ES2261233T3 - Composicion de complejos metalicos radiofarmaceuticos en recipientes recubiertos de silice. - Google Patents

Abstract

Una composición que contiene un agente radiofarmacéutico en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interna, caracterizada por ser el agente radiofarmacéutico un complejo metálico.

Description

Composición de complejos metálicos radiofarmacéuticos en recipientes recubiertos de sílice.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con recipientes mejorados para complejos metálicos radiofarmacéuticos, donde el recipiente tiene un revestimiento interno de sílice (es decir, dióxido de silicio o SiO_{2}), preferiblemente depositado por un procedimiento de deposición química de vapor de plasma ("PCVD").

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con complejos metálicos radiofarmacéuticos y con kits para la preparación de dichos complejos en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la(s) superficie(s) que está(n) en contacto con el agente radiofarmacéutico.

Antecedentes de la invención

EE.UU. 4385086 (1983) describe que se puede revestir una variedad de materiales (v.g., vidrio de sosa, cerámica y metales) con silicio altamente oxidado para evitar la lixiviación de iones metálicos del material.

FR 2697014 A1 (1994) describe el revestimiento con sílice de botellas, matraces, ampollas y otros recipientes cuyo uso se pretende para productos alimenticios o farmacéuticos líquidos, con objeto de reducir la lixiviación de metales del recipiente a los contenidos líquidos del recipiente.

DE 29609958 U1 describe que recipientes de vidrio que tienen un revestimiento interno de SiO_{2} preparado por PCVD son útiles para el almacenamiento de soluciones farmacéuticas o diagnósticas.

JP 11-99192A describe que viales revestidos de sílice (preparados por un método de revestimiento químico y de pirólisis) son útiles para evitar la adsorción de productos radiofarmacéuticos, tales como una solución ^{201}T1, en la superficie del vidrio. El revestimiento de sílice de estos viales es fabricado por el método descrito en JP 2815595 B, que implica el tratamiento de la superficie del vidrio con un vapor de tetraisocianato de sililo en un vehículo gaseoso, seguido de calentamiento a altas temperaturas. JP 2815595 B también describe que dicho revestimiento de sílice es útil para evitar la lixiviación de impurezas, tales como álcali, del vidrio a los productos médi-
cos.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con recipientes revestidos de sílice en combinación con las siguientes categorías de productos:

(i)

productos radiofarmacéuticos radioactivos que son complejos metálicos y

(ii)

kits no radiactivos liofilizados para la preparación de complejos metálicos radiofarmacéuticos, especialmente para la preparación de radiofarmacéuticos ^{99m}Tc.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con una composición que incluye un complejo metálico radiofarmacéutico en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interna. La presente invención se relaciona también con kits no radiactivos, preferiblemente liofilizados, para la preparación de complejos metálicos radiofarmacéuticos, donde la composición del kit es suministrada en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice en la superficie interna.

Se dispone comercialmente de recipientes revestidos de sílice adecuados para uso en la presente invención; v.g., se dispone de un vial revestido de sílice llamado Silicoat de Fuji Glass KK y se dispone de un vial revestido de sílice llamado Tipo I Plus de Schott Glas. El vial Tipo I Plus es preparado por un procedimiento de deposición por vapor químico de plasma (PCVD).

