CN116829518A - 用于药物或诊断性物质的具有改进的耐化学性的由硼硅酸盐玻璃制成的容器 - Google Patents
用于药物或诊断性物质的具有改进的耐化学性的由硼硅酸盐玻璃制成的容器 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种容器(1)，该容器包括玻璃壁(2)，该玻璃壁(2)限定用于接收物质，特别是药物或诊断性物质的容纳腔(3)，所述玻璃壁(2)具有面向所述容纳腔(3)定位的内面(4)，所述容器(1)的特征在于，所述壁(2)由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面(4)形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于2.0at.％。
Description
技术领域
本发明涉及玻璃容器的一般技术领域，特别是用于药物或诊断性物质的包装。
背景技术
在药用玻璃初级包装领域，目的是寻求提出与它们旨在容纳的产品或制剂具有优异化学相容性的容器，特别是小瓶类型的容器。实际上，目的是防止来自形成容器的玻璃的物质与容纳在所述容器中的产品之间的任何有害的相互作用。
在此背景下，药典确定了三种主要不同类型的玻璃容器，根据所考虑的制剂的性质，所述玻璃容器可被接受用于药物用途。这些容器根据它们的耐化学性水平，即根据形成这些容器的玻璃在所考虑的玻璃容器表面和水之间的接触的确定条件下对水溶性无机物质的转移的耐化学性来分类。在本身具有优异的耐化学性因此适合大多数药物和制剂的硼硅酸盐玻璃容器，即“I型”，和耐化学性远不有利的常规的钠钙硅玻璃容器，即“III型”之间存在区别。这样，这些“III型”容器的用途限于肠胃外使用的非水性载体制剂、肠胃外使用的粉末(除冻干制剂外)和非胃肠外使用的制剂。所谓的“II型”玻璃容器也有区别，它是常规的钠钙硅玻璃容器，像III型玻璃容器一样，但II型玻璃容器的内面经过特定的表面处理以显著改善其抗水解性。因此，II型玻璃容器具有介于II型玻璃容器和I型玻璃容器之间的中等耐化学性，这使得它们适合于包装大多数的酸性和中性水性制剂。
鉴于上述情况，I型玻璃在制药行业被认为是最具耐化学性的玻璃。因此，它是储存最具侵蚀性或最不稳定的溶液的首选玻璃。然而，在一些特定情况下，即使是I型玻璃配制品也被证明对储存药物溶液的耐化学性不够。I型玻璃的表面会被腐蚀和攻击，因此从玻璃中释放出明显浓度的可萃取物质。人们普遍认为，例如，即使是在I型玻璃容器中，注射用水(WFI)的储存也是困难的。至于玻璃可萃取物在溶液中的释放，除了钠之外，某些微量元素如钡、锌、铝、硼、铅等，也会造成严重的健康问题。这些元素在ICHQ3D(“国际协调会议”)信息文件中标示为，如果通过肠胃外注射给药，可能会对患者的健康造成风险。
这就是考虑在硼硅酸盐玻璃容器的玻璃壁内侧覆盖一层阻隔涂层，例如由纯二氧化硅SiO2或硅基材料制成的阻隔涂层，以进一步改善其耐化学性的原因。然而，这样的阻隔涂层的实施使得容器的制造更加复杂和昂贵。此外，该阻隔涂层并不总是为容器提供足够的耐化学性，这取决于它们所要容纳的物质的性质。
发明内容
由于上述原因，本发明的目的旨在弥补上述技术上的缺陷和问题，并提出一种新型玻璃壁容器，该容器具有优良的耐化学性，同时制造成本相对较低。
本发明的另一个目的旨在提出一种另外还特别容易制造的新型玻璃壁容器。
本发明的另一个目的旨在提出一种健康方面安全的新型玻璃壁容器。
本发明的目的通过一种容器来实现,该容器包括玻璃壁，该玻璃壁限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔，所述玻璃壁有面向所述容纳腔定位的内面，所述容器的特征在于，所述玻璃壁由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁的通过X射线诱导光电子光谱法测量的钠原子分数直至距离内面的表面至少300nm的深度为低于或等于2.0at.％。
本发明的目的还通过旨在形成根据本发明的这样的容器的原始容器来实现，所述原始容器包括限定容纳腔的玻璃壁，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面，所述壁由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面形成玻璃表面，该玻璃表面上提供有以基本一致的方式成形和布置在所述表面上的硫酸钠颗粒，从而形成基本均匀的半透明白霜(bloom)，所述原始容器旨在经受对玻璃壁内面的表面的清洗，以消除所述霜。
附图说明
在阅读参考以纯粹说明性和非限制性示例的方式给出的下面简要描述的附图的以下描述后，本发明的其他特征和优点将更详细地展现。
图1以垂直截面示意性地说明了根据本发明的容器的一个优选实施方案，其中该容器形成小瓶或瓶子。
具体实施方式
