ES2260838T3

ES2260838T3 - Dispositivo para calcular la eficacia de la dialisis.

Info

Publication number: ES2260838T3
Application number: ES98928741T
Authority: ES
Inventors: Jan Sternby
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2018-06-02
Also published as: CA2292717C; EP0986410A1; AU732784B2; DE69834034T2; BR9809718A; CA2292717A1; US6258027B1; JP2002514120A; SE9702074D0; ATE321580T1; AU8046698A; KR100518185B1; EP0986410B1; DE69834034D1; JP4148536B2; TW394692B; WO1998055166A1; KR20010013254A

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento y un dispositivo para calcular la masa de una composición en un volumen de fluido o el rendimiento de intercambio de dicha composición con un fluido de intercambio, especialemnete urea en el cuerpo de un paciente de diálisis. Los cálculos están basado sen la masa total de urea en el cuerpo. La concentración C{sub,d} de urea, en el dializado efluente se mide, y la msa total retirada U de urea se calcula integrando el producto de concentración de urea C{sub,d} y el flujo de dializado Q{sub,d}. El rendimiento relativo momentáneo de la eliminación (K/V) está determinado esencialmente por el cálculo de la pendiente del logaritmo de la curva de concentración y a partir de ésta se determina la masa momentánea. A continuación, se puede determinar muy precisamente, la masa de pretratamiento de masa de urea en el cuerpo. Además, el rendimiento relativo momentáneo en cualquier punto se determina utilizando la urea eliminada U. La dosis de diálisis se calculaintegrando los rendimientos momentáneos.

Description

Dispositivo para calcular la eficacia de la diálisis.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un aparato para calcular una masa de un soluto en el cuerpo entero, en un volumen de fluido, usando para los cálculos valores obtenidos de un sensor de urea. Los cálculos también pueden predecir ciertas condiciones que requieran intervención.

Antecedentes de la técnica

Actualmente, en la hemodiálisis es habitual dializar un paciente tres veces por semana durante un periodo de tiempo de tres a cuatro horas por tratamiento. El objetivo del tratamiento es proporcionar al paciente una dosis adecuada de diálisis. Dicha dosis de tratamiento se puede definir de diferentes maneras.

Una de las definiciones usadas habitualmente utiliza la molécula de urea como marcador molecular y establece que el ajuste de la diálisis (K) dividido por el volumen de distribución (V) de urea por el tiempo de tratamiento total (t) debería superar una cierta constante, por ejemplo que Kt/V sea mayor que uno por cada tratamiento. En ese caso, la dosis de diálisis semanal resulta Kt/V mayor que tres.

Una de las formas habituales de medir Kt/V es midiendo la concentración de urea (c_{b}) en el plasma antes y después del tratamiento. La relación R = c_{bpost}/c_{bpre} está en correlación con Kt/V. Se ha sugerido una serie de ecuaciones diferentes para el cálculo de Kt/V, tales como:

(1)Kt/V = -In(R - 0,03) + (4 - 3,5\cdot R) \cdot UF/W

en la que UF = volumen de ultrafiltrado eliminado en litros y W = peso postdiálisis en kg.

Se han realizado varios estudios clínicos evaluando Kt/V en los cuales se ha medido la urea en plasma postdiálisis c_{bpost} inmediatamente después de la diálisis, habitualmente antes de dos minutos después de finalizar el tratamiento. No obstante, la mayoría de pacientes tienen un rebote de c_{bpost}. Si se mide una c_{bpost} de post-tratamiento equilibrada después de, por ejemplo, 30 minutos, se puede medir una Kt/V más "auténtica".

La medición de c_{b} resulta problemática. Es necesario tomar una muestra de sangre antes y después del tratamiento de diálisis. A continuación, dichas muestras son analizadas por el laboratorio del hospital. Los valores resultantes se proporcionan con una demora de tiempo sustancial. De esta manera, no es posible ajustar el tratamiento real de manera que se obtenga una dosis establecida.

La muestra post-tratamiento se debe tomar cuidadosamente, especialmente en relación con el tiempo, para evitar valores falsos debido a la recirculación cardiopulmonar o del acceso. Otra de las fuentes de error es el rebote mencionado anteriormente.

Si se debiera tomar una muestra post-tratamiento equilibrada, dicha muestra se debería tomar de 30 a 60 minutos después de terminar el tratamiento lo cual no resulta cómodo para el paciente. La magnitud del rebote y la tasa de rebote varían considerablemente de un paciente a otro.

Estos problemas se han afrontado en la técnica anterior de diferentes maneras.

WO 94/08641 describe el uso de un monitor de urea para determinar la adecuación de un tratamiento de diálisis. El monitor de urea se conecta a la línea del efluente de la diálisis y mide la concentración de urea en el dializado que abandona el dializador.

Según esta memoria descriptiva, es necesario saber o medir el valor prediálisis de la urea en plasma (c_{bpre}). Dichas mediciones se pueden realizar midiendo la concentración de urea en una muestra equilibrada tomada antes del inicio del tratamiento. No obstante, dicha medición inicial dura cierto tiempo y es necesario construir especialmente la máquina de diálisis para obtener dicho valor de urea prediálisis.

Otros indicadores de una diálisis adecuada son URR y SRI:

(2)URR = 1 - R = 1 - c_{b \ post}/c_{b \ pre}

(3)SRI = (m_{urea \ pre} - m_{urea \ post})/ m_{urea \ pre}

en la que m_{urea \ pre} y m_{urea \ post} son, respectivamente, las cantidades pre y post de urea en el cuerpo.

Resumen de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un aparato para calcular una masa (m) de un soluto en el cuerpo entero, en un volumen de fluido, con las características de la reivindicación 1.

Otro de los objetivos de la invención es proporcionar un aparato para determinar la eficacia de un tratamiento de diálisis y monitorizar la dosis administrada de tratamiento en línea.

Otro de los objetivos de la invención es proporcionar un aparato para monitorizar continuamente la eficacia de la diálisis para ajustar el tratamiento de diálisis en línea cuando se requiera, por ejemplo, si el dializador se coagula.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un aparato para realizar una estimación de la dosis de diálisis administrada sin necesidad de tomar muestras de sangre o sin que se requiera que la máquina de diálisis realice ningún ajuste especial tal como el cálculo de una concentración de urea en plasma prediálisis, equilibrada.

Según la presente invención, se usa un monitor de urea para medir la concentración de urea c_{d} en el dializado efluente de un dializador y determinar la urea eliminada total (U) durante el tratamiento. Los valores medidos son usados por un ordenador de cálculo para estimar una masa de urea prediálisis m_{0} y la eficacia relativa K/V. Usando estos valores, se puede obtener en línea una indicación de la dosis de diálisis, por ejemplo, integrando la K/V calculada con respecto al tiempo de tratamiento. Como se calculan las masas de urea prediálisis y postdiálisis, se puede determinar SRI. También se puede determinar URR si se estima el volumen de distribución, por ejemplo, con la fórmula de Watson, ver las ecuaciones (2) y (3) anteriores. También se podría usar la ecuación (1) ya que se conoce R. Se indica que SRI y URR se obtienen como valores equilibrados.

Según otro planteamiento de la invención, se considera que la eficacia relativa K/V es comparativamente estable durante por lo menos periodos de tiempo más cortos y se reduce continuamente. Si se determina un cambio repentino de la eficacia, este podría ser una indicación de una condición de error que requiera posiblemente una intervención de enfermería, por ejemplo, una coagulación del dializador, o un cambio del flujo sanguíneo Q_{b}.