Otros recipientes pueden ser revestidos con sílice usando métodos conocidos, donde se deposita la capa que contiene silicio por contacto en fase gaseosa o en fase líquida con la(s) superficie(s) del recipiente, con pirólisis y/u oxidación eventual para convertir la capa depositada que contiene silicio en SiO_{2}. Dichos métodos son conocidos en la técnica. Usando cualquiera de las aproximaciones, se pueden revestir recipientes con forma irregular. Son ejemplos de deposición en fase gaseosa la PCVD y el procedimiento de JP 2815595 B, que utiliza vapor de tetraisocianato de sililo en un vehículo gaseoso. Este último procedimiento entrega la capa que contiene silicio en una sola etapa, requiriéndose pirólisis del tetraisocianato de sililo para dar el producto final, es decir, el vial revestido. Dependiendo de la eficiencia de la transferencia de calor, la capa de revestimiento puede no ser SiO_{2} puro, sino que quizá contiene carbono o nitrógeno. El vial revestido de sílice preparado por PCVD tiene ventajas sobre las descripciones de JP 2815595 B y JP 11-99192A, ya que la capa de SiO_{2} preparada por PCVD se desarrolla ciertamente por exposición múltiple al reactivo de silicio en fase de vapor. El resultado es una capa mucho más uniforme de SiO_{2} de alta pureza, que es mecánicamente firme y resistente a la abrasión, etc. Por ello, la PCVD es un procedimiento preferido para uso en recipientes de la presente invención.

El término "complejo metálico", tal como se usa aquí, significa un complejo de coordinación de un metal (M) con un ligando orgánico (L). Hay que contrastar esto con un ion metálico no acomplejado o libre, v.g., el catión talio monovalente T1^{+}. El término "ligando orgánico", tal como se usa aquí, significa un compuesto que contiene carbono que incluye al menos un heteroátomo adecuado para coordinación a un metal, tal como N, O, S, P o Se, o sus combinaciones. Son ejemplos de ligandos orgánicos aminas, hidrazinas (v.g., hidrazinonicotinamida o HYNIC), éteres, tales como éteres corona, tioles o tioéteres, oximas, isonitrilos (v.g., sestamibi), fosfinas, amidas, piridinas u otras moléculas heterocíclicas, tales como quinolinas. Se pueden disponer juntos múltiples átomos donadores de metales para formar agentes quelantes o ligandos polidentados, tales como:

\bullet

diaminadioximas, tales como propilenaminaoxima (es decir, PnAO) o hexametilpropilenaminaoxima (es decir, HMPAO) o sus análogos;

\bullet

hidroxiquinolinas;

\bullet

ligandos N_{2}S_{2}, tales como diaminaditioles (v.g., dímero de etilcisteineato o ECD, es decir, bicisato), diamidaditioles o amidaaminaditioles;

\bullet

ligandos N_{3}S, tales como tioltriamidas (v.g., mercaptoacetiltriglicina o MAG3);

\bullet

difosfinas (v.g. tetrofosmina);

\bullet

ditioles (v.g., ácido dimercaptosuccínico o DMSA);

\bullet

ligandos de aminocarboxilato (v.g., EDTA o DTPA);

y muchas más combinaciones bien conocidas en la técnica.

Si se lixivian iones metálicos M' (tales como aluminio o sodio) lixiviados del vidrio a un producto químico que es un complejo metálico radiofarmacéutico de un radiometal M, esos iones metálicos lixiviados pueden afectar adversamente al producto de un modo que va más allá de la simple presencia de M' como impureza.

(i)

ML_{n} + M' {}\hskip0.3cm \rightarrow {}\hskip0.3cm M'L_{q} + M

intercambio de ligando o transmetalización

(ii)

L + M' {}\hskip0.3cm \rightarrow {}\hskip0.3cm M'L_{q}

acomplejación

donde:

M es el radiometal del producto radiofarmacéutico deseado;

L es el ligando orgánico;

M' es el ion metálico lixiviado;

ML_{n} es el producto radiofarmacéutico de complejo metálico, que puede tener 2 o más ligandos orgánicos L diferentes;

n es el número de ligandos (L) unidos a M y es un número entero con un valor de 1 a 8;

M'L_{q} es la impureza del complejo metálico, y

q es el número de ligandos (L) unidos a M' y es un número entero con un valor de 1 a 8.