本发明涉及一种容器1，其包括玻璃壁2，该玻璃壁2在该容器1内限定用于旨在被包装、储存的物质(或产品)的容纳腔3。因此，根据本发明的容器1形成对所述物质的初级包装。容器1的玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4和相对的外面5。优选地，如在图1中作为示例说明的优选实施方案中，根据本发明的容器1形成小瓶或瓶子。容器1的玻璃壁2因此有利地由玻璃底6、侧向玻璃壁7和颈部8形成，容器1通过该玻璃底6可以稳定地放在平坦的支撑物上，所述侧向玻璃壁7从玻璃底6的外围升起，所述颈部8提供有环9，所述环9限定开口10，开口10提供从容器1的外部进入容纳腔3的通道。该容器1因此有利地形成单一的、整体的玻璃片。有利地，所述开口10设计成能够被可移除或可刺穿的塞子或膜密封件(未示出)封闭。根据本发明的容器1旨在在其容纳腔3中容纳的物质特别地是药用物质，如潜在地用于通过肠胃外途径(全身或局部区域)给药或由患者摄取或吸收的药物，或者诊断性物质，例如化学或生物试剂。优选地是液体物质。引申开来，所述容器1可以设计成容纳生物物质(或体液)，例如血液、血液制品或副产品、尿液等。优选地，根据本发明的容器1的额定容积为3mL至1 000mL，这使得它特别适用于药物或诊断性物质的包装。即使优选应用于药物和诊断领域，然而，本发明并不限于药物和诊断性容器，并且特别地还可以涉及一种被设计成容纳用于工业(化学产品的储存等)、兽医、食品或还有美容用途的液体、糊剂或粉末物质的容器。
在本发明的意义上，词语“玻璃”是指无机玻璃。更具体地，容器1的壁通常整体由硼硅酸盐玻璃制成。因此，形成容器1的壁2的玻璃有利地平均包括以质量计的60％至80％的氧化硅SiO2，0％至3.5％的氧化钙CaO，4％至11％的氧化钠Na2O，1％至8％的氧化钾K2O，0.5％至4％的氧化钡BaO，7％至14％的氧化硼B2O3，以及2％至8％的氧化铝Al2O3。更有利地，容器1的壁2的玻璃平均括以质量计的65％至69％的氧化硅SiO2，0％至1.5％的氧化钙CaO，6％至9％的氧化钠Na2O，1.5％至5％的氧化钾K2O，1.5％至3％的氧化钡BaO，11％至13％的氧化硼B2O3，以及5％至7％的氧化铝Al2O3。此外，玻璃壁2的玻璃还可以含有额外的元素，如锌、铁等，优选作为微量元素。
容器1的壁2的玻璃在人眼可见的范围内优选是透明或半透明的。它可以是无色玻璃或有色玻璃(例如“黄色”或“琥珀色”玻璃)，主要是保护容器1中所容纳的物质免受光，特别是在某些波长范围内的光(UV等)的影响。
优选地，根据本发明的容器1由模制玻璃制成，而不是由拉制玻璃制成(即由拉制玻璃制成的预制件，如管制造)。以本身已知的方式，这样的模制玻璃容器1可以通过“吹-吹”或“压-吹”工艺获得，例如使用IS机器。事实上，已经观察到，拉制玻璃容器由于其成型方法，在本质上会遭受相对于模制玻璃容器增加分层的风险(即由于玻璃与容器中所容纳的物质的相互作用使得玻璃碎片或颗粒从容器内面的表面脱落的风险)，并且特别是当玻璃是硼硅酸盐玻璃时。现在，旨在向人或动物给药的物质，尤其是药用物质中存在的游离玻璃颗粒，可能会对健康造成非常严重的后果。
根据本发明，容器1的壁2的内面4形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面。换句话说，玻璃壁2的内面4没有外生于壁2玻璃上的、已经沉积在内面4上以便将壁2与容器1的容纳腔3所要容纳的物质分开的任何连续的表面层。更确切地说，玻璃壁2的内面4没有外生于壁2玻璃上的、设计用于防止玻璃壁2的玻璃中含有的一种或多种化学物种或元素迁移到所述物质(且反之亦然)的任何额外的阻隔涂层。因此，容器1的壁2的内面4尤其没有由以下形成的表面层：选自由硅Si、铝Al、钛Ti、硼B、锆Zr、钽Ta或这些元素的混合物组成的组的氧化物、氮化物或氧氮化物，和/或由有机材料，例如一种或多种聚硅氧烷(硅酮)等形成的表面层。即便如此，并不排除容器1在其内面4的表面上，特别是在用所述物质填充容纳腔3的上游，有一种或多种外生于壁2的玻璃上的化学物种，只要这些化学物种不会形成旨在保护壁2的玻璃和容纳腔3中容纳的物质免受它们之间任何化学作用的涂层。所以，根据本发明的容器1在其玻璃壁2的内面4上没有沉积的阻隔涂层，因此制造起来相对容易和便宜。
根据本发明，尽管如上所述，容器1的玻璃壁2通常是由硼硅酸盐玻璃形成的，该壁2在其内面4的表面附近和所述表面下的特定深度具有非常特殊的钠原子分布，这使容器1在所述壁2的玻璃对旨在容纳在所述容器1中的物质的耐化学性方面具有非常有意义的特性。具体地，根据本发明的容器的所述玻璃壁2的钠原子分数直至距离壁2的内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度为低于2.0at.％。因此，从玻璃壁2的内面4开始，直至至少300nm的深度，壁2的玻璃的钠原子分数不超过2.0at.％。
该原子分数以及下面要讨论的所有原子分数通过X射线诱导光电子能谱法(XPS)进行测量和分析。有利地，本发明公开中所讨论的原子分数通过X射线诱导光电子能谱法(XPS)测量，其中相对于内面4的表面的检测角度为90°(+/-1°)，使用包含单色Al Kalpha X射线源的XPS光谱仪硬件和软件系统，分析区域的直径为50μm至1 000μm(例如400μm)，并在氩离子流下对内面4的表面进行深度研磨，能量优选为0.5keV至5keV(例如2keV)，侵蚀速度优选为5nm/min至10nm/min(例如8.5nm/min)。众所周知，这种XPS测量可以使用例如由ThermoFischer公司销售的Thermo ScientificTMK-AlphaTM光谱软硬件系统进行，所述系统具有单色Al Kalpha X射线源，分析区域的直径通常为400μm，在氩离子流下对表面进行深度研磨，能量为2keV，侵蚀速度(在二氧化硅层上测量)例如为8.5nm/min。