Según todavía otro planteamiento de la invención, el ajuste efectivo del dializador se determina introduciendo una perturbación en el dializador y analizando el dializado efluente del dializador teniendo en cuenta la perturbación. La perturbación puede ser una modificación de la conductividad del fluido de diálisis. Mediante el análisis de los resultados, es posible determinar el ajuste efectivo del dializador. Combinando la concentración de urea en el dializado y el ajuste efectivo del dializador, se puede determinar la concentración de urea en sangre sin ningún método invasivo. Por combinación con la cantidad de urea obtenida mediante la presente invención, se puede realizar una estimación del volumen de distribución de urea.

Los valores de concentración de urea medidos en la disolución del dializado efluente tienen un aspecto diverso por muchas razones. No obstante, usando un algoritmo especial de adaptación de curvas, es posible evaluar la eficacia relativa K/V durante periodos en los que es relativamente constante para determinar de forma precisa parámetros relevantes de la diálisis.

A partir de las reivindicaciones de patente adjuntas se ponen de manifiesto otras características.

La invención y otros objetivos, ventajas y características de la misma se describen de forma más detallada a continuación haciendo referencia a realizaciones de la invención mostradas en los dibujos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una vista esquemática de una máquina de diálisis destinada a la hemodiálisis que incluye un monitor de urea y en la que se puede usar la invención.

La Fig. 2 es una vista esquemática similar a la Fig. 1, aunque con el monitor de urea integrado en la máquina de diálisis.

La Fig. 3 es una vista esquemática similar a la Fig. 1, de una máquina de diálisis adaptada para la hemofiltración.

La Fig. 4 es una vista esquemática similar a la Fig. 2, de una máquina de diálisis adaptada para la hemofiltración.

La Fig. 5 es un diagrama sobre valores de concentración obtenidos del monitor de urea en la máquina de diálisis según cualquiera de las Figs. 1 a 4.

La Fig. 6 es una estimación de la masa de urea inicial en el diagrama según la Fig. 5.

La Fig. 7 es un diagrama similar a la Fig. 5 aunque muestra un tratamiento de diálisis que tiene una parte problemática.

La Fig. 8 es una estimación de la masa de urea inicial en el diagrama según la Fig. 7.

La Fig. 9 es una vista esquemática similar a la Fig. 2 y que incluye medios para inducir una perturbación en el dializador.

La Fig. 10 es un diagrama similar a la Fig. 5 para determinar la concentración en sangre de urea.

Descripción de realizaciones preferidas

La presente invención está destinada a ser usada para la estimación de parámetros para un tratamiento de diálisis, tal como hemodiálisis, hemodiafiltración o hemofiltración. También se puede usar para algunos tipos de diálisis peritoneal. No obstante, la invención no está limitada a los modos de tratamiento mencionados anteriormente, sino que también se puede usar con fines no médicos.

La Fig. 1 es un diagrama esquemático de una máquina de diálisis en la que se puede llevar a la práctica la presente invención. La máquina de diálisis proporciona medios para sustituir la función renal de un mamífero si la función renal se vea dañada o esté completamente ausente.

La sangre de un paciente se extrae hacia un circuito extracorpóreo 2 que incluye un filtro o dializador 1, incluyendo una membrana semipermeable 3. La sangre pasa a un lado de la membrana. En el otro lado de la membrana, la máquina de diálisis 4 hace circular un fluido de diálisis.

Habitualmente, el fluido de diálisis lo prepara la máquina a partir de uno o varios concentrados y agua para formar un fluido de diálisis que tiene las propiedades deseadas. De este modo, la máquina descrita en la Fig. 1 comprende una entrada de agua 5, dos entradas de concentrado 6 y 7, y dos bombas dosificadoras de concentrado 8 y 9. Una primera bomba principal 10 impulsa el fluido de diálisis preparado al lado del dializador en contacto con la membrana.

Una segunda bomba principal 11 hace que el fluido efluente desde el dializador, el fluido de diálisis de entrada y cualquier ultrafiltrado eliminado de la sangre a través del filtro, pase adicionalmente hacia una salida 12 y al drenaje.

Entre la primera 10 y la segunda bomba 11 hay dispuesta una línea de derivación 13. Se dispone de varias válvulas 14, 15, 16 para controlar el flujo del fluido de diálisis. Las válvulas y las bombas son controladas por un ordenador 17 como se muestra esquemáticamente mediante varias líneas en la Fig. 1. Evidentemente, la máquina de diálisis está provista de otros medios diversos como es convencional. Dichos otros medios no se describen, ya que los mismos no son relevantes para el funcionamiento de la presente invención.

La primera bomba principal 10 es accionada con una velocidad de modo que el fluido de diálisis entregado al dializador es sustancialmente constante, por ejemplo, 500 ml/min. La segunda bomba principal 11 es accionada con una velocidad ligeramente mayor de manera que el fluido efluente, denominado dializado, tiene un caudal de, por ejemplo, 515 ml/min. Esta operación genera una presión en el lado del dializado del dializador, la cual es adecuada para eliminar 15 ml/min de fluido ultrafiltrado de la sangre, es decir, agua del plasma. Durante un tratamiento de 4 horas, dicha ultrafiltración representa una eliminación de fluido del paciente de 3,6 litros. Evidentemente, la máquina de diálisis se hace funcionar de modo que se cumpla el tratamiento establecido para el paciente.

En la línea del efluente de la máquina de diálisis se coloca un monitor de urea 18, el cual mide la concentración de urea c_{d} en el dializado efluente. El monitor se puede posicionar en el interior de la máquina de diálisis o totalmente fuera de la máquina de diálisis. El monitor de urea puede ser del tipo descrito en WO 96/04401. Se observa que este monitor de urea tiene un sensor de conductividad, de modo que la conductividad del dializado se determina mediante el monitor de urea y la concentración de urea se calcula usando dichas mediciones de la conductividad.

El monitor de urea se muestra conectado al ordenador 17 de la máquina de diálisis. No obstante, el monitor puede tener su ordenador propio.

El sensor de urea o la máquina de diálisis incluye también medios para medir el caudal del dializado efluente, Q_{d}. El ordenador 17 está dispuesto para proporcionar valores de concentración c_{d} así como valores de la masa de urea total U eliminada durante el tratamiento como la integral de Q_{d} \cdot c_{d}. Los valores de concentración se toman de forma continua de modo que se puede obtener una curva de concentración c_{d} desde el sensor de urea así como una curva de masa U.

La Fig. 2 describe una máquina de diálisis similar a la de la Fig. 1. La diferencia principal es que el monitor de urea 19 está situado entre el dializador 1 y la segunda bomba principal 11 y antes de la salida de la línea de derivación.

La Fig. 3 describe una máquina de diálisis similar a la de la Fig. 1, aunque adaptada para la hemofiltración o hemodiafiltración. La única diferencia es que se incluye una línea de infusión 20 que incluye una bomba de infusión 21. La línea de infusión 20 comienza en la salida de la primera bomba principal 10 y finaliza en el lado del dializador correspondiente a la entrada de sangre, para proporcionar un fluido de infusión a la sangre antes del dializador, denominado preinfusión. El monitor de urea 22 está dispuesto en la línea del dializado efluente después de la segunda bomba 11.

Finalmente, la Fig. 4 describe una máquina de diálisis similar a la de la Fig. 2, aunque adaptada para la hemofiltración o hemodiafiltración y que proporciona un fluido de infusión a la sangre después del dializador, denominado postinfusión. El monitor de urea 23 se sitúa antes de la segunda bomba principal 11 y antes de la salida de la línea de derivación.

La Fig. 5 describe una curva típica de concentración de urea c_{d} obtenida del sensor de urea. Como se pone de manifiesto a partir de la figura, la curva es muy irregular e incluye varias depresiones. Estas depresiones se obtienen cuando la máquina de diálisis se conecta para la autocalibración, cuando la válvula 16 se abre y las válvulas 14 y 15 se cierran.

La Fig. 6 es una representación de los valores de la masa de urea calculados según el método que se describe de forma más detallada posteriormente.