El proceso (i) puede producirse cuando el metal o metales (M') lixiviados tienen una mayor afinidad por uno o más de los ligandos orgánicos (L) que el radiometal (M) del producto radiofarmacéutico. Para un producto radiactivo, ML_{n} es el radiofarmacéutico y podría ser, v.g., ^{111}In(oxina)_{3}, donde M es ^{111}In y oxina es 8-hidroxiquinolina, el complejo ^{99m}Tc de DMSA (ácido dimercaptosuccínico). Es importante reconocer que, para productos radiofarmacéuticos, ML_{n} está presente a concentraciones extremadamente bajas (típicamente nanomolares o picomolares). Por consiguiente, incluso bajos niveles de iones metálicos lixiviados (M') del vidrio pueden tener un efecto significativo sobre la pureza radioquímica del producto ML_{n} aumentando los niveles de impureza radiometálica (M) libre). Dicho radiometal libre podría entonces generar más impurezas radiactivas sufriendo, v.g., reacciones redox o acomplejación con otros ligandos disponibles.

Además, o en lugar, de la ecuación (i), también puede producirse la acomplejación (ii). Ésta conduce a la presencia de impurezas M'L_{q} indeseables en el producto ML_{n}. M'L_{q} es no radiactivo, pero para un agente radiofarmacéutico el ligando (L) está normalmente presente en un gran exceso químico sobre el metal (M) presente, por lo que, si M' tiene cualquier afinidad por L, la ecuación (ii) es siempre probable que ocurra. M'L_{q} puede ser insoluble en el medio presente en el vial o recipiente radiofarmacéutico y puede, por lo tanto, tender a precipitar. Esto puede promover potencialmente la coprecipitación de la especie ML_{n} deseada y por ello introducir aún más impurezas radiactivas potenciales.

Cuando L es un ligando multidentado, tal como un agente quelante, el número de sitios donadores de metales (A) por ligando (L) puede ser de 2, 3, 4, 5, 6 ó 8 típicamente. En ese caso, un proceso que es un caso especial de la ecuación (i) anterior podría ocurrir como sigue:

100

donde los donadores A libres pueden acomplejarse a más átomos de M/M', etc.;

nota: las líneas curvas representan la cadena de átomos que unen los grupos A;

conduciendo a complejos metálicos binucleares o polinucleares diméricos u oligoméricos que incluyen tanto radiometal M como metal no radiactivo M'. El metal lixiviado (M') puede ser menos proclive a quelación por el ligando polidentado (L) y por ello favorecer dicha especie polinuclear, incluso cuando M no lo hace. Esto resultaría cuando la energética es menos favorable, v.g., M' es demasiado pequeño para que dos grupos A se coordinen sin interacciones estéricas indebidas de los propios grupos A o del esqueleto del ligando que une los grupos A. Claramente, cuanto mayor sea la denticidad del ligando L (es decir, cuanto mayor sea el número de sitios donadores de metales A), mayor será la complejidad potencial del producto de impureza.

A la luz de lo anterior, puede verse que la influencia de iones metálicos lixiviables (M') puede tener efectos que van mucho más allá de la presencia de M' como impureza de iones metálicos. Esto es importante para productos complejos metálicos radiofarmacéuticos y no es reconocido por JP 11-99192A, que no hace referencia específica a radiofarmacéuticos que son complejos metálicos. El radioisótopo ^{201}T1 mostrado por JP 11-99192 A es un radiometal no acomplejado en la forma química del catión T1(I) T1^{+}. La enseñanza de JP 11-99192 A se relaciona sólo con los efectos de adsorción a través de un mecanismo de intercambio iónico para el catión T1-201 (es decir, T1^{+}) con los iones no radiactivos Na^{+} y K^{+} de las paredes del recipiente de vidrio. La mayor importancia de JP 11-99192 A es un vial radiofarmacéutico que tiene caracteres de texto invertidos sobre la superficie del recipiente.