因此，直至距离内面4的表面至少300nm的深度，钠原子分数值最多等于2at.％，更有利的是，所述钠原子分数直至距离内面4的表面至少300nm的深度为低于或等于1.8at.％，优选低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.4at.％，还优选低于或等于1.5at.％。
对于这样的300nm的深度，壁2的玻璃的钠原子分数的分布在0nm至300nm的任何深度不一定都是严格均匀的。特别是，考虑到容纳在容纳腔3中的物质对玻璃的侵蚀通常是随着时间的推移而逐渐发生的，就玻璃的耐化学性而言有利的是，钠原子分数的平均值从玻璃壁2的内部(即从最里面)向该壁的内面4的表面递减。
优选地，所述壁2的玻璃的钠原子分数直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度为低于或等于1.6at.％,优选低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.4at.％，优选低于或等于1.3at.％，还优选低于或等于1.2at.％。
作为替代方案或补充，所述壁2的玻璃的钠原子分数直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度为低于或等于1.0at.％，优选低于或等于0.9at.％，还优选低于或等于0.8at.％。
作为替代方案或补充，所述壁2的玻璃的钠原子分数直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度为低于或等于0.8at.％，还优选低于或等于0.7at.％。作为替代方案或补充，所述壁2的玻璃的钠原子分数直至距离内面4的表面至少10nm(+/-1nm)的深度为低于或等于0.5at.％，优选低于或等于0.4at.％，优选低于或等于0.3at.％，还优选低于或等于0.2at.％。因此，容器1的壁2的玻璃以特别有利的方式在紧邻所述壁2的内面4的表面处具有特别低的钠的浓度或原子分数，有利地为0.0at.％至0.8at.％，甚至更有利地为0.0at.％至0.5at.％。
相比之下，传统的硼硅酸盐玻璃容器(I型玻璃容器)的玻璃的钠原子分数通常在玻璃壁的整个深度上平均等于6at.％，而传统的钠钙硅玻璃容器(III型玻璃容器)和传统的II型玻璃容器(经处理的III型玻璃容器)的玻璃的钠原子分数通常在玻璃壁的整个深度上平均为6at.％至15at.％。
作为替代方案或补充，容器1可以有利地在玻璃中的一种或多种其他原子元素(特别是钠、钙和铝)的原子分数与硅原子分数的比率方面具有某些特殊的特征，这些特征有助于在内面4的表面附近形成特殊的玻璃网络图案，倾向于仍然改善玻璃对旨在容纳在容器1的容纳腔3中的物质的耐性。
具体地，容器1的玻璃壁2的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.100，优选低于或等于0.090，还优选低于或等于0.080，所述原子分数通过上文所述的X射线诱导光电子光谱法测量。
作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.070，优选低于或等于0.060，还优选低于或等于0.050。作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少100nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，还优选低于或等于0.030。
作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少10nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020，优选低于或等于0.010，还优选低于或等于0.005。
钠和硅的原子分数之间的比较的有趣之处在于，它反映了改性离子(在这种情况下是指钠)的原子浓度和前者离子(在这种情况下是指硅)的原子浓度的比较。因此，本文提出的有利比率反映了这样一个事实，即在玻璃壁2的内面4附近，玻璃中特别富含硅离子，这有助于其耐化学性。
作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少200nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020。作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少10nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.010，优选基本上为0。
作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020。然而，令人意外地有利的是，玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度为高于或等于3at.％，优选高于或等于3.5at.％。事实上，这样的铝含量似乎有利于在玻璃壁2的内面4附近的玻璃网络的致密化，倾向于进一步改善玻璃对旨在容纳在容器1的容纳腔3中的物质的耐性。
