ES2258842T3 - Nueva utilizacion de compuestos inhibidores de la proteasa del vih. - Google Patents
Nueva utilizacion de compuestos inhibidores de la proteasa del vih.Info
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Abstract
Utilización de al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) escogido entre el ritonavir, el saquinavir, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C.
Description
Nueva utilización de compuestos inhibidores de
la proteasa del VIH.
La presente invención tiene por objeto la
utilización terapéutica de un compuesto inhibidor de la proteasa
del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) escogido entre el
ritonavir, el saquinavir, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención
y/o el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis
C.
El proteasoma, sistema enzimático central de la
degradación proteica a la vez en el citosol y en el núcleo, es un
complejo que presenta múltiples actividades peptidásicas. Una de sus
funciones es la generación de pequeños péptidos por proteólisis
intracelular. Estando esos pequeños péptidos presentes en los
linfocitos T para iniciar respuestas inmunitarias.
Ha sido mostrado que los aldehídos de péptidos
son inhibidores del proteasoma y bloquean la degradación de la
mayor parte de las proteínas celulares y la generación de péptidos
presentes en la superficie de las células presentadoras de
antígenos, en asociación con las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I (Rock et al, Cell, 1994,
vol78, 761-771). Varias solicitudes de patente
divulgan por otra parte inhibidores de proteasoma utilizables en el
tratamiento de enfermedades en las cuales se observa una pérdida de
masa corporal/WO95/24 914), enfermedades resultantes de una
proliferación celular (WO 98/13 061) y más generalmente enfermedades
que implican la función proteolítica de proteasoma, tales como
particularmente las enfermedades inflamatorias y los cánceres (WO
96732 105; WO 96/13 266).
De manera sorprendente, los autores de la
presente invención han descubierto que ciertos compuestos
inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) presentan una acción moduladora sobre la actividad del
proteasoma.
Se trata:
- -
- del ritonavir, y sus sales farmacéuticamente aceptables, una especialidad farmacéutica que contiene el ritonavir mientras que el Norvir (Abbott) es el principio activo;
- -
- y del saquinavir, y sus sales farmacéuticamente aceptables, una especialidad farmacéutica que contiene el saquinavir, bajo la forma de mesilato de saquinavir, mientras que el Invitase es el principio activo (Roche).
El ritonavir, el saquinavir y sus sales pueden
ser utilizadas solas o en mezcla. Una asociación de ritonavir y de
saquinavir es particularmente ventajosa puesto que permite mejorar
la farmacocinética del saquinavir, por lo cual la degradación es
disminuida en presencia del ritonavir.
Estos inhibidores (descrito en las solicitudes
de patente WO 94/14 436 y EP 432 695) de la proteasa de la
inmunodeficiencia humana (VIH) son ampliamente utilizados en el
tratamiento del SIDA. Estos compuestos bloquean la replicación viral
inhibiendo específicamente la proteasa viral que permite el clivaje
de los precursores proteicos virales en proteínas virales maduras.
Poniendo en ejecución la triterapia un inhibidor tal de proteasa
asociado a dos análogos de nucleósidos es así actualmente la
estrategia más eficaz para el tratamiento de una infección por
el
VIH.
VIH.
La presente invención tiene pues para objeto la
utilización de al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) escogido entre el
ritonavir, el saquinavir, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un médicamente para la prevención
y/o el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis
C.
Los autores de la presente invención han
descubierto así que el ritonavir y el saquinavir inhiben la
actividad "tipo quimotripsina" del proteasoma y aumentan la
actividad "tripsina" del proteasoma.
La modulación del proteasoma permite intervenir
sobre un cierto número de eventos "en aval".
Los autores de la presente invención han puesto
más particularmente en evidencia que sus compuestos inhibidores de
la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
presentan una acción moduladora de la actividad del proteasoma que
permiten modificar la presentación de antígenos en asociación con el
complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CMH1), en la
superficie de las células y por vía de consecuencia inhiben o
modifican la activación de los linfocitos T citotóxicos CD8+. Estos
compuestos presentan pues la ventaja crucial de no influir
directamente sobre la actividad de los linfocitos T auxiliares en
las concentraciones terapéuticas. Los compuestos inhibidores de la
proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) presentan
una acción moduladora de la actividad del proteasoma son pues
particularmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de las
afecciones en las cuales una respuesta inadecuada por ejemplo
excesiva, estos linfocitos T citotóxicos CD8+ es observada. De
manera más general son objetivo las afecciones para el tratamiento
de las cuales una modulación (tal como particularmente una
disminución) de la respuesta inmune sustituida por los linfocitos T
Citotóxicas CD8+ es investigada.
Los compuestos inhibidores de la proteasa del
VIH y moduladores del proteasoma según la invención presentan por
otro lado una actividad de modulación de la apoptosis, consecuencia
de la modulación del proteasoma (Nagata et al, 1997 Cell.
88:355-365: Ruggieri et al, 1997, Virology,
229:68-76: WO 98/13 061).
Entre las afecciones para las cuales es
interesante modular la actividad del proteasoma, se pueden citar
particularmente las enfermedades inflamatorias infecciosas y/o
células para el tratamiento de las cuales se desea una modulación o
un control de las apoptosis. Son más especialmente enfocados:
- -
- las infecciones virales particularmente las infecciones por virus no citopatógenos tales como las infecciones por el virus de las hepatitis, en particular el virus de la hepatitis C:
Se entiende que el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) no es una afección objetivo, en la medida en que
la disminución del número de linfocitos T CD8^{+} no es deseada en
el tratamiento de este síndrome.