Para recipientes de vidrio no revestidos, la lixiviación de iones metálicos del vidrio puede ser potencialmente solucionada, o al menos reducida, lavando con soluciones ácidas acuosas diluidas (para eliminar iones metálicos lixiviables relativamente lábiles), seguido de etapas de aclarado y (eventualmente) secado, antes de cargar el recipiente con el producto. La capa de sílice (SiO_{2}) suprime cualquier lixiviación de iones metálicos (M') de este tipo y por ello obvia la necesidad de ninguna de tales etapas de lavado. Esta simplificación es particularmente importante para productos de diagnóstico destinados a uso humano, tales como radiofarmacéuticos, que se administran típicamente por inyección al torrente sanguíneo humano, ya que estas etapas de lavado deben ser hechas de una forma estéril. Por ello, aunque dichas etapas pueden ser sencillas, su eliminación representa un perfeccionamiento significativo.

Se ha observado que el producto radiofarmacéutico solución acuosa de ^{111}In-oxina sufre de un problema intermitente según el cual, en algunos lotes, se pierde la actividad ^{111}In en un precipitado insoluble que sedimenta de la solución. Experimentos modelo han identificado este precipitado como una mezcla de oxinato de aluminio con ^{111}In(oxina)_{3} co-precipitada (véase el Ejemplo 2). Esto ilustra el hecho de que la lixiviación de iones metálicos, en ese caso aluminio, del vidrio puede causar problemas no previstos para radiofarmacéuticos de complejos metálicos, incluso cuando el efecto inicial es simplemente formar un complejo M'L_{q} según la ecuación (ii) anterior. Se reconocerá que la interacción de iones metálicos lixiviados con complejos metálicos radiofarmacéuticos a concentraciones traza podría producir una variedad de impurezas que son difíciles de predecir, identificar y controlar cuando el vidrio puede funcionar como una fuente no controlada de una variedad de impurezas de iones metálicos. En consecuencia, la eliminación del ion metálico lixiviado usando una capa de barrera inerte de SiO_{2} elimina la causa de este problema. El Ejemplo 1 muestra que un vial revestido de sílice reduce la lixiviación de aluminio a niveles mínimos y por ello resuelve el problema al que se ha hecho antes referencia para la ^{111}In(oxina)_{3}.

De forma similar, se ha visto que un kit no radiactivo liofilizado para la preparación del agente de imagen renal ^{99m}Tc-DMSA sufre de problemas de impurezas particuladas radiactivas tras reconstitución con pertecnetato de ^{99m}Tc (^{99m}TcO_{4}^{-}). El tamaño de partícula de estas partículas radiactivas es tal que, una vez administradas al paciente, las partículas quedan retenidas en el hígado. Esto representa un problema mayor para un agente que se pretende usar para imagen renal. El Ejemplo 4 muestra que este problema de biodistribución se produce cuando están presentes concentraciones de iones aluminio mayores de lo normal. Por ello, eliminando la lixiviación de aluminio del vial de vidrio se espera que se reduzca significativamente o que se elimine este problema. El problema con ^{99m}Tc-DMSA indica que la lixiviación puede producirse incluso en productos liofilizados, que se reconstituyen para obtener el agente radiofarmacéutico, es decir, que puede producirse lixiviación incluso cuando el tiempo de contacto de la solución con el vidrio es sólo cuestión de minutos.