来自容器1的硼硅酸盐玻璃的硼离子和/或钡离子向旨在容纳于容器中的物质的迁移，对于所述物质随着时间推移的完整性以及从所述物质的最终使用者的健康角度来看，都是一个问题。因此，为了使容器1在控制硼离子洗脱率方面具有优异的性能，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的硼原子分数，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于20.0at.％，优选低于或等于15.0at.％。作为替代方案或补充，所述玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的硼原子分数，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于15.0at.％，优选低于或等于10.0at.％。
为了使容器1在控制钡离子洗脱率方面具有优异的性能，玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钡原子分数，直至距离内面4的表面至少300nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.4at.％，优选低于或等于1.3at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于1.1at.％，优选低于或等于1.0at.％。作为替代方案或补充，玻璃壁2的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钡原子分数，直至距离内面4的表面至少30nm(+/-1nm)的深度有利地为低于或等于0.9at.％，优选低于或等于0.8at.％，还优选低于或等于0.7at.％。
在经历USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后，所述容器1的每表面单位的可萃取物(从玻璃中萃取的物种)总量为有利地低于15x10-2μg.cm-2，甚至更有利地低于10x10-2μg.cm-2(例如，7x10-2μg.cm-2至9x10-2μg.cm-2),其中
-萃取的钠量有利地低于5x10-2μg.cm-2，甚至更有利地低于4x10-2μg.cm-2(例如，1.5x10-2至3.0x10-2μg.cm-2)，
-萃取的铝量有利地低于5x10-2μg.cm-2，甚至更有利地低于1x10-2μg.cm-2(例如，0.3x10-2至0.8x10-2μg.cm-2)，
-萃取的钡量有利地低于1.5x10-2μg.cm-2，甚至更有利地低于1x10-2μg.cm-2(例如，0.1x10-2至0.5x10-2μg.cm-2)，
-萃取的锌量有利地低于0.8x10-2μg.cm-2，甚至更有利地低于0.5x10-2μg.cm-2(例如，0.0x10-2至0.2x10-2μg.cm-2)。
就可萃取物的量而言，这样的特性本身就是发明。因此，本身是一项发明的一种容器1，其包括玻璃壁2,该玻璃壁2限定用于物质，特别是药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，在经历USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后,所述容器1的每表面单位的可萃取物(从玻璃中萃取的物种)的总量低于15x10-2μg.cm-2，优选低于10x10-2μg.cm-2(例如，为7x10-2μg.cm-2至9x10-2μg.cm-2)。
另外，本身是一项发明的一种容器1,其包括容器壁2，该容器壁2限定用于物质，特别是药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后的萃取的钠量低于5x10-2μg.cm-2，优选低于4x10-2μg.cm-2(例如，为1.5x10-2μg.cm-2至3x10-2μg.cm-2)。
此外，本身是一项发明一种容器1，其包含玻璃壁2,该容器壁2限定用于物质，特别是药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后,所述容器1的萃取的铝量为低于2x10-2μg.cm-2，优选低于1x10-2μg.cm-2(例如，0.3x10-2μg.cm-2至0.8x10-2μg.cm-2)。
此外，本身是一项发明的一种容器1，其包含玻璃壁2,该玻璃壁2限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1在经历USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章中定义的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后的萃取的钡量为低于1.5x10-2μg.cm-2，优选低于1x10-2μg.cm-2(例如，为0.1x10-2μg.cm-2至0.5x10-2μg.cm-2)。
此外，本身是一项发明的一种容器1，其包含玻璃壁2,该玻璃壁2限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔3，所述玻璃壁2具有面向所述容纳腔3定位的内面4，所述壁2由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面4形成旨在与物质直接接触的裸玻璃表面，所述容器1的萃取的锌量有利地为低于0.8x10-2μg.cm-2，甚至优选低于0.5x10-2μg.cm-2(例如，为0.0x10-2μg.cm-2至0.2x10-2μg.cm-2)。