El medicamento preparado de conformidad con la
presente invención y que contiene al menos un modulador de la
actividad del proteasoma, escogido entre el ritonavir el saquinavir
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, puede estar bajo la forma de
una composición destinada a una administración por vía oral, por
ejemplo bajo la forma de un comprimido, de una cápsula, de una
solución bebible, etc., o por vía rectal, por ejemplo bajo la forma
de un supositorio. Puede ser igualmente administrado por vía
parenteral, bajo la forma de una solución inyectable,
particularmente por vía intravenosa, intradérmica, subcutánea, etc.
Puede ser por ultimo bajo la forma de una composición farmacéutica
destinada a una administración tópica, tal como una pomada. Una
formulación tal es particularmente ventajosa en los casos del
tratamiento de psoriasis y de hipersensibilidad de contacto.
El medicamento preparado conforme a la presente
invención contiene con preferencia de 1 a 2000 mg, con preferencia
de 100 a 500 mg, del dicho compuesto que presenta una acción
moduladora de la actividad del pro-
teasoma.
teasoma.
La presente invención tiene igualmente relación
con un método de tratamiento terapéutico en los cuales se
administra a un paciente que sufre de una afección para el
tratamiento de la cual una modulación del proteasoma es deseada, una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto inhibidor
de la proteasa del VIH escogido entre el ritonavir, el saquinavir o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sola o en mezcla, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La posología depende de la gravedad de la
afección, de la edad y del peso del paciente. Puede ser
particularmente de 100 a 1500 mg por día, con preferencia de 600 a
1200 mg por día.
Rutschmann et al. refiere el impacto de
un tratamiento de un paciente coinfectado por el virus VIH y VHC con
los inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir y
combinaciones de saquinavir y ritonavir). Según los autores, los
inhibidores de la proteasa del VIH no tienen actividad directa sobre
el VHC y pueden incluso agravar la carga viral del VHC ("Impact of
treatment with Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease
Inhibitors on Hepatitis C viremia in Patients Coinfected with
HIV" THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, vol. 177, no. 3, mars
1998 (1998-03), pages783-785).
Mauss et al. relaciona la influencia de
los inhibidores de la proteasa de VIH sobre la carga viral de la
hepatitis C en los individuos coinfectados por el VIH y el VHC.
Constatan que al menos el saquinavir y el indionavir no tienen
efecto marcado sobre la replicación del VHC ("Influence of HIV
protease inhibitors on hepatitis C viral load in individuals with
HIVand HCV coinfection." ABSTRACTS OF THE INTERSCIENCE CONFERENCE
ON ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (1997) VOL. 37, PP. 218.
MEETING INFO.: 37TH INTERSCIENCE CONFERENCE ON ANTIMICROBIAL AGENTS
AND CHEMOTHERAPY TORONTO, ONTARIO, CANADA SEPTEMBER
28-OCTOBER 1, 1997 ICA).
Las figuras y los ejemplos más adelante ilustran
la invención.
- La figura 1A representa el espesor del
cojinete plantar de ratones en función del tiempo, siendo
comparados los ratones tratados con el ritonavir con los ratones de
control.
- La figura 1B representa el espesor del
cojinete plantar de ratones al 8eme día después del inicio del
tratamiento por el ritonavir, siendo variables las dosis cotidianas
de ritonavir.
- La figura 1C representa el porcentaje de lisis
específica de las células blanco EL4 sensibilizadas por el péptido
GP33-41 por los linfocitos aislados del bazo de
ratones tratados o no por el ritonavir.
- La figura 1D representa le porcentaje de lisis
específica de las células blanco EL4 sensibilizadas por el péptido
NP396-404 por los linfocitos aislados de bazo de
ratones tratados o no por el ritonavir
- La figura 1E representa el porcentaje de
células CD8+ con respecto al número total de esplenocitos, en el
caso de ratones infectados o no por el virus LCMV, y tratados o no
por el ritonavir.
- La figura 1 F representa el efecto del
ritonavir sobre la carga viral en LCMV.
- La figura 2A representa el porcentaje de lisis
específica de las células blanco (fibroblastos MC57 infectados por
LCMV) incubadas en presencia o no de ritonavir, por los linfocitos T
citotóxicos anti-LCMV.
- La figura 2B representa el porcentaje de lisis
específica de las células blanco (fibroblastos MC57 transfectados
por la glicoproteína GP) incubadas en presencia o en la ausencia de
ritonavir, por los linfocitos T citotóxicos anti
GP.
GP.
- La figura 3A representa el porcentaje máximo
de liberación de TNFa en función de la dosis de ritonavir
utilizado.
- La figura 3B representa el porcentaje de
inhibición de la proliferación de linfocitos T
M77-84 en función de la dosis de ritonavir
utilizado.
- La figura 4A representa el porcentaje de
inhibición de la degradación de proteínas con corta duración de
vida en función de la dosis de ritonavir utilizado.
- La figura 4B representa la hidrólisis de un
sustrato fluorógeno Suc-LLVY-MCA por
la proteasoma en función de la dosis de ritonavir utilizado.
- La figura 4C representa la hidrólisis de un
sustrato fluorógeno (Z)-GGL-MCA por
la proteasoma en función de la dosis de ritonavir utilizado.
- La figura 4D representa la hidrólisis de un
sustrato fluorógeno Bz-VGR-MCA por
el proteasoma en función de la dosis de ritonavir utilizado.
- La figura 4E represente la hidrólisis del
sustrato fluorógeno Suc-LLVY-MCA por
el proteasoma, en presencia de nelfinavir, saquinavir, indinavir o
ritonavir,
- La figura 5 representa el porcentaje de
ratones NOD no diabéticos en función del tiempo, en el caso de un
tratamiento con ritonavir en comparación con una administración de
un diluyente.