La Fig. 7 es una curva de concentración obtenida durante un tratamiento, que tiene algunas partes problemáticas, como también se describe con mayor detalle posteriormente.

Finalmente, la Fig. 8 es una representación de los valores de la masa de urea calculados según el método que se describe posteriormente.

Existen varios planteamientos la cinética de urea. Un planteamiento común se basa en la suposición de que la urea se distribuye en un único compartimento del cuerpo, el modelo de un único depósito. Es bien sabido que la concentración de urea media durante los tratamientos no sigue dicho modelo, especialmente con tratamientos de alta eficacia.

Otro de los planteamientos supone que la urea se distribuye en dos depósitos del cuerpo distintos, conectados en serie, con un intercambio difusivo de urea entre ellos. Este modelo puede explicar el conocido rebote después del tratamiento, y la eliminación más rápida de urea en el inicio del tratamiento.

Todavía otro de los planteamientos supone que el cuerpo está dividido en varios compartimentos que se comunican con la sangre con diferentes retardos de tiempo.

En la presente invención, se usa un monitor de urea para medir la concentración de urea en el dializado efluente desde un dializador. Por otra parte, se mide la cantidad total de dializado efluente. De este modo, es posible determinar la concentración de urea c_{d} por el flujo de dializado total Q_{d}. Integrando el producto de c_{d} \cdot Q_{d}, se obtiene la urea eliminada total U.

Si se considera que no se produce ninguna acumulación de urea en el cuerpo, la cantidad total de urea eliminada (U) debe ser igual a la urea generada (G) en el cuerpo durante un cierto periodo de tiempo, por ejemplo, promediada durante una semana. Esto se puede usar para calcular el estado de nutrición o la tasa de catabolismo proteico (PCR).

De acuerdo con la presente invención, la concentración de urea medida por un monitor de urea en la disolución del dializado efluente del dializador, se usa para determinar parámetros de la diálisis a medida que avanza. Estos parámetros se usan para evaluar el tratamiento de diálisis en línea para determinar la eficacia, la dosis administrada, las masas de urea total en el cuerpo pre y post, el ritmo de generación de urea, el volumen de distribución de urea en el cuerpo (por ejemplo, tomando una muestra de sangre para determinar la concentración de urea en la sangre), y aún otros parámetros y variables que resultarán evidentes a partir de la descripción que sigue.

Estas estimaciones de acuerdo con la invención son independientes con respecto a cualquier consideración sobre la distribución de urea en el cuerpo.

De este modo, la presente invención parte del hecho de que no se debería realizar ninguna consideración sobre la distribución de urea en el cuerpo. En cambio, se considera la cantidad total de urea (m) en el cuerpo en cada momento. Según la invención, la definición de concentración media de urea es la concentración media de urea en el cuerpo en relación con un volumen de distribución (V).

Ni el volumen de distribución, ni la concentración media de urea pueden ser medidos pero se pueden usar para cálculos. No obstante, los mismos se pueden medir indirectamente a través de la concentración de urea medida en el dializado efluente por medio del monitor de urea como se explica posteriormente.

Por otra parte, según la invención, el ajuste del dializador usado normalmente se sustituye por un ajuste del cuerpo total K definido como la relación entre la tasa de eliminación de masa de urea y la concentración media de urea c_{m} en el cuerpo. La tasa de eliminación de masa de urea la mide el monitor de urea y es la concentración de urea (c_{d}) en el dializado efluente por el flujo del dializado de efluente (Q_{d}). Consecuentemente, estas definiciones son:

(4)K = Q_{d} \cdot c_{d} / c_{m}

(5)m = c_{m} \cdot V

\newpage

Como la tasa de variación de la masa de urea en el cuerpo es la tasa de generación de urea (G) menos la tasa de eliminación de masa de urea Q_{d} \cdot c_{d}, la siguiente ecuación es válida:

(6)dm/dt = G - Q_{d} \cdot c_{d} = G - m \cdot K/V

Esta es una ecuación diferencial de primer orden con coeficientes variables con el tiempo, la cual se puede resolver a través de métodos normalizados. Si se supone que K y G son constantes y que V es una función lineal de t (V = V_{0} - UF \cdot t) encontramos que:

1

La suposición realizada para llegar a la ecuación (7) es que el ajuste del cuerpo total K es constante durante todo el tratamiento.

Alternativamente, se puede considerar que la eficacia relativa K/V es constante, lo cual resulta en una ecuación similar:

2

No obstante, se ha encontrado que K y K/V, respectivamente, no son constantes durante todo el tratamiento, sino que habitualmente son mayores durante un periodo inicial del tratamiento durante los primeros 30 - 60 minutos y a continuación son aproximadamente constantes.

Por otra parte, las ecuaciones (7) y (8) requieren la cantidad inicial de urea, m_{0}, la cual debe ser medida antes del tratamiento de diálisis, por ejemplo, por medio de una muestra de sangre o por medio de un dializado equilibrado tal como se describe en WO 94/08641 y mediante una estimación del volumen de distribución de urea en el cuerpo.

No obstante, se ha eliminado la necesidad de tomar una muestra de sangre equilibrada 30 - 60 minutos después del tratamiento ya que la ecuación calcula la Kt/V acumulada continuamente de modo que el tratamiento se puede finalizar cuando se haya alcanzado la dosis deseada.

Otro de los objetivos de la presente invención es avanzar un paso más en el uso de los datos obtenidos a partir del monitor de urea para obtener todos los datos necesarios para la estimación de parámetros importantes del tratamiento completo. Usando la idea de la masa de urea en el cuerpo entero y el ajuste del cuerpo total K, es posible desarrollar ecuaciones las cuales son independientes con respecto a cualquier consideración sobre un ajuste constante K o una eficacia relativa constante K/V durante el periodo de tratamiento completo.

Combinando las ecuaciones (4) y (5), e integrando la parte izquierda de la ecuación (6) se obtiene:

(9)m = (Q_{d} \cdot c_{d}) / (K/V)

y

(10)m = m_{0} + G \cdot t - U

en la que

G = generación de urea la cual se considera constante

U = urea eliminada total, la cual es igual a la integral de Q_{d} \cdot c_{d} obtenida a partir del monitorizador de urea.

\newpage

Redistribuyendo las ecuaciones se obtiene:

(11)K/V = (Q_{d} \cdot c_{d}) / (m_{0} + G \cdot t - U)

o

(12)m_{0} + G \cdot t = U + (Q_{d} \cdot c_{d}) / (K/V)

Las ecuaciones (11) y (12) son independientes con respecto a cualquier consideración de la distribución de urea en el cuerpo o cualquier consideración de K constante. La única consideración realizada es que G es constante. No obstante, si G no es constante, el producto G \cdot t se debería sustituir por la integral de G con respecto a t.

La ecuación (11) se puede usar para evaluar la dependencia de K/V con respecto al tiempo, lo cual se puede usar con alguna finalidad que se explica de forma más detallada posteriormente.

Como en las ecuaciones (7) y (8), es necesario obtener la cantidad inicial de urea m_{0} en el volumen de distribución V del cuerpo para las ecuaciones (11) y (12).

Es posible obtener el valor tomando una muestra de sangre antes del inicio de la diálisis y realizando una estimación del volumen de distribución, por ejemplo, usando la fórmula de Watson.

Otro método es permitir que el dializado se equilibre con la sangre en el inicio del tratamiento de diálisis y medir la concentración de dializado, con lo cual la concentración de dializado se iguala a la concentración de agua en sangre. Realizando una estimación del volumen de distribución, por ejemplo, mediante la fórmula de Watson, se puede obtener la masa inicial de urea m_{0}.

Con estos métodos, es posible obtener un valor de la masa inicial m_{0} de urea, la cual se puede usar en la ecuación (11) para obtener la eficacia relativa instantánea K/V. Integrando K/V con respecto al tiempo, se obtiene una estimación de la dosis administrada Kt/V.