有利地，这些结果可以通过电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)分析来观察，例如使用硬件和软件系统ICP-OESOptimaTM7300DV，使用Meinhard旋流雾室和氩气吹扫(减去的白色释放值-酸化溶液2％超纯HNO3-无需稀释。采集时间20秒。通过测量在2点处具有背景校正的峰下的面积进行量化。在样品之间进行系统的冲洗)。
鉴于上述情况，根据本发明的具有玻璃壁2的容器1在控制存在于玻璃中的物种的洗脱现象方面具有优异的特性，这意味着特别强的耐化学性，并使所述容器1特别适合于将对所述物种特别敏感和/或对玻璃特别有侵蚀性的物质接收到其容纳腔3中。因此，根据本发明的容器1可以有利地用于存储
-对由玻璃释放的钠离子引起的pH变化特别敏感的某些类别的药品，
-注射用水(WFI)，其的储存对玻璃特别敏感，
-对玻璃中除钠以外的其他离子如铝、硼、钡离子等的释放特别敏感的某些类别的药品，
-或者，更一般地说，增加给定物质的储存时间。
有利地，但不限于此，根据本发明的容器1可以以一种特别简单、廉价、有效和对健康和环境安全的方式，从I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶的容器(或初级容器)中获得，方法是使用远离容器开口并在容器之外定位的注射头，将溶解于水的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量引入容器的容纳腔中，而所述玻璃壁处于约600℃的温度下，对该容器的玻璃壁内面的表面附近的玻璃进行脱碱处理。优选地，选择接近或略低于饱和浓度的液体剂量中的硫酸铵浓度。所述液体剂量的体积显然可以根据所考虑的容器的尺寸，特别是标称体积而变化。
以下非限制性的实施例说明了根据本发明的容器1在控制某些化学物种从玻璃中洗脱的风险方面的某些特别有意义的性能。
实施例1-由标称容量为20mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第一系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量(液体剂量的体积：80μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表1汇编了对于根据实施例1的容器中的一个，通过上文所述的X射线诱导光电子能谱法(XPS)得到的在距离该壁内面的表面不同深度处的壁玻璃的某些物种的原子分数(at.％)和原子分数的比率方面的结果。
表1
实施例2-由标称容量为10mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第二系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量(液体剂量的体积：80μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表2汇编了对于根据实施例2的五个容器R1至R5，在使所述容器经受USP(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)规定的填充和老化方案后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/L表示)方面的结果。对容器R1至R5获得的结果与对标称容量为10mL的常规I型玻璃小瓶类型的5个容器R1'至R5'在相同条件下获得的结果进行了比较。在根据本发明的容器的情况中，观察到的萃取的物种的量远远低于已知的I型玻璃容器的萃取物种的量。
表2
实施例3-由标称容量为20mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第三系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量(液体剂量的体积：80μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表3汇编了对于根据实施例3的五个容器R6至R10，在使所述容器经受USP(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)规定的填充和老化方案后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/L表示)方面的结果。对容器R6至R10获得的结果与对标称容量为20mL的常规I型玻璃小瓶类型的5个容器R6'至R10'在相同条件下获得的结果进行了比较。在根据本发明的容器的情况中观察到的萃取物种的量远远低于已知的I型玻璃容器的萃取物种的量。
表3