- La figura 6 representa los valores clínicos de
ratas que alcanzan la encefalitis alérgica experimental (EAE),
tratadas por el ritonavir.
- La figura 7 representa la evolución de la
infección crónica por el virus de la hepatitis C en un paciente
infectado por el VIH y tratado por el ritonavir.
Ejemplo comparativo
1
Los autores de la presente invención han
utilizado el modelo murino del LCMV (virus de la
corio-meningitis linfocitaria), provocando estos
virus no citopatógenos una infección en la cual los linfocitos T
citotóxicos son responsables a la vez del control inicial de la
replicación viral y de la inmunopatología inducida por el virus.
Estos ratones C57BL 6 son infectados al nivel del cojinete de las
patas por día JO(300 pfu-unidades formadoras
de placas- de LCMV-WE provisto por F
Lehmann-Grube, Hambourg) y el hinchamiento del
cojinete de las patas es medida en el curso del tiempo. El ritonavir
(1.25 mg/ratones/día disuelto en 10% de alcohol. 90% de solución
salina de regulador fosfato PBS) o un placebo (incluido volumen de
PBS: 10% de alcohol) es administrado por vía intraperitoneal a
partir del día JO. En este experimento y en los experimentos
siguientes, los resultados son dados a partir de dos cojinetes de
las patas de 2-3 ratones por grupo, siendo estos
resultados representativos de tres a cuatro experimentos separados.
La medida del espesor de los cojinetes de la pata ha sido realizada
cotidianamente de conformidad al protocolo provisto en
R.M.Zinkernagel. T. Leist, H. Hengartner and A. Althage. J. Exp.
Med. 162. 2125 (1985) (figura1A).
El hinchamiento del cojinete inducida por la
infección con LCMV ha sido medida el día J8 en los ratones tratados
con dos dosis de ritonavir (Figura 1B).
Los ratones C57BL/6 a los cuales se les ha
inyectado el virus LCMV-WE han presentado, después
de siete a ocho días, un hinchamiento del cojinete que es una medida
directa en vivo de la actividad de los linfocitos T citotóxicos,
esta inflamación ha sido inhibida de manera marcada por un
tratamiento con ritonavir, de una manera
dosis-dependiente. Resultados similares han sido
obtenidos utilizando diferentes cepas virales (cepa
LCMV-Docile 10 pfu/ml obtenida cerca de C. Pfau.Troy
o cepa LCMV-Amstrong 104 PFU/ml obtenida cerca de de
M. Buchmeier La Jolla), con ratones de diferentes haplotipos
(BALB/c: H2d), y que la vía de administración sea parenteral u oral
(por sonda
intragástrica).
intragástrica).
Ratones C57BL/6 tratados por el ritonavir (1.25
mg/ratón/día) o por un placebo han sido infectados con 200 PFU de
LCMV-WE por vía intravenosa .Ocho horas después, los
esplenocitos han sido reunidos y probados en cuanto a la lisis de
las células EL4(H-2b) sensibilizadas con 500
nM del péptido GP33-41 (aminoácidos 33 a 41 de la
glicoproteína del LCMV, sea KAVYNFATC: figura 1C) o del péptido NP
396-407 (aminoácidos 396 a 407 de la glicoproteína
del LCMV. sea EQPQNGFIH: figura 1D).
El tratamiento con ritonavir ha inhibido la
respuesta de los linfocitos T citotóxicos a una infección sistémica
por el virus LCMV. La lisis de las células blanco ha sido reducida
cuando los ratones han recibido el tratamiento con el ritonavir.
Método
Los ratones han sido infectados con 200 PFU de
LCMV-WE por vía intravenosa y tratados con el
ritonavir o un placebo como se describe más adelante. Los
esplenocitos han sido identificados con un anticuerpo CD8 conjugado
con la FITC (Pharmingen, San Diego) y analizado por FACS.
Se observa una inhibición de la proliferación
particularmente observada en los linfocitos T CD8+ en respuesta al
virus LCMV (figura 1 E).
Los ratones han sido infectados con un virus
LCMV (200 pfu) por vía intravenosa y tratados con el ritonavir o un
placebo como se describe en el punto 2 más arriba. La titulación de
los virus en la rata ha sido determinada el día J8, conforme al
protocolo descrito en Battegay et al., J. Virol. Methods, 33,
191 (1991).
La reducción de la lisis de las células blanco
tal como se observó más arriba se acompaña de una disminución del
aclaramiento viral (figura 1F), resultado que confirma que el
ritonavir trata directamente sobre la respuesta inmunitaria más bien
que indirectamente por un efecto antiviral sobre el LCMV.
Los anticuerpos específicos de la nucleoproteína
del LCMV y de la glicoproteína del LCMV han sido evaluados al
final de cuatro y ocho semanas por una prueba ELISA tal como se
describe en O. Planz, P. Seiler, H. Hengartner and R. M.
Zinkernagel, Nature. 382. 629 (1990).
El ritonavir no reduce la capacidad de síntesis
de anticuerpos anti-virus.
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Los linfocitos T citotóxicos han sido preparados
a partir de esplenocitos de ratones infectados por LCMV y
reestimulados in vitro por las células sensibilizadas, sea
con el péptido GP33-41 (figura 2A) sea con el
péptido NP396-404 (figura 2B).
Su actividad citolítica ha sido probada enfrente
de fibroblastos MC57 (H-2º) infectados por LCMV con
una multiplicidad de infección de 0.04 e incubados o no en presencia
de ritonavir con 5 Pg/ml durante 36 horas.
El efecto directo del ritonavir sobre los
linfocitos T citotóxicos in vitro ha sido excluido lavando de
manera extensiva las células blanco antes de la prueba de lisis.