Por término medio, la fórmula de Watson proporciona una buena estimación del volumen de distribución para una población de pacientes. No obstante, el error para un paciente específico puede ser grande y difícil de predecir. Esto puede resultar en un error grande en la estimación de la masa inicial m_{0}.

Por otro lado y según la presente invención, se ha encontrado que la masa inicial m_{0} se puede calcular usando solamente los datos obtenidos a partir de un monitor de urea, el cual mide la concentración de urea c_{d} en el dializado efluente de un dializador y el flujo de dializado Q_{d}.

Se puede observar que la parte izquierda de la ecuación (12) es una línea recta con pendiente G. Las variables c_{d} y Q_{d} así como U (dU/dt=Q_{d}\cdot c_{d}) se miden por medio del monitor de urea. Si se conoce K/V en por lo menos dos puntos, es posible calcular las constantes m_{0} y G.

También es posible determinar G a partir de la urea eliminada total durante una semana, la cual debería ser igual a la generación si se supone un estado estable, es decir, la generación es igual a la eliminación. Si el paciente es dializado tres veces por semana, la urea eliminada durante uno de dichos tratamientos de diálisis se puede usar para la estimación de la generación, como han descrito Garred et al.

Si la constante m_{0} se calcula a partir de varios valores medidos, es posible obtener un valor más preciso de m_{0} tomando el valor medio o valor de mediana u otro valor estadístico a partir de todos los valores calculados de la constante m_{0}.

Para seguir avanzando, es necesario realizar una consideración sobre la dependencia de K/V con respecto al
tiempo.

En primer lugar, se considera que la eficacia relativa instantánea K/V es constante durante por lo menos algún periodo de tiempo durante el tratamiento. Las curvas de diálisis obtenidas parecen validar que debería haber por lo menos algunos periodos con K/V constante, por lo menos en diálisis con una baja ultrafiltración UF. Se puede considerar que V es una función lineal del tiempo con ultrafiltración constante. No obstante, parece que el ajuste K también varía con el tiempo de una manera similar, por lo menos durante ciertos periodos de tiempo.

Tomando la derivada de la ecuación (12) con K/V constante se obtiene:

(13)G = dU/dt + Q_{d} \cdot (V/K) \cdot dc_{d}/dt

\newpage

Insertando dU/dt = Q_{d}\cdot c_{d} se obtiene:

(14)\frac{dc_{d}}{dt} + \frac{K}{V} c_{d} = \frac{G}{Q_{d}} \cdot \frac{K}{V}

Integrando y tomando el logaritmo de la ecuación (14) se obtiene:

(15)In(c_{d}-G/Q_{d}) = In(c_{0}-G/Q_{d}) - Kt/V

La curva de la ecuación (15) es una línea recta con pendiente K/V. Como se pone de manifiesto a partir de la ecuación (15), el valor de concentración del dializado c_{d} se debe reducir en un término de desplazamiento G/Q_{d} relacionado con la generación.

De este modo, usando la ecuación (15) en un periodo en el que la pendiente de la curva es constante, se puede determinar la eficacia relativa instantánea K/V en una serie de puntos. Por ello, usando la ecuación (12), se puede calcular m_{0} para cada punto y se puede realizar una estimación de un valor promediado (de media o mediana) de m_{0}.

En segundo lugar, se considera que K es constante durante por lo menos algún periodo de tiempo durante el tratamiento. Las curvas de diálisis obtenidas parecen validar que debería haber por lo menos algunos periodos con K constante. Consideramos también que durante dicho periodo de tiempo el volumen de distribución de urea en el cuerpo V es una función lineal del tiempo t con una ultrafiltración constante UF:

(16)V = V_{0} - UF \cdot t

Tomando la derivada de la ecuación (12) se obtiene:

(17)G = dU/dt + (Q_{d}\cdot V/K) \cdot dc_{d}/dt - (Q_{d}\cdot c_{d}/K)\cdot dV/dt

lo cual resulta en:

(18)dc_{d}/dt + c_{d} \cdot (K -UF) /V = (K/V) \cdot G/Q_{d}

La ecuación (18) se puede resolver:

(19)C_{d}(t) - \frac{G}{Q_{d}(1-UF/K)} = \left\{C_{d}(0) - \frac{G}{Q_{d}(1-UF/K)}\right\} \cdot \left(\frac{V}{V_{0}}\right)^{\tfrac{K-UF}{UF}}

La expresión G/[Q_{d} (1 -UF/K)] = c_{k} es un término de desplazamiento para la concentración de dializado medida c_{d} debido a la generación de urea G. La concentración de la diálisis c_{d} se aproximará a este desplazamiento c_{k} asintóticamente para tiempos de tratamiento prolongados.

De este modo:

(20)In(c_{d}-c_{k}) = In(c_{0}-c_{k}) + [(K-UF)/V_{0}]\cdot [(V_{0}/UF)In(V/V_{0})]

en la que

(21)[(V_{0}/UF)In(V/V_{0})] = (V_{0}/UF)In(1-t \cdot UF/V_{0}) \cong -t

Representando el elemento izquierdo de la ecuación (20) con respecto a [(V_{0}/UF)In(V/V_{0})] es posible determinar la pendiente [(K-UF)/V_{0}]. La ultrafiltración UF es constante y conocida. De este modo, se puede determinar la eficacia relativa K/V_{0}, si es estimada UF/V_{0}. Usando la ecuación (12), se puede determinar m_{0}, si se conoce la generación de urea (G). Alternativamente, se puede determinar la generación de urea como la componente variable con el tiempo de la m_{0} determinada.

La determinación de m_{0} se realiza únicamente durante el periodo de tiempo en el que se observa que K o K/V, respectivamente, son constantes, es decir, cuando los datos medidos se ajustan suficientemente bien a las ecuaciones (15) o (20).

Como puede observarse en el diagrama adjunto, Fig. 3, en relación con una curva de concentración de dializado de un paciente típico, c_{d} es muy irregular debido a, entre otros aspectos, periodos de derivación, comprobaciones célula-a-célula en el monitor de urea, ruido y cambios en la eficacia del tratamiento (K/V) por varias razones.

No es sencillo encontrar una curva que constituya el mejor ajuste para un cierto periodo de tiempo en el que K o K/V deberían ser constantes. No obstante, la transformada de Hough (US 3069654), usada para encontrar líneas en imágenes, es un método capaz de gestionar dichos tipos de perturbaciones. La transformada de Hough busca líneas rectas que pasan a través del mayor número de puntos. De este modo, incluso si fuera de la línea se encuentra un número grande de puntos, este método puede seguir funcionando. También encontrará varias líneas, si se producen cambios en la eficacia del tratamiento.

Según la realización preferida de la presente invención, se realizan las siguientes etapas.

Se estima la tasa de generación de urea G a partir de datos del paciente, por ejemplo, cantidad de urea eliminada durante una semana.

Se realiza una medición continua en el dializado efluente de concentración de urea c_{d}. Al mismo tiempo, se integra la concentración de urea c_{d} por el caudal de dializado Q_{d} para proporcionar la urea eliminada total U.

La medición comienza en el instante de tiempo cero, el cual se define como el tiempo en el que la medición de la concentración de urea supera un cierto nivel durante más de cinco minutos.

A partir del instante de tiempo cero, se representa la concentración de urea c_{d} con respecto al tiempo y se calcula la urea eliminada total U integrando la concentración de urea c_{d} por Q_{d}.

A continuación, hay un periodo de espera de, por ejemplo, 60 minutos, en el que se considera que K o K/V pueden estar cambiando.