实施例4-由标称容量为50mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第四系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量(液体剂量的体积：50μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表4汇编了对于根据实施例4的三个容器R11至R13，在使所述容器经受USP(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)规定的填充和老化方案后通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/L表示)方面的结果。对容器R11至R13获得的结果与对标称容量为50mL的常规I型玻璃小瓶类型的3个容器R11'至R13'在相同条件下获得的结果进行了比较。在根据本发明的容器的情况中观察到的萃取物种的量远远低于已知的I型玻璃容器的萃取物种的量。
表4
下表5汇编了对根据实施例4的其他三个容器R14至R16得到的结果，与标称容量为50mL的三个常规I型玻璃小瓶类型的容器R14'至R16'在相同条件下获得的结果在表面耐水解性Rh方面进行比较。耐水解性Rh在此以已知的方式测量，通过将所述容器经受USP(美国药典)第660章或欧洲药典第3.2.1章规定的填充和老化方案(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)后，通过用盐酸(HCL N/100)溶液滴定获得的萃取液的等分部分(滴定体积：100mL)。本文容器的90％容量为54mL。
表5
观察到，根据本发明的容器R14至R16的耐水解性Rh远远好于(即远远低于)已知的I型玻璃容器R14'至R16'的耐水解性。作为提醒，对于这样的容量，对于100mL的滴定体积，III型玻璃容器的耐水解性Rh的监管极限是4.8ml盐酸N/100，II型玻璃容器的耐水解性Rh的监管极限是0.5ml盐酸N/100。
实施例5-由标称容量为100mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第五系列的容器。这些初级容器在其玻璃壁的内面的表面附近对玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量(液体剂量的体积：120μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表6汇编了对根据实施例5的五个容器R17至R21，在使所述容器经受USP(美国药典)第660章或《欧洲药典》第3.2.1章中(即在121℃的用超纯水填充的高压釜中进行1小时)规定的填充和老化方案后，通过上文所述的电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)得到的从玻璃中萃取的物种量(以μg/L表示)方面的结果。对容器R17至R21获得的结果与对标称容量为100mL的常规I型玻璃小瓶类型的5个容器R17'至R21'在相同条件下获得的结果进行了比较。在根据本发明的容器的情况中观察到的萃取物种的量远远低于已知的I型玻璃容器的萃取物种的量。
表6
实施例6-由标称容量为50mL的I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶类型的初级容器制造根据本发明的第六系列的容器。这些初级容器对其玻璃壁的内面的表面附近的玻璃进行了脱碱处理，方法是使用远离初级容器开口并在这些初级容器之外定位的注射头，将浓度接近或略低于饱和浓度的溶于水中的硫酸铵(NH4)2SO4液体剂量(液体剂量的体积：120μL)引入初级容器的容纳腔中，而该初级容器的玻璃壁处于约600℃的温度下。
下表7汇编了对根据实施例6的三个系列的三个容器R22至R30，通过与三个系列的三个常规I型玻璃容器R22'至R30'的比较，在从玻璃中萃取的物种量(以ppb表示)方面获得的结果，以及对于USP(美国药典)第1660章中描述的不同测试的结果：
-测试1(容器R22至R24/R24'至R24')：在容器已经填充pH为8.0的0.9％的氯化钾KCl溶液，然后在121℃的高压锅中放置1小时后，测量从玻璃中萃取的物种；
-测试2(容器R25至R27/R25'至R27')：在容器已经填充pH为8.0的3％的柠檬酸溶液，然后在80℃的烘箱中放置24小时后，测量从玻璃中萃取的物种；
-测试3(容器R28至R30/R28'至R30')：在容器已经填充浓度为20mM并且pH为10.0的甘氨酸溶液，然后在50℃的烘箱中放置24小时后，测量从玻璃中萃取的物种。
表7
因此，上述实施例1至6的结果表明，根据本发明的容器1在耐化学性方面的性能远远高于传统的I型容器，然而传统的I型容器在本质上具有比III型或II型玻璃容器更好的耐化学性。根据本发明的容器1有可能释放的玻璃物种的量特别少，特别是钠、铝、硼、钡或锌。因此，根据本发明的容器1的用途使得该容器1可以在良好的条件下储存和保存特别具有腐蚀性和/或不稳定的物质。此外，它通常可以延长物质，特别是药物或诊断用物质的储存期限，从而延长其寿命。
本发明还涉及一种原始容器，其包含玻璃壁,该玻璃壁限定容纳腔，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面。如上所述，所述的半成品的原始容器旨在形成根据本发明的容器1。因此，所述原始容器的玻璃壁预示了根据本发明的容器1的玻璃壁。根据本发明，原始容器的所述玻璃壁由硼硅酸盐玻璃制成，根据本文已经给出的定义，该原始容器的玻璃壁有利地具有与本文所述的根据本发明的容器1的玻璃壁2在原子分数和原子分数比率方面相同的物理化学特性。