Estos estudios in vitro sobre las células
que presentan antígenos virales después de la infección por un
virus indicando que la inhibición de respuesta de linfocitos T
citotóxicos intervienen al nivel de la presentación del antígeno. La
incubación de las células MC57 infectadas por el virus LCMV con el
ritonavir inhibe fuertemente la lisis por los linfocitos T
citotóxicos anti-LCMV (figura 2A). Un efecto
inhibidor similar ha sido igualmente observado sobre las células MC
57 tratadas por ritonavir y que expresan por transfección la
glicoproteína del LCMV (figura 2B).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
- a)
- En este experimento, se utilizan células M113 y M 77-84 que son respectivamente una línea de melanoma HLA-A2 que presentan el antígeno MART-1 y un clon de linfocitos T citotóxicos CD8+ que reconocen este antígeno. (Y. Kawakami et al, J. Exp. Med., 180. 347 (1994): N. Gervois. Y. Guilloux, E. Diez, and F. Jotereau. J. Exp. Med. 183. 2403-7 (1996)). Las células M113 han sido cultivadas durante veinticuatro horas con diferentes concentraciones de ritonavir después resuspendidas y fijadas en el paraformaldehído. Como control, las mismas concentraciones en indinavir han sido utilizadas. La producción de TNFa por los linfocitos T M77-84 que responden en el sobrenadante ha sido medido y es expresado en la figura 3 en porcentaje de liberación máxima obtenida con las células M113 no tratadas.
- b)
- Las células M113 han sido cultivadas durante 24 horas en presencia de ritonavir (0.1-5 Pg/ml) y enseguida utilizadas como estimuladoras en una prueba de proliferación con los linfocitos T M77-84 como células que responden. La proliferación ha sido medida después de 48 horas en presencia de timidina agregada a 1PCi/pozo durante las últimas dieciocho horas (figura 3B).
Estos experimentos utilizan clones de linfocitos
T citotóxicos humanos dirigidos contra los antígenos de melanomas
han conducido a resultados similares de los experimentos precedentes
expuestas anteriormente. Las figuras 3A y 3B muestran la inhibición
de la presentación del antígeno MART-1 de melanomas
humanos por células que crecen en presencia de ritonavir a los
linfocitos T CD8+. La inhibición depende de la dosis y es eficaz en
estas dosis terapéuticas, como ha sido observado cuando las células
que presentan antígenos son cultivadas en suero obtenido a partir de
voluntarios VIH negativos después de una ingestión de una dosis oral
única de 500 mg de ritonavir. Se ha observado hasta un 70% de
inhibición de la proliferación con los sueros prelavados 3 horas
después de la ingestión, correspondiente al pico de concentración en
ritonavir plasmático.
\newpage
Ejemplo comparativo
4
Para estos análisis, las células han sido
cultivadas una noche en presencia de una concentración variable de
ritonavir, preincubadas en un medio sin metionina ni cisteína
durante 1 hora, sometido a un marcaje con la ^{35}S metionina y
de la ^{35}S cisteína durante una hora, lavadas en el PBS y
sometidos con una caza durante una hora. Después de una hora, el
TCA (ácido tricloroacético con 10% final) ha sido agregado sobre el
sobrenadante y la radioactividad del sobrenadante no precipitado por
el TCA ha sido cuantificada con un Lumaplate (Topcount Packard)
(Figura 4A).
El ritonavir inhibe de manera dependiente de la
dosis la degradación de proteínas con corta duración de vida,
procedimiento conocido por ser principalmente de la vía de la
ubiquitina proteasoma. Estos resultados sugieren fuertemente que la
actividad del proteasoma es modificada por el ritonavir.
Las figuras 4B, 4C y 4D muestran la hidrólisis
de sustrato fluorógeno (100 PM
Suc-LLYV-MCA 100 \muM
(Z)-GGL-MCA y 400 PM
Bz-VGR-MCA) de los proteasomas 20S
aislados a partir de fibroblastos B8 murinos, en función de
concentraciones variables en ritonavir y en LLnL
(N-acetil-L-leucinil-L-leucinal-L-norleucinal,
inhibidor conocido del proteasoma).
Los resultados son referidos para una hora de
digestión con el proteasoma 20S (500 ng) en un volumen final de 100
\mul. Los valores han sido localizados en un dominio lineal de
detección y son los promedios de triplicados con errores estándares
inferiores al 3%.
Los resultados presentes sobre las figuras 4B 4C
y 4D muestran que el ritonavir es un inhibidor poderoso de la
hidrólisis mediada por el proteasoma del sustrato fluorógeno
Suc-LLVY-MCA (corte del lado carboxi
de la tirosina).
En cambio, la hidrólisis del sustrato
(Z)-GGL-MCA (corte del lado carboxi
de la leucina) ha sido apenas afectada, y el clivaje del sustrato
Bz-VGR-MCA (corte del lado carboxi
de la arginina, por una actividad del tipo "tripsina") ha sido
aumentado de manera consecuente. Esta inhibición por el ritonavir
contrasta con la inhibición por el aldehído del péptido LLnL del
proteasoma, conocido de manera covalente todos los sitios activos
de los proteasomas 20S, y que inhibe de maneras similar la
proteólisis de los tres sustratos fluorógenos probados (V. Cerundolo
et al, Eur. J. Immunol.27. 336 (1997; A. Vinitsky et
al, J. Immunol. 159. 554 (1997); M. groll et al.
Nature, 386, 463 (1997).
La maduración de las moléculas de clase I en el
retículo endoplasmático para adquirir una resistencia a la
endoglicosidasa-H y la expresión con la superficie
de moléculas de clase I no han sido bloqueadas de manera
significativa por un tratamiento con el ritonavir, lo que está en
acuerdo con una inhibición selectiva.