Después del periodo de espera, se procesan los datos de la curva de concentración de urea restando el término de desplazamiento G/Q_{d} de la concentración de urea c_{d} y representando el logaritmo de la concentración de urea corregida. A continuación, se procesa la curva para encontrar una parte en la que K/V sea sustancialmente constante, tal como se ha descrito anteriormente en relación con la ecuación (15). Esto se realiza usando la transformada de Hough en la que se encuentra una línea que pasa a través del mayor número de puntos sobre logaritmo de la curva de concentración de urea corregida. Cuando se ha ubicado una parte de longitud suficiente, se determina la pendiente de la curva para calcular K/V.

A continuación, se selecciona un número de valores de medición de la concentración de urea c_{d} los cuales no superan una cierta desviación con respecto a la línea obtenida por la transformada de Hough, por ejemplo, menos del 1% con respecto a la línea. Para estos puntos, se calcula la masa instantánea de urea usando la ecuación (9). Finalmente, se toma como referencia de estos valores de masa instantáneos al instante de tiempo cero, tal como se ha definido anteriormente, usando la ecuación (10) para obtener varios valores calculados de m_{0}. El valor de mediana de estos valores de masa iniciales calculados se consideran como la mejor estimación de la masa inicial m_{0} del cuerpo.

Nuestra investigación ha demostrado que la estimación de la masa de urea inicial es muy precisa. De este modo, la estimación de la eficacia y la dosis del tratamiento basada en esta invención son también muy precisas.

Cuando se ha obtenido la masa de urea inicial m_{0}, la misma se puede usar de muchas formas diferentes para realizar una estimación de la eficacia del tratamiento.

La dosis del tratamiento se puede calcular usando la ecuación (11) para obtener K/V en cada instante de tiempo. A continuación, K/V se integra con respecto al tiempo para obtener Kt/V. Cuando se ha obtenido la dosis deseada, el tratamiento de diálisis finaliza.

Si se estima el volumen de distribución V_{0} de urea en el cuerpo, se puede obtener la concentración inicial de urea en sangre c_{b \ pre} en el cuerpo sin necesidad de tomar ninguna muestra de sangre dividiendo la estimación de la masa m_{0} con el volumen de distribución V_{0}. Ya que la urea eliminada total U se calcula continuamente, la masa de urea después del tratamiento de diálisis es conocida y la concentración de urea en sangre post c_{b \ post} puede ser estimada ya que la ultrafiltración también es conocida. La concentración de urea post es la concentración de urea equilibrada, ya que el método según la presente invención se calcula sobre la masa de urea total en el cuerpo.

De este modo, se puede calcular URR o SRI según las ecuaciones (2) o (3). Por otra parte, la ecuación (1) se puede usar para realizar una estimación de la dosis de diálisis Kt/V.

La determinación obtenida de la masa inicial m_{0} se puede usar para calcular el volumen de distribución de urea V del paciente, por ejemplo, después de la finalización de la sesión de diálisis. Primero, se mide la concentración de urea inicial en sangre c_{b \ pre} antes de la diálisis para obtener un valor de la concentración de urea media antes de la diálisis, por ejemplo, mediante una muestra de sangre o una medición del dializado equilibrado. Esta concentración de urea es igual a la concentración de urea "media" según la presente invención, ya que inicialmente la urea se distribuye equitativamente en el cuerpo de un paciente. A continuación, se puede calcular el volumen de distribución V_{pre} (V_{0}) dividiendo la masa de urea inicial m_{0}, calculada según la presente invención, por la concentración en sangre c_{b \ pre}. Finalmente, se resta el volumen de ultrafiltración eliminado durante el tratamiento para obtener V_{post}, es decir, el volumen de distribución de urea después del tratamiento de diálisis. Este volumen de distribución post V_{post} debería ser bastante constante para un paciente normal en un estado estable y se puede usar como parámetro clínico
adicional.

Hay muchos métodos alternativos para usar los principios de esta invención. Por ejemplo, es posible usar el método alternativo en el que K se considera constante tal como se describe en relación con las ecuaciones (16) a
(19).

En lugar de usar los valores de concentración de urea los cuales están a menos del 1% con respecto a la línea de la transformada de Hough, se puede usar la propia línea para los cálculos. Por otra parte, se puede realizar una aproximación de la curva de urea eliminada total U con una o varias curvas exponenciales usando la transformada de Hough.

Se pueden usar otros tipos de algoritmos de adaptación de curvas. De este modo, es posible usar el método de los mínimos cuadrados. En tal caso, es necesario eliminar las partes de los datos en las que la máquina de diálisis ha realizado alguna autocalibración, etcétera. Esto se puede realizar de una manera iterativa, en la que se realiza una primera aproximación y se eliminan todas las partes de datos que estén fuera de un cierto límite, por ejemplo del 10%, y se repite el proceso.

En ciertos tipos de máquinas de diálisis, el tratamiento de diálisis se interrumpe regularmente para autocalibración de la máquina. En dicho modo, la válvula 16 está abierta mientras que las válvulas 14 y 15 están cerradas ver Fig. 1. De este modo, la diálisis de la sangre cesa después de un corto intervalo cuando la disolución de diálisis en el interior del dializador ha obtenido un equilibrio con la sangre. En las curvas de concentración de urea, dichos periodos de autocalibración son visibles por medio de depresiones regulares en la curva, ver Fig. 5, en la que dicha autocalibración se lleva a cabo con intervalos de 30 minutos. Después de cada autocalibración de este tipo, la diálisis comienza nuevamente con un nivel ligeramente superior.

Para tener en cuenta dichas detenciones intermitentes de la diálisis, se debería ajustar la escala de tiempo para eliminar una parte del periodo de detención, ya que evidentemente, no se produce diálisis por lo menos durante una parte de periodo de detención. Hemos encontrado que se obtiene la mejor aproximación a la realidad si el periodo de detención se sustituye por un periodo de 30 segundos. Esto es sustancialmente independiente con respecto a la longitud real del periodo de detención, el cual puede tener cualquier valor desde 35 segundos a varios minu-
tos.

Tal como se ha explicado anteriormente, con la presente invención es posible obtener un valor de la masa inicial de urea en el cuerpo de un paciente. La invención también se puede utilizar en otras áreas, en las que resulte interesante conocer la masa de una sustancia o composición, por ejemplo, en una fábrica de cerveza.

Se pueden monitorizar otras sustancias diferentes a la urea, tales como creatinina, sodio, potasio, calcio, magnesio, bicarbonato, glucosa, \beta_{2}-microglobulina, etcétera. También es posible monitorizar la conductividad del agua o la sangre del plasma o la osmolaridad de los mismos. También es posible usar los principios de la invención en relación con gases, tales como gas oxígeno, gas nitrógeno o gas de dióxido de carbono.

Si la invención se va a usar para composiciones en el cuerpo que tienen algún mecanismo activo que interfiere en el cuerpo, por ejemplo, para iones de sodio y potasio, se debería tener en cuenta dicha interacción.

Para sodio y potasio y algunos otros solutos, es habitual incluir cierta concentración de estos iones en la disolución de diálisis nueva y para ello es necesario calcular la diferencia entre la concentración inicial y la concentración final en el dializado efluente del dializador. Uno de los planteamientos consiste en sustituir el valor de concentración c_{d} por la diferencia de concentración c_{dout} menos c_{din} y la concentración media c_{m} por la diferencia entre la concentración media y la concentración de fluido de diálisis inicial, es decir, c_{m} menos c_{din}. Consecuentemente, la ecuación (4) de la página 9 se sustituirá esencialmente por:

(22)K = Q_{d} \cdot (c_{dout} - c_{doin}) / (c_{m} - c_{din})

Si el tratamiento ha seguido un tratamiento normalizado sin complicaciones aparentes, se puede calcular la dosis de diálisis usando las concentraciones inicial y final de urea del dializado c_{dpre} y c_{dpost} y usando la ecuación:

(23)URR = 1 - c_{d \ post} /c_{d \ pre}

Si la URR calculada usando el aparato según la presente invención difiere sustancialmente con respecto a la URR obtenida con la ecuación (23), esto es una indicación de problemas durante la diálisis, tales como coagulación del dializador, que de otro modo podrían haber sido no detectados.