根据本发明，原始容器的玻璃壁的内面形成了没有硫酸钠(Na2SO4)颗粒的玻璃表面，这些颗粒有利地构成了对在玻璃壁的内面的表面附近的玻璃进行脱碱处理(优选使用硫酸铵((NH4)2SO4))的残留物。因此，所述原始容器有利地获得自具有由典型的I型硼硅酸盐玻璃，优选模制玻璃制成的壁的容器，该容器已经经受脱碱处理以获得上述物理化学特性，并且由于该脱碱处理，在其玻璃壁的内面的表面处有硫酸钠颗粒。所述硫酸钠颗粒因此形成了粉末状的残留物，这些残留物可以通过对玻璃壁的内面的表面进行适当的清洗来去除，然后再将容器的容纳腔最终装入物质，特别是药物或诊断性物质。
根据本发明，所述硫酸钠颗粒在内面的玻璃表面上以基本均匀的方式成形和布置，从而在所述表面上形成至少在肉眼看来(即从宏观角度来看)，并在使用人眼可见范围内的光照射下是白色(或发白的，外观略带乳白色的)、半透明和基本均匀的霜。通常，所述硫酸钠颗粒一般呈球形。所述硫酸钠颗粒的平均尺寸有利地为50nm至1,500nm。例如，所述颗粒可以聚集成两个群体，即平均尺寸有利地为50nm至200nm的小颗粒群体，以及平均尺寸有利地为500nm至1,500nm的大颗粒群体。所述硫酸钠颗粒有利地以0.2粒/μm2至3粒/μm2，优选0.2粒/μm2至1.5粒/μm2(每平方微米的粒数)的表面密度分布在内面的玻璃表面。例如，该颗粒一方面可以聚集成小颗粒群体，如上所述，它们以有利地为0.2粒/μm2至2.5粒/μm2，甚至更有利地为0.5粒/μm2至1.5粒/μm2的平均表面密度分布在内面的玻璃表面上，且另一方面，如上文所述，聚集成大颗粒群体，它们以有利地为0粒/μm2至0.5粒/μm2，甚至更有利地为0粒/μm2至0.1粒/μm2的平均表面密度分布在内面的玻璃表面上。这些尺寸和表面密度特征可以用例如扫描电子显微镜(SEM)等观察。
由这种硫酸钠颗粒均匀地分布在内面形成，所述白霜因此基本上是均匀的，因此基本上没有或多或少明显的不透明的斑点。优选地，与所述内面相对，原始容器的玻璃壁的外面形成基本上没有硫酸钠颗粒的表面(可能除了有一些分散的颗粒)。然而，作为替代方案，仍然可以想象，该外面的表面也可以提供硫酸钠颗粒，在这种情况下，这些硫酸钠颗粒以基本上均匀的方式在外面的表面上成形和布置，从而也形成了至少在肉眼(即从宏观角度)和使用人眼可见范围内的光照射下是白色(或发白的，外观略带乳白色)、半透明和基本均匀的霜。
所述原始容器旨在经受对玻璃壁的内面的表面(以及视情况而定的外面的表面)的清洗，以便从中消除所述的硫酸钠颗粒的霜，之后在如此得到的容器的容纳腔中最终装入物质，特别是药物或诊断性物质。因此，如上所述，半成品的原始容器的清洗使得可以从玻璃壁的表面消除白霜并有利地得到本发明的容器1。
由于由硫酸钠颗粒形成的霜的这样的均匀性、一致性的特点，根据本发明的原始容器的玻璃壁可以用肉眼或用传统的自动光学检查机器轻松有效地检查出潜在的玻璃缺陷，因此没有必要在进行这样的检查之前，对该玻璃壁进行任何后处理(例如，特别是对玻璃壁的表面的清洗，即消除硫酸钠颗粒)。容器的质量控制因此特别可靠，同时实施起来更简单，更便宜。这确保了容器得到可靠的控制，使其特别安全。
特别有利，但不限于此的是，根据本发明的原始容器可以以一种特别简单和有效的方式，从I型模制硼硅酸盐玻璃小瓶的容器(或初级容器)获得，方法是使用远离容器开口并在这些容器之外定位的注射头，将溶解于水的硫酸铵(NH4)2SO4的液体剂量引入容器的容纳腔中，而所述玻璃壁处于约350℃，优选350℃至800℃之间的温度下，使容器(或初级容器)的玻璃壁内面的表面附近的玻璃经受脱碱处理。优选地，选择接近或略低于饱和浓度的液体剂量中的硫酸铵浓度。所述液体剂量的体积显然可以根据所考虑的容器的尺寸，特别是标称体积而变化。
由此可见，根据本发明的容器不仅在耐化学性方面特别有效，而且还特别可靠，制造成本也合理。
工业实用性
本发明应用于玻璃容器的领域，特别是用于药物或诊断性物质的包装。
Claims (24)
1.一种容器(1)，其包括玻璃壁(2)，所述玻璃壁(2)限定用于物质，特别是用于药物或诊断性物质的容纳腔(3)，所述玻璃壁(2)具有面向所述容纳腔(3)定位的内面(4)，所述容器(1)的特征在于所述壁(2)由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面(4)形成旨在与所述物质直接接触的裸玻璃表面，所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于2.0at.％。
2.根据前述权利要求所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离所述内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于1.8at.％，优选低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.4at.％，还优选低于或等于1.5at.％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于1.6at.％，优选低于或等于1.4at.％，还优选低于或等于1.2at.％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于1.0at.％，优选低于或等于0.9at.％，还优选低于或等于0.8at.％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.8at.％，优选低于或等于0.7at.％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述钠原子分数直至距离内面(4)的表面至少10nm的深度为低于或等于0.5at.％，优选低于或等于0.4at.％，优选低于或等于0.3at.％，还优选低于或等于0.2at.％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于0.100，优选低于或等于0.090，还优选低于或等于0.080。