La hidrólisis de
Suc-LLVY-MCA por los proteasomas
murinos 20S han sido probados según el método descrito en el
ejemplo 4.2. en condiciones idénticas con la excepción del hecho
que un lote diferente de proteasomas purificados ha sido utilizado.
La hidrólisis de Suc-LLVY-MCA ha
sido medida en presencia de concentraciones crecientes en ritonavir,
nelfinavir (Roche), saquinavir (mesilato) e indinavir (principio
activo del Crixivan® comercializado por Merck, Sharp and Dohme. Los
inhibidores de proteasa VIH han sido previamente disuelto en etanol,
metanol, DMSO y agua respectivamente para una utilización in
vitro (figura 4E).
Excepto el ritonavir, el mesilato de saquinavir
inhibe la actividad "tipo quimotripsina", mientras que ninguna
inhibición es observada con indinavir y el nelfinavir. La
inflamación de los cojinetes después de una inyección de CLMV y la
lisis directa ex vivo después de la infección sistémica no ha
sido inhibida por el indinavir o el nelfinavir. En cambio una
inhibición de la inflamación de los cojinetes plantares puede ser
observada con el saquinavir (hasta el 73% de inhibición al 7º día
después del tratamiento con una dosis oral de 4 mg por día de
saquinavir).
En conclusión, la inhibición específica y
selectiva del proteasoma por el ritonavir así como por el saquinavir
explicaría los efectos moduladores de la presentación de antígeno
observado in vivo.
Los ratones infectados por inyección del LCMV en
el cojinete plantar desarrollaron una inflamación local con edema
reaccional que está en relación directa con la intensidad de la
respuesta de los linfocitos T citotóxicos. Los ratones no sufren más
reacción inflamatoria al nivel de inyección cuando reciben el
ritonavir por vía intraperitoneal u oral y el número de linfocitos T
CD8 esplénicos no aumentaron en los ratones tratados. Los
esplenocitos de estos ratones tratados tienen una actividad
citotóxica muy fiable frente a las células blanco sensibilizadas por
los péptidos del LCMV. Simultáneamente, el aclaramiento del virus es
retardado y disminuido.
Los estudios in vitro con células
infectadas o transfectadas y tumorales indican que la modulación de
la respuesta citotóxica se ejerce al nivel de la presentación de los
antígenos. La acción de estos inhibidores es observada también ya
sea con células humanas o murinos y con concentraciones obtenidas
con las dosis terapéuticas dadas en el curso de infecciones por el
virus de la inmunodeficiencia humana.
In vitro, la degradación de proteínas de
corta duración de vida, un fenómeno principalmente asegurado por el
proteasoma, es disminuida en presencia de ritonavir. Las
preparaciones purificadas de proteasoma modifican su actividad
enzimática en presencia de ritonavir. La génesis de péptidos
endógenos capaces de fijarse sobre el complejo mayor de
histocompatibilidad de clase (CMH-1) y luego
modificado, lo que ocasiona una modificación del reclutamiento de la
estimulación de los linfocitos T CD (La acción del ritonavir ha sido
observada con diferentes células que presentan antígenos humanos o
murinos frente a células CD8. Una modificación de la actividad
enzimática del proteasoma es igualmente observada con el mesilato de
saquinavir.
Ejemplo 5
Comparativo
Ritonavir (0.6 mg para 10 g de peso corporal
por día) o un placebo (regulador fosfato PBS) ha sido administrado
por vía intraperitoneal a ratones NOD. Los islotes pancreáticos han
sido recogidos y cultivadas durante 24 horas en presencia o en
ausencia de 2,5 Pg/ml de ritonavir. Las células han sido enseguida
cocultivadas con hibridomas limitados por el CMH-1
(FT6.9 y FT7.9 durante 24 horas). La cantidad de
IL-2 ha sido dosificada en el
sobrenadante.
sobrenadante.
Las tablas siguientes presentan las cantidades
de IL-2 medidas mediante una prueba de proliferación
(cpmx 10^{-3})
| In vivo | In vitro | ||
| PBS | Ritonavir | ||
| PBS | 64 (0%) | 40 (37%) | |
| Ritonavir | 34 (47%) | 44 (31%) |
| In vivo | In vitro | ||
| PBS | Ritonavir | ||
| PBS | 92 (0%) | 45 (53%) | |
| Ritonavir | 70 (24%) | 74 (20%) |
En este modelo de diabetes murino NOD, las
células de Langerhans aislados de ratones tratados por el ritonavir
son más reconocidos ex vivo por los clones T cototóxicos.
Además, como lo muestra la figura 5, el
tratamiento por el ritonavir retarda la aparición de la diabetes de
tipo 1 en los ratones NOD.
Ejemplo 6
Comparativo
La encefalitis alérgica experimental en la rata
es el único modelo de esclerosis en placas en el hombre. Se
administra la MBP del cerdo de la india (Myelin Basic Protein ó
proteína de unión con la mielina) a las ratas hembra Lewis de 7
semanas, por una inyección subcutánea en el cojinete plantar de 50
Pg de MPB en 100 Pl de adyuvante completo de Freund suplementado de
4 Pg/ml de micobacterias. Se administra además a estas ratas
cotidianamente, bien sea ritonavir 1 mg, 5 mg o 10 mg, por animal,
bien sea un placebo (Regulador fosfato) de la inyección de MBP hasta
la curación de animales no tratados por el ritonavir. Los marcadores
clínicos que medirán la progresión de la encefalitis alérgica
experimental son las siguientes:
1: debilidad de los movimientos de la cola
2: parálisis incompleta del trasero
posterior
3: parálisis completa del trasero posterior
4: parálisis incompleta del trasero anterior;
e
5: inmovilidad total.
