ES2265352T3 - Composicion que incluye agentes diagnosticos en recipientes revestidos de silice. - Google Patents
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Abstract
Una composición que incluye un agente diagnóstico en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interna, caracterizada por consistir el agente diagnóstico en un complejo metálico no radiactivo o un material hiperpolarizado, donde el material hiperpolarizado tiene un núcleo activo por IRM que ha sido hiperpolarizado por un procedimiento de transferencia de polarización.
Description
Composición que incluye agentes diagnósticos en
recipientes revestidos de sílice.
La presente invención se relaciona con
recipientes mejorados para agentes diagnósticos, que son agentes de
contraste complejos metálicos para IRM o para imagen por rayos X, o
materiales hiperpolarizados, donde el recipiente tiene un
revestimiento interno de sílice (es decir, de dióxido de silicio o
SiO_{2}). El revestimiento de sílice es preferiblemente depositado
por un procedimiento de deposición química en fase de vapor bajo
plasma ("PCVD").
La presente invención se relaciona con agentes
diagnósticos, especialmente para uso in vivo, en un
recipiente revestido, donde el recipiente tiene un revestimiento
interno de sílice sobre la(s) superficie(s) que
está(n) en contacto con el agente diagnóstico.
EE.UU. 4385086 (1983) describe que se puede
revestir una variedad de materiales (v.g., vidrio de sosa, cerámica
y metales) con silicio altamente oxidado para evitar la fuga de
iones metálicos del material.
FR 2697014 A1 (1994) describe el revestimiento
con sílice de las botellas, matraces, ampollas, etc. para uso con
alimento o con productos farmacéuticos líquidos para reducir la fuga
de metales a los contenidos líquidos del recipiente.
DE 29609958 U1 describe que son útiles
recipientes de vidrio que tienen un revestimiento interno de
SiO_{2} preparados por PCVD para el almacenamiento de soluciones
farmacéuticas o de diagnóstico.
JP 11-99192A describe que son
útiles viales revestidos de sílice (preparados por un método de
revestimiento químico y de pirólisis) para evitar la adsorción de
productos radiofarmacéuticos, tales como una solución de ^{201}Tl,
en la superficie del vidrio. El revestimiento de sílice de estos
viales es fabricado por el método descrito en JP 2815595 B, que
implica el tratamiento de la superficie del vidrio con un vapor de
tetraisocianato de sililo en un gas vehiculizante, seguido de
calentamiento a altas temperaturas. JP 2815595 B describe también
que dicho revestimiento de sílice es útil para evitar la fuga de
impurezas, tales como álcali, del vidrio a los productos
médicos.
EE.UU. 5612103 describe el uso de revestimientos
de polímeros deuterizados para inhibir la despolarización de gases
hiperpolarizados en un recipiente. WO 99/08941 describe el uso de
recipientes de vidrio revestidos con un sol-gel,
preferiblemente un vidrio de aluminosilicato, para el mismo fin. WO
99/17304 describe el uso de un recipiente hecho de un vidrio
especial que tiene un bajo contenido en hierro para el mismo
fin.
La presente invención se relaciona con
recipientes revestidos de sílice en combinación con las siguientes
categorías de agentes diagnósticos:
- (i)
- kits liofilizados o formulaciones líquidas o en solución para la preparación de agentes de contraste IRM que incluyen complejos metálicos de iones metálicos paramagnéticos;
- (ii)
- kits liofilizados o formulaciones líquidas o en solución para agentes de contraste de rayos X que incluyen complejos metálicos de iones metálicos radioopacos;
- (iii)
- gases hiperpolarizados, tales como ^{129}Xe o ^{3}He u otros materiales hiperpolarizados.