JP 11-99192A se relaciona sólo con la cuestión de si el ion metálico radiactivo libre (^{201}T1 como T1^{+}) se adsorbe en las paredes del vial. Para un complejo metálico radiofarmacéutico (ML_{n}), el ligando orgánico no radiactivo L y su complejo M'L_{q} pueden sufrir problemas de adsorción. L puede también acomplejarse potencialmente con iones M' que permanecen unidos en las paredes del recipiente para formar complejos M'L_{q} químicamente unidos al vidrio. Es particularmente probable que la adsorción sea un problema cuando L y/o M'L_{q} no son demasiado solubles en el medio de solución, v.g., un ligando lipofílico tal como oxina en un medio predominantemente acuoso. Dicha pérdida de ligando debida a adsorción o acomplejación puede no afectar de manera adversa a la preparación del complejo metálico (ML_{n}) per se, ya que, para un agente radiofarmacéutico, L está normalmente presente en un gran exceso químico sobre M. la pérdida no garantizada de L impacta, sin embargo, sobre la reproducibilidad de la fabricación de un producto diagnóstico controlado para administración humana, ya que son altamente indeseables los resultados de ensayo variables para L con respecto a GMP. El Ejemplo 3 demuestra problemas de pérdida del ligando oxina para una formación en solución acuosa de ligando oxina y muestra que la pérdida de oxina puede producirse por los dos mecanismos a los que se ha hecho referencia anteriormente. Los viales revestidos de sílice eliminarían la pérdida de oxina al aluminio y se esperaría que redujeran el grado de adsorción. El efecto global sería una reducción en la pérdida de ligando oxina de la solución. Por ello, para estas reacciones también, los agentes radiofarmacéuticos que son complejos metálicos en viales revestidos de sílice tienen ventajas sorprendentes en comparación con lo descrito en la técnica anterior.

El vial revestido de sílice puede ser usado en combinación con otros componentes no radiactivos de un kit para la preparación de agentes radiofarmacéuticos que son complejos metálicos aparte del ligando orgánico (L), v.g., estabilizadores o bacteriostáticos. Dichos estabilizadores o bacteriostáticos pueden sufrir de problemas análogos a los antes descritos para la oxina - es decir, adsorción potencial y/o acomplejación con metales lixiviados. Los bacteriostáticos incluyen parabenes, alcohol bencílico, cetrimida, ácido benzoico, clorobutanol, clorocresol, cresol, fenol, cloruro de bencetonio y tiomersal. Algunos bacteriostáticos, tales como el metilparabén (es decir, p-hidroxibenzoato de metilo) o el propilparabén (p-hidroxibenzoato de propilo), son relativamente insolubles en agua y por ello se esperaría que un recipiente revestido de sílice redujera los problemas de formulación. Además, el cobalto es conocido como estabilizador para el complejo metálico ^{99m}Tc del ligando HMPAO (hexametilpropilenamina oxima) [Eur. J. Nucl. Med., 20, 661-6 (1993), P.S. Weisner y col.] y puede ser suministrado en un vial separado al vial del ligando HMPAO. Se muestra en el Ejemplo 5 la adsorción reducida de cobalto en las paredes del vial de un vial revestido de sílice. Esto muestra que la adsorción puede producirse en cantidades macroscópicas, no justamente en la concentración traza descrita en la técnica anterior para ^{201}T1, y que los recipientes revestidos de sílice son útiles para excipientes usados en la preparación de agentes radiofarmacéuticos de complejos metálicos, tales como estabilizadores o bacterios-
táticos.

Experimental Ejemplo 1

Se sometieron grupos de 10 viales Tipo I Plus (Schott Glas) a una serie de pruebas de tensión para demostrar la robustez del revestimiento de sílice con respecto a iones lixiviables.

La prueba básica era la resistencia del revestimiento a la lixiviación de cationes al autoclavar con HCl acuoso 0,04 M. Se realizó esta prueba después de exponer los viales a las siguientes condiciones de pruebas de tensión 1 a 4:

1.

Se lavaron los viales y se hornearon entonces para pirógenos. Se añadieron 2 ml de HCl 0,04 M y se sellaron los viales. Se autoclavaron los viales de ensayo y se guardaron luego erguidos a 40ºC antes de hacer las pruebas de cationes lixiviables.

2.

Se guardaron los viales durante 6 semanas a -196ºC y se lavaron y hornearon para pirógenos después. Se añadieron 2 ml de HCl 0,04 M a cada vial y se sellaron entonces los viales, se autoclavaron y se estudiaron en cuanto a cationes lixiviables.

3.

Como la prueba 2, excepto por guardar los viales a -70º, -20ºC, +20ºC y +47ºC/75% de humedad relativa.

4.