Ocho días después aproximadamente esta
inmunización con la MBP las ratas control comienzan a mostrar las
primeras etapas de parálisis (transitoria) debido a la respuesta
inmunitaria provocada por la administración de
mielina.
mielina.
La aparición de los primeros signos de parálisis
es retardada en los ratones tratados con el ritonavir (1 y 5 mg).
Entre las ratas tratadas con 10 mg de ritonavir, dos no han
desarrollado la enfermedad, y las otras ratas no han presentado más
que los síntomas atenuados de EAE (marcador clínico. 1) (figura
6).
Estos resultados similares a aquellos descritos
en la rata han sido obtenidos en los ratones. Se han registrado
informaciones suplementarias que muestran la posibilidad de una
transferencia de la protección inducida por el
ritonavir.
ritonavir.
En este experimento, ratones recibidos sanos no
tratados con ritonavir reciben por vía intravenosa y/peritoneal
células de ganglios linfáticos y de la rata que provienen de ratones
donadores tratados con ritonavir y antes de sufrir el protocolo de
inducción de EAE anteriormente descrito en el ejemplo a) y adaptado
a los ratones.
Los ganglios poplíteos, inguinales y
mesentéricos y la rata son prelavados en J10 después de la inyección
de MPB, puesto en cultivo en presencia de 50 Pg/ml de MBP. Al
tercer día de cultivo, las células no adherentes son recuperadas,
pasadas sobre Ficoll e inyectadas a los ratones receptores (10 x
10^{6} células inyectadas). El protocolo de inducción de EAE en
J30 después de la transferencia de células no provoca ningún síntoma
de EAE en los animales
receptores.
receptores.
El tratamiento con el ritonavir protege los
ratones y las ratas del EAE. Esta protección puede ser transferida
por el intermediario de células de ganglios linfáticos y del bazo de
ratones tratados con los ratones receptores no tratados con
ritonavir.
El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal
agente etiológico responsable de las hepatitis no-A
no-B postransfusionales y esporádicas. Al menos 70%
de las infecciones se vuelven crónicas evolucionando muy
frecuentemente hacia la cirrosis y el cáncer. La infección por el
VHC es un problema mayor de sanidad pública y los tratamientos con
base en interferón, que son los más ampliamente utilizados, son
eficaces en el 35% de los casos.
Los linfocitos T CD8 anti-VHC
predominan en los infiltrados inflamatorios hepáticos en el curso de
las infecciones crónicas. Su activación aumentada provoca a la vez
una importante destrucción de hepatocitos que conducen a la
insuficiencia hepática y a una inmunosupresión que impide al
aclaramiento total del virus. Un control especifico de la activación
de los linfocitos T CD8 citotóxicos permitiría atenuar la
inmunopatología de la infección VHC naciendo la inmunosupresión y
reduciendo la destrucción hepática.
Los mecanismos responsables de los daños
hepáticos en el momento de la infección por el virus de la hepatitis
C (VHC) son mal conocidos. La observación clínica que los cortos
tratamientos con corticostéroides reducen la tasa sérica de
aminotransferasas a pesar de una agravación de la viremia, sugiere
que la respuesta inmunitaria juega un papel importante en la
destrucción de los hepatocitos. El hecho que la mayoría de pacientes
infectados por el VHC progrese hacia la cronicidad indica que la
presencia de linfocitos T citotóxicos anti-VHC no
es suficiente para eliminar el virus. Bien que los linfocitos T CD8
estén presentes en gran número en los infiltrados inflamatorios, su
papel a la vez en la protección contra el virus y en la destrucción
de los tejidos hepáticos queda confuso. Los pacientes con una fuerte
actividad de los linfocitos T citotóxicos anti-VHC
tienen en verdad una viremia más baja pero tienen también dos tasas
más elevadas de transaminasas y desarrollando una enfermedad más
activa (Nelson D.R. et al, J. of Immunol. 158, 1473 (1997). A
la inversa, los pacientes con una fuerte respuesta CD4
anti-VHC presentan menos frecuentemente signos
clínicos e histológicos de enfermedades hepáticas. Por consecuencia,
el balance entre al aclaramiento viral y la destrucción hepática
está fuertemente ligada a la actividad relativa de las poblaciones
intrahepáticas de linfocitos T CD4 y CD8 específicos del VHC.
En un paciente infectado crónicamente por el
VHC, la depleción de los linfocitos T CD8 por los anticuerpos
monoclonales anti-CD8 tiene efectos benéficos
(Kiefersauer S. et al, J. of Immunol., 159. 4046 (1997).
Después de este tratamiento, las transaminasas han reducido
fuertemente, la inflamación hepática es reducida y la respuesta
proliferativa a los antígenos del VHC es restaurada. Tsai et
al han mostrado igualmente que la depleción in vitro de
los linfocitos T CD8 a partir de sangre periférica autorizaba una
respuesta proliferativa a los antígenos del VHC (Tsai et al,
J. Hepatol. 21. 403 (1993).
La respuesta proliferativa es un elemento
determinante del aclaración viral en el momento de la fase de
infección aguda y una fuerte respuesta T CD4 está asociada a la
eliminación del virus. Esta respuesta es débil o ausente en los
pacientes que progresan hacia la cronicidad o que manifiestan los
signos clínicos de cronicidad (Diepolder H et al, Lancet.
346, 1006 (1995).
El modelo murino de infección crónica que por el
LCMV se parece, en ciertos aspectos, a la infección crónica por el
VHC. En este modelo, los linfocitos T CD8 pueden no solamente ser
nocivos a la eliminación del LCMV sino además producen animales
incapaces de luchar contra una nueva infección por el VSV (Dunlop M
et Blanden R, J.exp. Med. 145, 1131 (1977) ; Odermatt B et
al, Natl Acad. Sci. USA 88, 8252 (1991)).