Para determinar la masa de urea mediante las ecuaciones (15) o (19), se considera que la concentración sigue una curva exponencial durante por lo menos una parte de la curva. Como la masa de urea eliminada U es la integral de la concentración c_{d} multiplicada por el flujo dializado Q_{d} (que es constante), de aquí se deduce que también U es una curva exponencial durante por lo menos una parte de la misma. Consecuentemente, es posible usar U en lugar de c_{d} para calcular la eficacia relativa instantánea.

Alternativamente, U se puede usar para verificar que los cálculos usando la concentración c_{d} son correctos. De este modo, se puede considerar que U se aproxima a una asíntota la cual es:

(24)Asy = m_{0} + G\cdot t - G / (K/V)

Como todas estas constantes se obtienen a través de las ecuaciones dadas anteriormente, resulta sencillo calcular U menos Asy para comprobar si esta curva es una curva exponencial con el mismo exponente que la curva de concentración. Si no es así, probablemente se ha producido algún error.

Según la invención, se determina la masa inicial de urea y a partir de la misma se calculan varios parámetros clínicos. No obstante, no se puede obtener la concentración en sangre de urea, sino que la misma requiere ser medida tomando una muestra de sangre y analizándola posteriormente, o mediante ultrafiltración equilibrada antes de que comience el tratamiento de diálisis. No obstante, es posible determinar el ajuste efectivo del dializador con un método en el que se introduce una perturbación en el dializador y se analiza el efecto resultante sobre el dializado
efluente.

Se muestra una realización de este tipo en la Fig. 9 la cual es una vista esquemática similar a la Fig. 2. En el circuito de diálisis se añade una bomba 24 conectada a la entrada del dializador entre la válvula 14 y el dializador 1. En el otro lado de la bomba 24 se conecta una bolsa 25 que comprende un material a añadir al circuito de diálisis a través de la bomba 24.

Por otra parte, la Fig. 9 muestra una bomba 26 conectada al circuito de sangre en la entrada del dializador 1 para introducir un material incluido en una bolsa 27 conectada al otro lado de la bomba 26.

Cualquiera de estos dispositivos se puede usar para introducir una perturbación en la entrada del dializador. También es posible producir una perturbación accionando las bombas de concentrado 8 y/o 9.

La perturbación es un cambio de un parámetro del fluido de diálisis o la sangre. La perturbación puede ser un cambio de la conductividad o un cambio de la concentración de urea. Se observa que el monitor de urea puede medir tanto la concentración de urea como la conductividad en el dializado efluente. Si se usa otro instrumento de medición, como perturbación se puede usar cualquier otra sustancia, siempre que sea compatible con el cuerpo, por ejemplo, sodio, bicarbonato, etcétera.

La influencia del dializador en la perturbación se mide aguas abajo del dializador, por ejemplo, por medio del sensor de urea. Una parte del material perturbador pasará la membrana desde el dializado a la sangre o viceversa. La cantidad que pasa la membrana depende de la dialización de la membrana.

Si la perturbación es un cambio escalonado en la conductividad, producido por las bombas 8, 9, se puede determinar la dialización del dializador según la ecuación (ver EP 547 025, cuyo contenido se incluye en la presente solicitud a título de referencia):

(25)D_{e} = Q_{d} [1 - (c_{dout2}-c_{dout1} / (c_{din2}-c_{din1})]

en la que

D_{e} = dialización efectiva del dializador

Q_{d} = flujo dializado efluente

c_{dout1} y c_{dout2} = concentración en el dializado efluente

c_{din1} y c_{din2} = concentración en el fluido de diálisis introducido

Los índices 1 y 2 indican antes y después del cambio escalonado. La concentración introducida se puede medir o determinar por medio de los valores fijados de las bombas de concentración.

También es posible determinar la dialización efectiva del dializador por el método descrito en EP 658352 donde se miden tres concentraciones y se determina la dialización como se describe en dicha patente, incluyéndose el contenido de la misma en la presente solicitud a título de referencia.

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Un método alternativo para determinar la dialización efectiva es descrito en la solicitud de patente EP No. 9715818 el contenido de la cual es incluido en la presente solicitud como referencia. La dialización se determina por la fórmula:

(26)D_{e} = Q_{d} \ x \ (1 - S_{out}/S_{in})

en la que:

D_{e} = dialización efectiva del dializador

Q_{d} = flujo dializado emitido desde el dializador

S_{out} = integral de Qd x (cd(t) - cd0) durante la perturbación en el flujo emitido desde el dializador

S_{in} = integral de Qd x (cd(t) – cd0) durante la perturbación en el flujo introducido en el dializador

La perturbación puede ser un cambio de conductividad o un cambio de concentración de urea o cualquier otra sustancia que se pueda medir y que sea compatible con el cuerpo.

Después de obtener el ajuste efectivo del dializador con cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, se observa que el monitor de urea mide la concentración de urea continuamente en el fluido efluente. De este modo, se puede extrapolar la concentración de urea en el inicio del tratamiento a partir de los primeros 5 a 20 minutos de tratamiento como se muestra en la Fig. 10. A continuación, se puede determinar la concentración de urea en el agua del plasma en el cuerpo, en el inicio del tratamiento según la fórmula:

(27)c_{pw} = Q_{d} \ x \ c_{d} / K_{e}

en la que

c_{pw} = concentración de urea en el agua del plasma en el inicio de la diálisis

Q_{d} = caudal del dializado efluente

c_{d} = concentración de urea extrapolada con respecto al inicio

K_{e} = ajuste efectivo del dializador para la urea

Como la concentración de urea en el agua del plasma se puede calcular como se ha indicado anteriormente y se realiza una estimación de la cantidad de urea en el inicio del tratamiento según la presente invención, se puede calcular el volumen de distribución V de urea en el cuerpo. Este volumen de distribución V es un parámetro clínico importante, que ahora se puede medir con alta precisión.

La invención se ha descrito en relación con la eliminación de una sustancia del cuerpo, tal como urea. El mismo principio es válido para la adición de una sustancia al cuerpo, tal como bicarbonato, acetato o lactato, etcétera.

La invención se ha descrito en relación con un monitor de urea, el cual mide la concentración de urea en el dializado continuamente. También es posible usar un aparato de medición el cual mida la concentración intermitentemente, por ejemplo, con un intervalo de uno o unos pocos minutos.

En principio, la invención también se puede usar para diálisis peritoneal, en la que el dializado efluente se monitoriza en relación con una cierta sustancia o composición. Los principios de la presente invención se podrían aplicar especialmente en diálisis peritoneales automáticas de tipo tidal, en las que el dializado en el paciente se sustituye de forma parcial periódicamente.