Otras pruebas incluían el horneado de los viales para pirógenos 3 veces, viales que contenían HCl 0,04 M autoclavados tres veces, viales gamma-irradiados (dosis 35,4-36,2 kGy).

Todas las soluciones de ensayo fueron medidas por ICP para silicio, sodio, aluminio y boro, es decir, aquellos cationes considerados como más lixiviables de la superficie del vial. En la Tabla 1 se dan los resultados.

TABLA 1

Número de	Si	Na	Al	B
la prueba
1		0,149	Nd	0,006	Nd
2		0,163	Nd	Nd	Nd
3	-70ºC	0,167	Nd	Nd	Nd
	-20ºC	0,193	0,005	0,002	0,002
	+20ºC	0,193	0,009	0,005	0,003
	+40ºC	0,236	0,006	0,002	0,002
4	horneado	0,110	Nd	0,010	Nd
	X3	0,378	0,012	Nd	0,006
	Gamma	0,102	0,003	Nd	Nd
\begin{minipage}[t]{155mm} Nota: Cada entrada de la tabla es la media de 12 tandas de lotes, cada lote de 10 viales (es decir, 120 viales estudiados), expresada en \mu g/cm^{3} de solución de ensayo. \end{minipage}
Nd = no detectado. Límites de detección (en \mug/cm^{3}):
\hskip1cm Si = 0,003
\hskip1cm Na = 0,004
\hskip1cm Al = 0,004
\hskip1cm B = 0,004

Todos los resultados eran satisfactorios, particularmente para los cationes clave sodio y aluminio, cada uno de los cuales tenían valores medios de aproximadamente 0,01 \mug por ml de solución de ensayo. Estos muy bajos niveles demuestran la robustez del revestimiento de sílice en condiciones de tensión.

No hubo diferencias significativas en los resultados obtenidos entre viales de diferentes tandas de prueba. Esto demuestra la reproducibilidad del procedimiento de revestimiento con sílice.

Ejemplo 2 Indio oxina y aluminio

Se preparó una solución stock de oxina no radiactiva sin ^{111}In con reactivos aprobados. Se preparó el sublote activo con los mismos reactivos, pero con suficiente cloruro de indio ^{111}In en solución stock de HCl 0,04 M para dar una actividad de referencia de 0,1 mCi/ml.

Para el experimento activo, se dispensó en cada uno de 10 viales de vidrio P6 (es decir, viales de vidrio USP tipo 1 no revestidos) 1 ml de solución stock de reactivo. Para el experimento inactivo, se dispensó en cada uno de aproximadamente 390 viales P6 1 ml de solución stock de oxina. Todos los viales fueron tapados, sobresellados y autoclavados de la forma aprobada. Se sometieron los viales activos a determinación "RAC" (concentración radiactiva), tanto inicialmente como después de reposar durante 1 día. Se dejaron los viales inactivos durante 3 días en posición erguida.

Se recogió el precipitado de los viales P6 inactivos por el siguiente procedimiento:

se destaparon 10 viales y se decantaron en un recipiente Sterilin;

se lavó cada uno de los viales con 1 ml de agua libre de pirógenos y se añadieron los lavados al Sterilin;

se trataron otros 10 viales como antes para crear un segundo Sterilin lleno;

se centrifugaron los Sterilins a 2.000 rpm durante 10 minutos;

se decantaron los sobrenadantes y se repitieron los procedimientos anteriores usando los mismos recipientes Sterilin;

se repitió este ciclo hasta que los contenidos de los viales inactivos hubieron sido procesados a través de los dos Sterilins;

se transfirió el precipitado de cada Sterilin a viales tarados separados y se liofilizaron;

al completarse la liofilización, se pesaron de nuevo los viales.

Resultados (i) Viales activos

Los viales P6 dieron una reducción media en la actividad del ^{111}In del 16,7% con un máximo del 38,7%. Sin embargo, algunos de los viales P6 tenían RAC iniciales substancialmente por debajo del valor esperado de 0,1 mCi/ml. Los viales con las RAC iniciales más bajas tendían a mostrar a continuación las caídas en RAC más altas.