8.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于0.070，优选低于或等于0.060，还优选低于或等于0.050。
9.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少100nm的深度为低于或等于0.050，优选低于或等于0.040，还优选低于或等于0.030。
10.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
11.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钠原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少10nm的深度为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020，优选低于或等于0.010，还优选低于或等于0.005。
12.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于0.040，优选低于或等于0.030，还优选低于或等于0.020。
13.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少200nm的深度为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020。
14.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钙原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少10nm的深度为低于或等于0.010，优选基本为0。
15.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的铝原子分数与硅原子分数的比率，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于0.030，优选低于或等于0.020。
16.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的硼原子分数，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于20.0at.％，优选低于或等于15.0at.％。
17.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的硼原子分数，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于15.0at.％，优选低于或等于10.0at.％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钡原子分数，直至距离内面(4)的表面至少300nm的深度为低于或等于1.5at.％，优选低于或等于1.2at.％，优选低于或等于1.0at.％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于所述玻璃壁(2)的通过X射线诱导光电子能谱法测量的钡原子分数，直至距离内面(4)的表面至少30nm的深度为低于或等于0.9at.％，优选低于或等于0.8at.％，还优选低于或等于0.7at.％。
20.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于其由模制玻璃制成。
21.根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)，其特征在于其形成小瓶或瓶子。
22.一种旨在形成根据前述权利要求中任一项所述的容器(1)的原始容器，所述原始容器包括限定容纳腔的玻璃壁，所述玻璃壁具有面向所述容纳腔定位的内面，所述壁由硼硅酸盐玻璃制成，所述内面形成玻璃表面，所述玻璃表面上提供有以基本均匀的方式成形和布置在所述表面上的硫酸钠颗粒，从而形成基本均匀的半透明白霜，所述原始容器旨在经受对玻璃壁内面的表面的清洗，以消除所述霜。
23.根据前一项权利要求所述的原始容器，其中所述硫酸钠颗粒的平均尺寸为50nm至1500nm。
24.根据权利要求22和23中任一项所述的原始容器，其中所述硫酸钠颗粒以0.2粒/μm2至3粒/μm2的平均表面密度分布在所述内面的玻璃表面上。
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