La presente invención se relaciona con una
composición consistente en un agente diagnóstico en un recipiente
que tiene un revestimiento de sílice sobre la superficie interna. Se
dispone comercialmente de tales recipientes adecuados, v.g., se
puede adquirir un vial revestido de sílice llamado Silicato de Fuji
Glass KK y se puede adquirir un vial revestido de sílice llamado
Type I Plus de Schott Glas. El vial Type I Plus es preparado por un
procedimiento de deposición química en fase de vapor bajo plasma
(PCVD).
Se pueden revestir otros recipientes con sílice
usando métodos conocidos, donde se deposita la capa que contiene
silicio por contacto en fase gaseosa o en fase líquida con
la(s) superficie(s) del recipiente, con pirólisis y/u
oxidación eventualmente para convertir la capa depositada que
contiene silicio en SiO_{2}. Dichos métodos son conocidos en la
técnica. Usando cualquiera de las aproximaciones, se pueden revestir
recipientes de forma irregular. Son ejemplos de deposición en fase
gaseosa la PCVD y el procedimiento de JP 2815595 B, que utiliza
vapor de tetraisocianato de sililo en gas vehiculizante. Este último
procedimiento administra la capa que contiene silicio en una sola
etapa, requiriéndose la pirólisis de tetraisocianato de sililo para
obtener el producto final, es decir, el vial revestido. Dependiendo
de la eficiencia de la transferencia térmica, la capa de
revestimiento puede no ser SiO_{2} puro, sino que quizá pueda
contener carbono o nitrógeno. El vial revestido de sílice preparado
por PCVD tiene ventajas sobre las descripciones de JP 2815595 B y JP
11-99192A, ya que la capa de SiO_{2} preparada por
PCVD se desarrolla ciertamente por exposición múltiple al reactivo
de silicio de fase vapor. El resultado es una capa mucho más
uniforme de SiO_{2} de alta pureza, que es mecánicamente sólida y
resistente a la abrasión, etc. De aquí que la PCVD sea un
procedimiento preferido para uso en recipientes de la presente
invención.
El término "agente diagnóstico", tal como
se usa aquí, significa un material hiperpolarizado o un complejo
metálico no radiactivo que es un agente de contraste IRM o un agente
de contraste de rayos X. El "material hiperpolarizado" puede
ser un gas hiperpolarizado, tal como ^{129}Xe o ^{3}He, o una
molécula marcada enriquecida en ^{13}C o en ^{15}N o una
molécula que contiene ^{19}F o ^{31}P donde el núcleo activo en
IRM de interés ha sido hiperpolarizado por un procedimiento de
transferencia de polarización. Se cree que los revestimientos de
sílice de la presente invención son especialmente útiles para
composiciones de ^{129}Xe hiperpolarizadas, ya que el xenón tiene
una baja solubilidad en sílice. El agente diagnóstico puede ser
usado para diagnóstico in vivo y/o in vitro. Los
agentes de contraste complejos metálicos de la presente invención
son preferiblemente para uso in vivo.
El término "complejo metálico", tal como se
utiliza aquí, significa un complejo de coordinación de un metal (M)
con un ligando orgánico (L). Se ha de contrastar esto con un ion
metálico no acomplejado o libre, v.g., el catión de talio
monovalente T1^{+}. El término "ligando orgánico", tal como
se usa aquí, significa un compuesto que contiene carbono que incluye
al menos un heteroátomo adecuado para coordinación con un metal, tal
como N, O, S, P o Se, o una combinación de éstos. Son ejemplos de
ligandos orgánicos aminas, hidrazinas, éteres tales como éteres
corona, tioles o tioéteres, oximas, fosfinas, amidas, piridinas u
otras moléculas heterocíclicas, tales como quinolinas y ligandos
aminocarboxilato tales como DTPA, DOTA o HEDTA. Los átomos donadores
de metales pueden disponerse conjuntamente para formar agentes
quelantes o ligandos polidentados, tales como diaminadioximas,
hidroxiquinolinas, diaminaditioles o diamidaditioles, o ligandos
macrocíclicos, tales como DOTA, y muchas más combinaciones, como es
bien sabido en la técnica. Los agentes de contraste para IRM son
típicamente complejos metálicos, donde el metal es un ion metálico
paramagnético, tal como gadolinio (III), de ligandos
aminocarboxilato, tales como DTPA o DOTA. Los agentes de contraste
para rayos X pueden ser también complejos metálicos, donde el metal
es radioopaco, tal como bismuto o tungsteno.