(ii) Viales inactivos

El procesamiento de estos viales inactivos dio una cantidad pequeña, pero visible, de precipitado verde en cada Sterilin. El rendimiento total de precipitado liofilizado era de 7,0 mg. La ^{1}H RMN y el análisis cromatográfico en comparación con una muestra auténtica de oxinato de aluminio mostraron que el precipitado era predominantemente oxinato de aluminio.

Ejemplo 3 Pérdida del ligando oxina

Se aclararon con agua 20 viales de vidrio P6, se drenaron y se hornearon para despirogenizarlos. Se dispensó entonces en cada vial una solución acuosa que contenía 50 \mug de oxina y se determinó el contenido en oxina por HPLC a varios puntos de tiempo. En la Tabla 2 se muestran los resultados:

TABLA 2 Pérdida de oxina por HPLC

Punto temporal	Oxina en solución	Solución/suspensión	Oxina del vidrio	Al (ox)_{3}	Recuperación
		de Al(ox)_{3}		del vidrio	(%)
Inicial	25,2	8,5	5,1	2,3	82
Referencia	20,1	26,7	3,1	6,0	\sim100
Caducidad	20,3	27,7	2,5	7,3	\sim100
Caducidad + 14 días	19,0	16,4	6,6	5,7	95

Sistema de HPLC

Columna:

Hamilton PRP1, 150 x 4,1 mm, tamaño de partícula \mum

Eluyente A:

KH_{2}PO_{4} 25 mM, ajustado a pH 10,3-10,5 con KOH

Eluyente B:

Acetonitrilo

Gradiente:

\hskip0.3cm

0% B

\hskip0.3cm

\xrightarrow{\textstyle{15 \ min.}}

\hskip0.3cm

50% B

\hskip0.3cm

\xrightarrow{\textstyle{5 \ min.}}

\hskip0.3cm

50% B

\hskip0.3cm

\xrightarrow{\textstyle{3 \ min.}}

\hskip0.3cm

0% B

Velocidad de flujo:

1,75 ml/min.

Volumen de inyección:

20 \mug

Detección:

UV a 254 nm, longitud de trayecto 10 mm

Control del sistema y proceso de datos:

\hskip0.3cm

Controlador de Sistema Gilson 715.

Se calibró el sistema usando 50 \mug/ml de soluciones de oxina en agua y oxinato de aluminio en acetonitrilo. El tiempo de retención de la oxina era de aproximadamente 15-15,2 min. y el del Al(oxinato) de aproximadamente 17 min.

Para mediciones en solución/suspensión, se tomaron muestras de los contenidos de los viales directamente y se inyectaron. Los picos de oxina y de oxinato de aluminio fueron cada uno integrados y el área del pico de oxinato de aluminio normalizado para dar un equivalente de oxina. Los resultados fueron entonces llevados a escala para dar un contenido total en solución/suspensión. Para las mediciones de la oxina y del oxinato de aluminio adsorbidos en las paredes de los viales, se destapó el vial, se drenó y se aclaró cuidadosamente con 0,2 ml de acetonitrilo. Se inyectaron 20 \mug de la solución de aclarado, se integraron los picos y se normalizó el área del pico de oxinato de aluminio para dar un equivalente de oxina. Los experimentos previos habían mostrado pérdidas de oxina en el tapón del vial insignificantes.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Se prepararon kits liofilizados usando viales de vidrio USP Tipo 1 (es decir, viales no revestidos P6) que contenían la siguiente formulación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  meso -DMSA \+  \hskip4cm  \+ 1,00 mg\cr 
SnCl _{2} .2H _{2} O \+ \+ 0,42 mg\cr  ácido ascórbico \+ \+ 0,70
mg\cr  inositol \+ \+ 50,00
mg\cr}

Estos viales fueron reconstituidos con un 0,9% de solución salina B.P. y se dejaron a un lado durante 1 hora. Se vio que una proporción (aproximadamente 1 de 10) de los viales contenían niveles de aluminio de hasta 2 \mug/vial. Dejando en reposo estos viales durante períodos mayores se obtuvieron niveles de hasta 6 \mug/vial de
aluminio.