La depleción de linfocitos T CD8 por los
anticuerpos monoclonales anti-CD8 se acompaña de una
restauración completa de la respuesta inmunitaria contra el VSB
(Leist T.P., E. Ruedi et R.M. Zinkernagel, J. Exp. Med. 167, 1749
(1988)). Además, los linfocitos T citotóxicos pueden destruir las
células infectadas tales como las células que presentan antígeno,
los linfocitos T y los linfocitos B productores de anticuerpos
neutralizantes que son esenciales para desarrollar una respuesta
protectora (Odermatt B et al, Natl Acad. Sci. USA 88. 8252
(1991): Leist T.P.. E. Ruedi y R.M. Zinkernagel, J. Exp. Med. 167,
1749 (1988)).
La modulación de la actividad CD8
anti-VHC podría entonces ser una buena estrategia
para favorecer el desarrollo de una inmunidad humoral
protectora.
Las profundas modificaciones de la respuesta
citotóxica T CD8 abren una nueva vía terapéutica para las
infecciones crónicas con los virus no citopatógenos. En efecto, el
ejemplo del LCMV muestra que la utilización del ritonavir en las
infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C debería causar
una disminución de la respuesta citotóxica y de los efectos
inmuno-patológicos con las consecuencias clínicas
favorables.
Un paciente toxicómano es seguido por una doble
infección por el VIH y el VHC, descubierto en 1986 pero sin duda
anterior a este dato. La evolución de la infección por el VIH es
lento con una viremia establecida alrededor de 4 Log HIV ARN
copias/ml. La tasa de linfocitos T CD4 tiene caída con una primera
infección oportunista pulmonar. La viremia VHC oscilaba alrededor de
5 a 6 Log HCV ARN copias/ml y la tasa sérica de transaminasas estaba
moderadamente elevada (2 ó 3 veces el valor normal) Un inhibidor de
proteasas del VIH, el ritonavir, ha sido introducido en la
terapéutica del paciente y perseguido desde entonces. La viremia VIH
se torna indeseable durante los dos meses que han seguido el inicio
del tratamiento antes de regresar al nivel anterior desde el cuarto
mes. La tasa de linfocitos T CD4 aumenta durante este periodo y ha
continuado aumentado incluso después de la reaparición de la viremia
VIH. En compensación, la viremia VHC se hace negativa al séptimo
mes después de la introducción del ritonavir (figura 7) y es siempre
dos años después.
En los pacientes infectados por el
VIH-1, el efecto del ritonavir sobre la respuesta
inmunitaria puede resultar de su actividad antirretroviral y de la
reducción de la actividad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y de
la inmunopatología. Un estudio retrospectivo de pacientes
coinfectados por el virus VHC y VIH ha sido rastreado para comparar
la carga viral VHC la función hepática y el título anticuerpos
anti-VHC en los pacientes que reciben el ritonavir y
el saquinavir o del indinavir durante las cuatro primeras meses de
la terapia. Los pacientes reclutados (41) tenían una infección VHC
crónica provista por la presencia de anticuerpos
anti-VHC y de ARN sérica detectados por
RT-PCR. Dieciocho pacientes han recibido el
ritonavir solo (sea 600 mg dos veces por día), tres han recibido el
ritonavir y el saquinavir (800 mg por día), 20 han recibido el
indinavir (800 mg tres veces por día). La población controlada
estaba constituida de 105 pacientes sin anticuerpos
anti-VHC o anti-VHB detectables y
sin infección oportunista, pero reciben el ritonavir para la primera
vez durante al menos cuatro meses.
Inicialmente, los pacientes
co-infectados mostraban los síntomas clínicos, una
carga viral VIH, una numeración en linfocitos T y de los valores
biológicos similares. Una citólisis hepática moderada existía en los
dos grupos (87 +/- 61 IU/l para el indinavir y 54 +/- 28 IU/l para
el ritonavir).Las cargas virales VHC y la distribución genotípica
VHC entre los dos grupos eran similares. En los pacientes
infectados, las concentraciones en ALAT han aumentado de manera más
frecuente en aquellos que tomaban el ritonavir (57%: 12/21
pacientes) que en aquellos que tomaban el indinavir (10%: 2/20
pacientes; p < 0.002). En el grupo ritonavir, se ha podido
observar un pico de concentración ALAT durante el tercer mes con un
valor máximo promedio de 418 IU/I (desviación:
96-1570).
En la población control, un aumento de las
concentraciones en ALAT no ha sido observado más que en 12 pacientes
sobre 105 (11.4%, p=10-6) indican que la muy alta
frecuencia de pacientes infectados por el VHC y que sufren de una
hepatitis citolítica durante el tratamiento por el ritonavir no
están ligados a la toxicidad del medicamento pero resulta de su
acción sobre las células infectadas por el VHC sea directamente o
por la modulación de la respuesta inmune.
La tabla 1 más adelante presenta una comparación
de los marcadores biológicos de pacientes infectados por el VHC con
o sin aumento de transaminasas durante el tratamiento por el
ritonavir (grupo I y II respectivamente) y en los pacientes tratados
por el indinavir sin elevación de ALAT (grupo III).
Cálculos estadísticos con el grupo IV no han
sido realizados en razón del pequeño número de pacientes. Se
trataba de dos pacientes con una hepatitis citolítica asociada con
un importante de la carga viral VHC (+ 3.57 log 10 de copias de
ARN/ml en un paciente y +0.5 log 10 de copias de ARN/ml en el
segundo paciente).