Cuando el agente diagnóstico es o incluye un
complejo metálico, si escapan iones metálicos lixiviados (M'), tales
como aluminio o sodio, del vidrio al producto, estos iones metálicos
lixiviados pueden afectar de forma adversa al producto de un modo
que va más allá de la simple presencia de M' como impureza:
- (i)
- ML_{n} + M' \hskip0.5cm \rightarrow \hskip0.5cm M'L_{q} + intercambio de ligando M o transmetalización
- (ii)
- L + M' \hskip0.5cm \rightarrow \hskip0.5cm acomplejación de M'L_{q}
donde:
M es el metal del producto complejo metálico
deseado;
L es el ligando orgánico;
M' es el ion metálico lixiviado;
ML_{n} es el producto complejo metálico, que
puede incluir 2 ó más ligandos orgánicos L diferentes;
n es el número de ligandos (L) unidos a M y es
un número entero con un valor de 1 a 8;
M'L_{q} es la impureza del complejo
metálico;
q es el número de ligandos (L) unidos a M' y es
un número entero con un valor de 1 a 8.
El proceso (I) puede producirse cuando el metal
o metales lixiviados (M') tienen una mayor afinidad por uno o más de
los ligandos orgánicos (L) que el metal (M) del agente de contraste
producto. Además, o en lugar, de la ecuación (i), también puede
producirse la acomplejación (ii). Ésta da lugar a la presencia de
impurezas M'L_{q} indeseables en el producto ML_{n}.
Cuando L es un ligando multidentado, tal como un
agente quelante, el número de sitios donadores de metales (A) por
ligando (L) puede ser de 2, 3, 4, 5, 6 ó 8 típicamente. En ese caso,
se podría producir un proceso que es un caso especial de la ecuación
(i) anterior como sigue:
donde los donadores A libres pueden
acomplejarse con más átomos M/M',
etc.
Nota: las líneas curvas representan la
cadena de átomos que unen los grupos A.
Dando lugar a complejos metálicos binucleares o
polinucleares diméricos u oligoméricos que implican tanto a M como a
M'. El metal lixiviado (M') puede ser menos dado a quelación por el
ligando polidentado (L) y favorecer así a dicha especie polinuclear,
incluso cuando M no lo hace. Se podría producir esto cuando las
energéticas son menos favorables, v.g, M' es demasiado pequeño para
que dos grupos A se coordinen sin interacciones estéricas indebidas.
De esta forma, un solo átomo M' podría generar potencialmente una
especie polinuclear u oligomérica que contiene varios átomos de M.
Claramente, cuanto mayor es la denticidad del ligando L (es decir,
cuanto mayor es el número de sitios donadores de metal A), mayor es
la complejidad potencial del producto.
La presencia de dichas especies puede presentar
problemas de impurezas o de fabricación o de irreproductibilidad
debido a variaciones de un vial a otro, o problemas de toxicidad
debidos a la especie de la impureza, o problemas de partículas
cuando resultan materiales insolubles, v.g., cuando el M'L_{q} es
altamente insoluble. Dichas impurezas insolubles pueden también
servir potencialmente para promover la coprecipitación del producto
ML_{n} deseado. Los problemas de partículas serían un grave
problema de seguridad para productos cuyo uso se pretende para
inyección a humanos. La especie de la impureza puede también afectar
de manera adversa al rendimiento de imagen del producto, v.g., por
localización en áreas de fondo no deseables in vivo que
tienen un impacto adverso sobre la imagen que se ha de hacer.