Cuando se reconstituyeron los anteriores viales de formulación de kit DMSA liofilizados con eluato generador de ^{99m}Tc (es decir, pertecnetato de ^{99m}Tc en solución salina), que se sabía contenía 1 \mug/ml de ion aluminio, el producto exhibía captación hepática elevada atípica en una prueba de biodistribución en rata. El comportamiento atípico se reflejaba en razones reducidas de riñón:hígado y bazo en el rango de 5,9 a 7,7 a las 4 horas post-inyección. Por el contrario, los kits reconstituidos con eluato generador de ^{99m}Tc dieron razones de 13 a 20:1, es decir, significativamente superiores. El aluminio lixiviado puede así ligarse a un pobre rendimiento de producto para una proporción significativa de viales.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Se preparó una solución de 100 \mug/ml de CoCl_{2}.6H_{2}O disolviendo 0,100 g de CoCl_{2}.6H_{2}O en agua en un matraz volumétrico de 100 ml y llevando al volumen. Se dispensaron inmediatamente porciones de 2,0 cm^{3} de esta solución en 6 de cada uno de los siguientes tipos de viales:

vidrio estándar P6,

Schott Tipo 1 Plus (revestidos de sílice),

se autoclavaron los viales, se dejó entonces que se enfriaran y se estudió el contenido en cobalto por UV. En la Tabla 3 se dan los resultados, la cual incluye valores para las soluciones stock de cobalto para comparación:

TABLA 3 Adsorción de cobalto

Vial	Vol. añadido	Contenido en cobalto	Estadística
		(cm^{3})	(\mug/cm^{3})
Stock	\neq1	1,997	24,58	Media = 24,31
	\neq2	1,998	24,41	Máx. = 24,58
	\neq3	1,998	24,32	Mín. = 23,97
	\neq4	1,999	24,58
	\neq5	1,992	23,97
	\neq6	1,995	24,03
P6	\neq1	1,976	13,87	Media = 14,61
	\neq2	1,982	13,27	Máx. = 17,84
	\neq3	1,985	16,52	Mín. = 12,80
	\neq4	1,978	17,84
	\neq5	1,982	13,40
	\neq6	1,985	12,80
Revestido	\neq1	1,986	25,21	Media = 24,49
	\neq2	1,975	24,86	Máx. = 25,21
	\neq3	1,979	23,81	Mín. = 23,81
	\neq4	1,983	24,82
	\neq5	1,987	24,40
	\neq6	1,983	23,87

Claims (9)

1. Una composición que contiene un agente radiofarmacéutico en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interna, caracterizada por ser el agente radiofarmacéutico un complejo metálico.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el agente radiofarmacéutico es un líquido o una solución.

3. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el metal del complejo metálico es ^{111}In o ^{99m}Tc.

4. La composición de las reivindicaciones 1 a 3, donde el revestimiento de sílice es depositado por un procedimiento de deposición química de vapor de plasma (PCVD).

5. La composición de las reivindicaciones 1 a 4, donde el recipiente es un vial de vidrio con un cierre.

6. Un kit para la preparación de un complejo metálico radiofarmacéutico estéril que contiene una composición de ligando orgánico no radiactivo en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interior.

7. El kit de la reivindicación 6, donde el complejo metálico es un complejo del metal ^{99m}Tc.

8. El kit de las reivindicaciones 6 ó 7, donde la composición de ligando orgánico no radiactivo está liofilizada.

9. El kit de las reivindicaciones 6 a 8, donde el revestimiento de sílice es depositado por un procedimiento de deposición química de vapor de plasma (PCVD).