Las variaciones de concentraciones de ARN VHC y
de los índices de anticuerpos han sido medidos sobre dos pares de
sueros conservados (10n pares en el grupo I. 6 en el grupo 11, 10 en
el grupo III y 2 en el grupo IV). Los sueros han sido recolectados
inicialmente y en las semanas 6.8 y 7.2 para los grupos I y III
respectivamente (0.2). Las concentraciones ARN VIH y VHC son
presentadas bajo la forma de log 10 de copias de ARN/ml y las
numeraciones en linfocitos T bajo la forma de células/mm, las
concentraciones en ALAT son expresadas en unidades
internacionales/l.
Los anticuerpos anti-VHC han
sido cuantificados por la versión 3.0 del sistema Axsym VHC (Abbott)
y las variaciones de títulos de anticuerpos anti-VHC
de los sueros de pacientes (index Ácido) son expresados con relación
a las densidades ópticas.
Las variaciones de la carga viral VIH y de la
numeración de los linfocitos T han sido similares en los tres
grupos I, II y III. La carga viral VHC ha aumentado en todos los
grupos con + 0.61 log10 de copias de ARN/ml para el grupo I
comparado con + 0,41 log10 de copias de ARN/ml en el grupo III
(p<0.1) y + 0.22 log10 de copias/ml en el grupo II (p=0.065). Un
aumento de la producción de anticuerpos anti-VHC no
ha sido observado más que en el grupo I (p < 0.05 entre los
grupos I y III).
Así, el título de anticuerpos aumenta más que en
los pacientes que presentan una citólisis en el momento de la
terapia con ritonavir. Ningún aumento de los títulos de anticuerpos
ha sido detectado bajo indinavir incluso cuando se observa un fuente
aumento de la viremia VHC, indicado que una estimulación antigénica
abundante no es suficiente para estimular la respuesta humoral
anti-VHC. La mejora de la respuesta humoral precoz
durante un tratamiento con el ritonavir puede ser la consecuencia de
la modulación de la actividad CTL puesto que, en el momento de las
infecciones por HBV y LCMV, ha sido demostrado que los linfocitos T
citotóxicos antivirales lisan los linfocitos B productores de
anticuerpos neutralizantes (Planz et al, 1996, Nature,
382:726-729; Barnaba et al, 1990,
Nature. 345:258-260).
La citólisis hepática transitoria observada
algunos días depuse del inicio del tratamiento con ritonavir en los
pacientes atacados por hepatitis C podría así resultar de un
facilitamiento de la apoptosis de los hepatocitos infectados por el
VHC. Esta observación abre la vía a la aplicación de estas moléculas
(ritonavir y saquinavir) a los fines de modulación de la
apoptosis.
| Grupo IRTN, | Grupo II | P I versus | Grupo III | P I versus | Grupo IV | |
| Citólisis *+ | RTN, | II | IDN. | III | IDN, | |
| citólisis | Citólisis- | Citólisis- | ||||
| N=12 | N=9 | N=18 | N=2 | |||
| CD4 | 109.4(+/-113) | 88.3(+/-170) | p = 0.36 | 21.1(+/-68) | p = 0,085 | 29,5 |
| CD8 | 203,6(+/-650) | 281,8(+/-394) | p = 0,95 | 9.2(+/-222) | p = 0,22 | 203.5 |
| HCV-VL | 0,61(+/-0.3) | 0.22(+/-0.35) | p = 0,065 | 0.41(+/-0.79) | p < 0.01 | 2.25 |
| Ácido index | 2.19(+/-1.68) | 0.98(+/-0,24) | p = 0,085 | 1,01(+/-0.13) | p < 0,05 | 0,98 |
| N = número de individuos por grupo. | ||||||
| RTN e IDN ritonavir e indinavir, respectivamente. |
Claims (5)
1. Utilización de al menos un compuesto
inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) escogido entre el ritonavir, el saquinavir, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de una infección por el virus
de la hepatitis C.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
cual dicho medicamento está bajo la forma de una composición para
administración oral.
3. Utilización según la reivindicación 1 en la
cual dicho medicamento está bajo la forma de una composición para
administración parenteral.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, en la cual dicho medicamento contiene de 1 a 2000 mg de
dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
cual el dicho medicamento contiene de 100 a 1500 mg de dicho
compuesto inhibidor de la proteasa del VIH.
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Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143742A (en) * | 1997-12-11 | 2000-11-07 | Fuisz Technologies Ltd | Treatment for necrotizing infections |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| DE10051716A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-25 | Ulrich Schubert | Mittel zur Hemmung der Freisetzung, Reifung und Replikation von Retroviren |
| PT1326632E (pt) * | 2000-10-12 | 2007-01-31 | Viromics Gmbh | Tratamento para o tratamento de infecções por vírus da hepatite |
| ITRM20010210A1 (it) * | 2001-04-18 | 2002-10-18 | Ist Superiore Sanita | Uso degli inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (hiv)nella terapia del sarcoma di kaposi, dei tumori e delle malatt |
| WO2003051361A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of hiv-1 protease inhibitors and their derivatives in the treatment of inflammation |
| AU2003256847A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Advanced Research And Technology Institute At Indiana University | Method of treating cancer |
| US20050020580A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-01-27 | Badley Andrew D. | Materials and methods for the prevention or treatment of apoptosis and apoptosis-related diseases and conditions |
| DE602004018363D1 (de) * | 2003-10-27 | 2009-01-22 | Vertex Pharma | Kombinationen für die hcv-behandlung |
| EP2374464A3 (en) * | 2004-10-01 | 2011-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV N3S-NS4A protease inhibition |
| EP3696171A1 (en) * | 2006-07-07 | 2020-08-19 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
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| MX2015006249A (es) * | 2012-11-20 | 2015-12-03 | Onconox Aps | Ester nitrico de saquinavir para inmunomodulacion. |
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