La invención se ha descrito anteriormente haciendo referencia a las realizaciones mostradas en los dibujos. No obstante, los diversos componentes y características se pueden combinar de diferentes formas a las que se han mostrado en los dibujos y en el ámbito de la invención se incluyen otras combinaciones. La invención está limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Aparato para calcular una masa en el cuerpo entero (m) de un soluto en un volumen de fluido (V) que comprende:

un dializador (1) para realizar un tratamiento de diálisis haciendo pasar un fluido que comprende el soluto disuelto en el volumen de fluido (V) en un lado de una membrana semipermeable (3) del dializador y un fluido de diálisis en el otro lado de dicha membrana, dando como resultado el fluido de diálisis un dializado efluente que sale del dializador (1)

unos medios (17, 18, 19, 22, 23) para determinar o medir un caudal (Q_{d}) de dicho dializado efluente;

un aparato de medición (18, 19, 22, 23) para medir repetidamente la concentración (c_{d}) de dicho soluto en el dializado efluente para obtener una curva de concentración del soluto,

unos primeros medios de cálculo (17) para ajustar una curva de aproximación a por lo menos una parte de dicha curva de concentración, en los que el logaritmo de dicha curva de aproximación es una línea sustancialmente recta, caracterizado por unos segundos medios de cálculo (17) para determinar una pendiente de dicha curva de aproximación, correspondiéndose dicha pendiente con una eficacia de diálisis relativa (K/V), siendo K el ajuste del cuerpo total del soluto; y unos

terceros medios de cálculo (17) para calcular la masa (m) de dicho soluto en dicho volumen de fluido (V) mediante la fórmula:

(I)m = (Q_{d} \cdot c_{d}) / (K/V)

2. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado por unos medios para determinar un caudal (Q_{d}) de dicho dializado efluente; unos cuartos medios de cálculo para calcular la masa acumulada (U) de dicho soluto en dicho dializado efluente a partir de dicho caudal de dializado efluente (Q_{d}) y dicha concentración de soluto (c_{d}) integrando el pro-
ducto de dicho caudal de dializado efluente (Q_{d}) y dicha concentración de soluto (c_{d}) con respecto al tiempo; y unos

quintos medios de cálculo para calcular un índice de reducción del soluto (SRI) según la fórmula:

(II)SRI = (U - G \cdot t) / (m + U - G \cdot t)

en la cual G es la producción de dicho soluto con respecto al tiempo, t.

3. Aparato según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:

dicho soluto es urea.

4. Aparato según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado por

unos medios de medición del caudal para medir el caudal Q_{d} de dicho dializado efluente, y los cuartos medios de cálculo para calcular la masa acumulada de dicho soluto en dicho dializado efluente integrando el producto de dicho caudal Q_{d} y dicha concentración de soluto c_{d} con respecto al tiempo.

5. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho fluido de diálisis que entra en el dializador comprende una concentración inicial de dicho soluto diferente de cero, y porque dicho aparato de medición mide una diferencia de concentración al atravesar el dializador.

6. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para restar un término de compensación (G/Q_{d}) de dicha concentración de soluto (c_{d}) para obtener una concentración compensada, calcular el logaritmo de dicha concentración compensada y ajustar una línea recta a dicho logaritmo de dicha concentración compensada, en el que dicho término de compensación compensa la generación (G) de dicho soluto.

7. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para excluir datos obtenidos durante un periodo de inicio, de por ejemplo 60 minutos.

8. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para ajustar la escala de tiempo, cuando el flujo de fluido de diálisis se interrumpe durante un primer periodo de tiempo, sustituyendo dicho primer periodo de tiempo por un periodo de tiempo sustitutivo el cual es menor que dicho primer periodo de tiempo.

9. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2 a 8, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo calculan dicha pendiente (K/V) con respecto al tiempo (t) de la ecuación:

(III)In(c_{d}-G/Q_{d}) = In(c_{0}-G/Q_{d}) - Kt/V

en la que

c_{d} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t

G = generación de soluto

Q_{d} = caudal de dializado efluente

c_{0} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo cero

K/V = eficacia relativa de la diálisis

t = tiempo a partir de tiempo cero.

10. Aparato según la reivindicación 9, caracterizado porque dichos terceros medios de cálculo calculan una masa instantánea (m_{1}) según la ecuación:

(IV)m_{1} = (Q_{d} \cdot c_{d1}) / (K/V)_{1}

en la que (K/V)_{1} se determina según la ecuación (III), y porque la eficacia relativa instantánea (K/V)_{2} en cualquier tiempo se determina según la ecuación:

(V)(K/V)_{2} = (Q_{d} \cdot c_{d2}) / m_{2}

en la que

(VI)m_{2} = m_{1} - (U_{2} - U_{1}) + G (t_{2} - t_{1})

y

c_{d1} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{1}

c_{d2} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{2}

U_{1} = masa acumulada hasta el tiempo t_{1}

U_{2} = masa acumulada hasta el tiempo t_{2}

11. Aparato según la reivindicación 10, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo están adaptados para integrar la eficacia relativa instantánea (K/V) con respecto al tiempo para proporcionar una estimación de la dosis de diálisis total Kt/V.

12. Aparato según la reivindicación 10, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para ajustar dicha curva de aproximación calculando una línea que pasa a través del mayor número de puntos en el logaritmo de la curva de concentración, posiblemente compensada.

13. Aparato según la reivindicación 12, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo están adaptados para usar todos los valores de concentración que están dentro de un cierto límite con respecto a dicha línea para calcular las masas instantáneas m_{n}, las cuales a continuación se usan para calcular las masas iniciales m_{0n}, y porque las masas iniciales calculadas m_{0n} se usan para realizar una estimación de la masa inicial real m_{0}, por ejemplo, calculando el valor de mediana o media de las masas iniciales m_{0n}.

14. Aparato según las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado por unos medios para determinar una masa instantánea m_{1} de otra forma, por ejemplo, analizando una muestra de sangre o mediante equilibrado del fluido de diálisis con sangre y determinando la concentración real del soluto y realizando una estimación o medición del volumen de distribución del soluto.

15. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por unos medios para estimar el volumen de distribución (V) del fluido del soluto, por ejemplo, mediante la fórmula de Watson, y porque la concentración del soluto en el fluido se determina dividiendo la masa calculada por el volumen.

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16. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por unos medios para medir la concentración del soluto en el fluido y porque el volumen de distribución se determina dividiendo la masa calculada y la concentración.

17. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por unos medios para medir la concentración del soluto en el fluido, que comprende unos medios para introducir una perturbación en el dializador y unos medios para medir el efecto resultante en el dializado efluente y unos medios para calcular el ajuste efectivo del dializador a partir de estas mediciones resultantes, y unos medios para calcular una concentración de dicho soluto en el agua del plasma mediante la fórmula:

c_{pw} = Q_{d} \ x \ c_{d} /K_{e}

en la que

c_{pw} = concentración de soluto en el agua del plasma al inicio de la diálisis

Q_{d} = caudal del dializado efluente

c_{d} = concentración de soluto en el dializado efluente extrapolada con respecto al inicio

K_{e} = ajuste efectivo del dializador para el soluto

y unos medios para determinar el volumen de distribución V de dicho soluto mediante la fórmula:

V = m_{0} /c_{pw}

en la que m_{0} se determina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

18. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por unos medios para determinar una desviación de la curva de concentración con respecto a la curva de aproximación, después del establecimiento de dicha curva de aproximación, y emitir una alarma cuando se produce una desviación por encima o por debajo de un nivel de umbral predeterminado.

19. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo calculan dicho parámetro como la pendiente [(K-UF)/V_{0}] de In(c_{d}-c_{k}) en función de (V_{0}/UF)In(V/V_{0}) en la ecuación:

(VII)In(c_{d}-c_{k}) = In(c_{0} - c_{k}) + [(K-UF)/V_{0}] \cdot [(V_{0}/UF)In(V/V_{0})]

en la que

c_{d} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t

c_{k} = G/ [Q_{d} (1 -UF/K)]

G = generación de soluto

Q_{d} = caudal del dializado efluente

c_{0} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo cero

K = ajuste del cuerpo total

V_{0} = volumen de distribución inicial

UF = ultrafiltración por unidad de tiempo

20. Aparato según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo calculan una masa instantánea (m_{1}) según la ecuación:

(VIII)m_{1} = (Q_{d} \cdot c_{d1}) / (K/V)_{1}

en la que

(IX)(K/V)_{1} = (K/V_{0}) / (1- t_{1} \cdot UF / V_{0})

con (K/V_{0}) determinada según la ecuación (VII) y UF/V_{0} estimada, y porque la eficacia relativa instantánea (K/V)_{2}
en cualquier instante de tiempo se determina según la ecuación:

(X)(K/V)_{2} = (Q_{d} \cdot c_{d2}) / m_{2}

en la que

(XI)m_{2} = m_{1} - (U_{2} - U_{1}) + G (t_{2} - t_{1})

y

c_{d1} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{1}

c_{d2} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{2}

U_{1} = masa acumulada en el tiempo t_{1}

U_{2} = masa acumulada en el tiempo t_{2}.

21. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para restar un término de compensación (G/Q_{d}) con respecto a dicha concentración de soluto (c_{d}) para obtener una concentración compensada, calcular el logaritmo de dicha concentración compensada y ajustar una línea recta a dicho logaritmo de dicha concentración compensada, en el que dicho término de compensación compensa la generación (G) de dicho soluto.

22. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado por unos cuartos medios de cálculo para calcular la masa acumulada (U) de dicho soluto en dicho dializado efluente integrando el producto de dicho caudal (Q_{d}) y dicha concentración de soluto (c_{d}) con respecto al tiempo.

23. Aparato según la reivindicación 21, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo calculan dicha pendiente (K/V) con respecto al tiempo (t) de la ecuación:

(III)In(c_{d}-G/Q_{d}) = In(c_{0}-G/Q_{d}) - Kt/V

en la que

c_{d} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t

G = generación de soluto

Q_{d} = caudal de dializado efluente

c_{0} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo cero

K/V = eficacia relativa de la diálisis

t = tiempo a partir del tiempo cero.

24. Aparato según las reivindicaciones 22 y 23, caracterizado porque dichos terceros medios de cálculo calculan una masa instantánea (m_{1}) según la ecuación:

(IV)m_{1} = (Q_{d} \cdot c_{d1}) / (K/V)_{1}

en la que (K/V)_{1} se determina como la pendiente de dicha curva de aproximación, y porque la eficacia relativa instantánea (K/V)_{2} en cualquier instante de tiempo se determina según la ecuación:

(V)(K/V)_{2} = (Q_{d} \cdot c_{d2}) / m_{2}

en la que

(VI)m_{2} = m_{1} - (U_{2} - U_{1}) + G (t_{2} - t_{1})

y

c_{d1} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{1}

c_{d2} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{2}

U_{1} = masa acumulada hasta el tiempo t_{1}

U_{2} = masa acumulada hasta el tiempo t_{2}

25. Aparato según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo calculan dicha pendiente correspondiente a (K/V) a partir de una pendiente [(K-UF)/V_{0}] de In(c_{d}-c_{k}) en función de (V_{0}/UF)In(V/V_{0}) en la ecuación:

en la que

c_{d} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t

c_{k} = G/ [Q_{d} (1 -UF/K)]

G = generación de soluto

Q_{d} = caudal del dializado efluente

c_{0} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo cero

K = ajuste del cuerpo total

V_{0} = volumen de distribución inicial

UF = ultrafiltración por unidad de tiempo

26. Aparato según las reivindicaciones 22 y 25, caracterizado porque dichos terceros medios de cálculo calculan una masa instantánea (m_{1}) según la ecuación:

(VIII)m_{1} = (Q_{d} \cdot c_{d1}) / (K/V)_{1}

en la que

(IX)(K/V)_{1} = (K/V_{0}) / (1- t_{1} \cdot UF / V_{0})

con (K/V_{0}) determinada a través de la ecuación (VII), con UF/V_{0} estimada, y porque la eficacia relativa instantánea (K/V)_{2} en cualquier instante de tiempo se determina según

(X)(K/V)_{2} = (Q_{d} \cdot c_{d2}) / m_{2}

en la que

(XI)m_{2} = m_{1} - (U_{2} - U_{1}) + G (t_{2} - t_{1})

y

c_{d1} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{1}

c_{d2} = concentración de soluto en el dializado efluente en el tiempo t_{2}

U_{1} = masa acumulada hasta el tiempo t_{1}

U_{2} = masa acumulada hasta el tiempo t_{2}.

27. Aparato según las reivindicaciones 1 ó 24 ó 26, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo están adaptados para usar todos los valores de concentración que están dentro de un cierto límite con respecto a dicha línea para calcular las masas instantáneas (m_{n}), las cuales a continuación se usan para calcular las masas iniciales (m_{0n}), y porque las masas iniciales calculadas (m_{0n}) se usan para realizar una estimación de la masa inicial real (m_{0}), por ejemplo, calculando el valor de mediana o media de las masas iniciales (m_{0n}).

28. Aparato según la reivindicación 27, caracterizado porque la eficacia relativa instantánea (K/V) en cualquier instante de tiempo se determina según la ecuación:

K/V = (Q_{d} \cdot c_{d}) / (m_{0} + G \cdot t - U)

29. Aparato según las reivindicaciones 24 ó 26 ó 28, caracterizado porque dichos segundos medios de cálculo están adaptados para integrar la eficacia relativa instantánea (K/V) con respecto al tiempo para proporcionar una estimación de la dosis de diálisis total (Kt/V).

30. Aparato según la reivindicación 22 y cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque comprende unos quintos medios de cálculo para calcular un índice de reducción del soluto (SRI) según la fórmula:

(II)SRI = (U - G \cdot t) / (m + U - G \cdot t)

en la cual G es la producción de dicho soluto con respecto al tiempo, t.

31. Aparato según las reivindicaciones 22 y 27, caracterizado porque comprende unos quintos medios de cálculo para calcular un índice de reducción del soluto (SRI) según la fórmula:

SRI = (U - G \cdot t) / (m_{0})

en la cual G es la producción de dicho soluto con respecto al tiempo, t.

32. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 31, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para ajustar dicha curva de aproximación calculando una línea que pasa a través del mayor número de puntos en el logaritmo de la curva de concentración, posiblemente compensada.

33. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 32 caracterizado porque dicho soluto es urea.

34. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 33, caracterizado porque dicho fluido de diálisis que entra en el dializador comprende una concentración inicial de dicho soluto diferente de cero, y porque dicho aparato de medición mide una diferencia de concentración al atravesar el dializador.

35. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 34, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para excluir datos obtenidos durante un periodo de inicio, de por ejemplo 60 minutos.

36. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 35, caracterizado porque dichos primeros medios de cálculo están adaptados para ajustar la escala de tiempo, cuando el flujo de fluido de diálisis se interrumpe durante un primer periodo de tiempo, sustituyendo dicho primer periodo de tiempo por un periodo de tiempo sustitutivo el cual es menor que dicho primer periodo de tiempo.

37. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 36 caracterizado por unos medios para realizar una estimación del volumen de distribución (V) del fluido del soluto, por ejemplo mediante la fórmula de Watson, y porque la concentración del soluto en el fluido se determina dividiendo la masa calculada (m) por el volumen (V).

38. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 36 caracterizado por unos medios para medir la concentración (c_{d}) del soluto en el fluido y porque el volumen de distribución (V) se determina dividiendo la masa calculada (m) y la concentración (c_{d}).

39. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 27 a 38, caracterizado por unos medios para medir la concentración del soluto en el fluido, que comprende medios para introducir una perturbación en el dializador y medios para medir el efecto resultante en el dializado efluente y unos medios para calcular el ajuste efectivo del dializador a partir de estas mediciones resultantes, y unos medios para calcular una concentración (c_{pw}) de dicho soluto en el agua del plasma mediante la fórmula:

c_{pw} = Q_{d} \ x \ c_{d} / K_{e}

en la que

c_{pw} = concentración de urea en el agua del plasma al inicio de la diálisis

Q_{d} = caudal del dializado efluente

K_{e} = ajuste efectivo del dializador para el soluto

y medios para determinar el volumen de distribución (V) de dicho soluto mediante la fórmula:

V = m_{0} / c_{pw}

40. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 39, caracterizado por unos medios para determinar una desviación de la curva de concentración con respecto a la curva de aproximación, después del establecimiento de dicha curva de aproximación, y emitir una alarma cuando se produce una desviación por encima o por debajo de un nivel de umbral predeterminado.