A luz de lo anterior, puede verse que la
influencia de iones metales lixiviables (M') puede tener efectos que
van más allá simplemente de la presencia de impurezas de iones
metálicos solas en solución. Esto es importante para productos de
agentes de contraste complejos metálicos y no es reconocido por JP
11-99192A, que no hace referencia específica a
complejos metálicos. El radioisótopo ^{201}T1 mostrado por JP
11-99192 A es un radiometal no acomplejado en la
forma química del catión T1(I) Tl^{+}. La descripción de JP
11-99192 A se relaciona sólo con los efectos de
adsorción a través de un mecanismo de intercambio de iones para el
catión ^{201}T1 T1^{+} con los iones no radiactivos Na^{+} y
K^{+} de las paredes del recipiente de vidrio. El mayor avance de
JP 11-99192 A es a un vial radiofarmacéutico que
tiene caracteres de texto invertidos sobre la superficie del
recipiente.
Para recipientes de vidrio no revestidos, la
fuga de iones metálicos del vidrio puede potencialmente ser resuelta
lavando con soluciones ácidas acuosas diluidas (para eliminar iones
metálicos lixiviables relativamente lábiles), seguido de etapas de
aclarado y (eventualmente) secado, antes de cargar el recipiente con
producto. La capa de SiO_{2} suprime cualquier fuga de este tipo
de iones metálicos (M') y por ello obvia la necesidad de cualquier
etapa de lavado. Esto es particularmente importante para productos
de diagnóstico cuyo uso se pretende para humanos, especialmente para
inyección en humanos, ya que estas etapas de lavado deben ser
realizadas de un modo estéril, por lo que, aunque dichas etapas
pueden ser sencillas, su eliminación representa un perfeccionamiento
significativo.
Los materiales hiperpolarizados son materiales
no radiactivos que tienen una vida finita debido al proceso de
decadencia desde el estado hiperpolarizado hasta el estado
fundamental, es decir, la despolarización. Se cree que la velocidad
de despolarización aumenta en presencia de especies paramagnéticas,
especialmente oxígeno molecular, o iones metálicos paramagnéticos,
v.g., Fe^{3+}. La composición de la presente invención donde el
agente diagnóstico es un material hiperpolarizado proporciona, por
lo tanto, recipientes mejorados en los que una capa inerte de
SiO_{2} esencialmente puro está interpuesta entre el material
hiperpolarizado y las paredes normales del recipiente.
La capa de SiO_{2} está libre de cualquier ion
metálico o especie paramagnética y es de elevada pureza química,
especialmente cuando se deposita por CPVD. Se espera por ello que
represente un perfeccionamiento sobre las aproximaciones de la
técnica anterior al aumento de la vida de especies
hiperpolarizadas.
Se pueden adaptar las técnicas de revestimiento
de sílice basadas en la deposición en fase gaseosa, v.g., PCVD, para
revestir las superficies internas de contenedores o recipientes de
casi cualquier forma o tamaño. Por ello, se anticipa que las
composiciones de contenedores de la presente invención pueden ser
aplicadas a aparatos de producción así como a recipientes de
almacenamiento y transporte. El revestimiento de sílice puede ser
también fácilmente aplicado a materiales flexibles no rígidos, tales
como plásticos delgados. Dichos contenedores podrían ser usados, por
ejemplo, para contener dosis de gases hiperpolarizados tales como
^{129}Xe o ^{3}He en bolsas de plástico con un revestimiento
interno de sílice, como dosis unitarias para administración a
humanos por inhalación.
El Ejemplo 1 muestra que un vial revestido de
sílice (el vial Type 1 Plus) sí previene la fuga de iones de
silicio, sodio, aluminio y boro del vidrio, incluso bajo condiciones
de estrés.
