明の効果 本発明化合′１″肩まレヒルビンによ乙（、！、τ昌ｉ
、４１下１′（−用に７」シて抑制作用１？示すことか
ら０本発明ＩＬ合物は抗うつ削、抗パーキー７７ノノー
二’Ｉ’＋ ＋ Ｊ’・ｊ、び老人１１知呆ｊ・Ｖ等の
治療及び予：”ｒ５ Ａ・１としで、甘た循環器系［！
ａ′４ｉの改善および冶１（（削として有用である。
！侍訂出漏１人
萬有製薬株式会社
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、低級アルキル
基もしくはアラルキル基を示す。但し、Ｒ＾１およびＲ
＾２は同時に水素原子である場合を除く。 またＲ＾１およびＲ＾２が互いに連結してアルキレン基
を形成してもよい）で表わされるＮ−アルキルフェニル
セリン誘導体およびその医薬として許容し得る塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒは水素原子または保護基を示す。）で表わさ
れるフェニルセリン誘導体に、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼〔III〕 （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子、低級アルキル
基もしくはアラルキル基を示す。但し、Ｒ＾１およびＲ
＾２は同時に水素原子である場合を除く。 またＲ＾１およびＲ＾２が互いに連結してアルキレン基
を形成してもよい）で表わされるアルデヒドまたはケト
ンを縮合還元し、ついで要すれば保護基を除去すること
を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を有する）で
表わされるＮ−アルキルフェニルセリン誘導体またはそ
の医薬として許容し得る塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60163030A JPS6226255A (ja) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60163030A JPS6226255A (ja) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6226255A true JPS6226255A (ja) | 1987-02-04 |
Family
ID=15765851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60163030A Pending JPS6226255A (ja) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6226255A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5633196A (en) * | 1994-05-31 | 1997-05-27 | Sgs-Thomson Microelectronics, Inc. | Method of forming a barrier and landing pad structure in an integrated circuit |
| CN1082298C (zh) * | 1994-08-12 | 2002-04-03 | 冲电气工业株式会社 | Atm信元交换装置及atm交换机 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60132935A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
-
1985
- 1985-07-25 JP JP60163030A patent/JPS6226255A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60132935A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5633196A (en) * | 1994-05-31 | 1997-05-27 | Sgs-Thomson Microelectronics, Inc. | Method of forming a barrier and landing pad structure in an integrated circuit |
| CN1082298C (zh) * | 1994-08-12 | 2002-04-03 | 冲电气工业株式会社 | Atm信元交换装置及atm交换机 |
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