Se sometieron grupos de 10 viales Type I Plus
(Schott Glas) a una serie de pruebas de estrés para demostrar la
robustez del revestimiento de sílice con respecto a iones
lixiviables. La prueba básica era la resistencia del revestimiento a
la fuga de cationes cuando se autoclavaba con HCl acuoso 0,04M. Esta
prueba fue realizada después de exponer los viales a las siguientes
condiciones de estrés:
- 1.
- se lavaron los viales y se hornearon para pirógenos. Se añadieron 2 ml de HCl 0,04M y se sellaron los viales. Se autoclavaron los viales de ensayo y se almacenaron entonces erguidos a 40ºC antes de hacer las pruebas para cationes lixiviables;
- 2.
- se guardaron los viales durante 6 semanas a -196ºC y se lavaron y hornearon para pirógenos después. Se añadieron 2 ml de HCl 0,04M a cada vial y se sellaron entonces los viales, se autoclavaron y se estudiaron en cuanto a cationes lixiviables;
- 3.
- como para la prueba 2, excepto por guardar los viales a -70ºC, -20ºC, +20ºC y +40ºC/75% de humedad relativa;
- 4.
- otras pruebas incluían: horneado para pirógenos de los viales 3 veces; autoclavado de viales que contenían HCl 0,04M tres veces; irradiación gamma de los viales (dosis de 35,4-36,2 kGy).
Todas las soluciones de ensayo fueron medidas
por ICP para silicio, sodio, aluminio y boro, aquellos cationes
considerados como más lixiviables de la superficie del vial. En la
Tabla 1 se dan los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de prueba | Si | Na | Al | B |
| 1 | 0,149 | Nd | 0,006 | Nd |
| 2 | 0,163 | Nd | Nd | Nd |
| 3 -70ºC | 0,167 | Nd | Nd | Nd |
| -20ºC | 0,193 | 0,005 | 0,002 | 0,002 |
| +20ºC | 0,193 | 0,009 | 0,005 | 0,003 |
| +40ºC | 0,236 | 0,006 | 0,002 | 0,002 |
| 4 horneado | 0,110 | Nd | 0,010 | Nd |
| X3 | 0,378 | 0,012 | Nd | 0,006 |
| Gamma | 0,102 | 0,003 | Nd | Nd |
| Nota: \begin{minipage}[t]{150mm}cada entrada de la tabla es la media de 12 tandas de lotes, cada lote de 10 viales (es decir, 120 viales estudiados), expresada en \mu g/cm^{3} de solución de ensayo.\end{minipage} | ||||
| Nd = no detectado. Límites de detección (en \mug/cm^{3}): B - 0,004 Si - 0,003 Na - 0,004 Al - 0,004 |
Claims (9)
1. Una composición que incluye un agente
diagnóstico en un recipiente que tiene un revestimiento de sílice
sobre la superficie interna, caracterizada por consistir el
agente diagnóstico en un complejo metálico no radiactivo o un
material hiperpolarizado, donde el material hiperpolarizado tiene un
núcleo activo por IRM que ha sido hiperpolarizado por un
procedimiento de transferencia de polarización.
2. La composición de la reivindicación 1, donde
el agente diagnóstico consiste en un complejo metálico no
radiactivo.
3. La composición de la reivindicación 2, donde
el complejo metálico es un agente de contraste para IRM.
4. La composición de la reivindicación 2, donde
el complejo metálico es un agente de contraste para rayos X.
5. La composición de la reivindicación 1, donde
el agente diagnóstico consiste en un material hiperpolarizado.
6. La composición de la reivindicación 5, donde
el material hiperpolarizado consiste en ^{129}Xe o ^{3}He
hiperpolarizado.
7. La composición de la reivindicación 5, donde
el material hiperpolarizado tiene uno o más átomos de ^{13}C
hiperpolarizado.
8. La composición de las reivindicaciones 1 a 7,
donde el revestimiento de sílice es depositado por deposición
química en fase de vapor bajo plasma (PCVD).
9. La composición de las reivindicaciones 1 a 8,
donde el revestimiento de sílice consiste en SiO_{2} puro.
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