ES2257752T3 - Uso de roxitromicina para la preparacion de un medicamento para mejorar la actividad biologica y antiviral de inhibidores de proteasa. - Google Patents
Uso de roxitromicina para la preparacion de un medicamento para mejorar la actividad biologica y antiviral de inhibidores de proteasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A METODOS PARA INCREMENTAR LA ASIMILACION CELULAR DE INHIBIDORES DE PROTEASA (P. EJ. INHIBIDOR DE LA PROTEASA VIH), SOLOS O EN PRESENCIA DE UNO O MAS AGENTES TERAPEUTICOS, EN TERAPIAS BASADAS EN INHIBIDOR DE PROTEASA. DICHOS METODOS IMPLICAN LA ADMINISTRACION DE UNO O MAS COMPUESTOS QUE SE UNEN A AAG, COMO ANTIBIOTICOS DE LINCOSAMIDA O MACROLIDO, QUE TIENEN SUFICIENTE ACTIVIDAD DE UNION PARA AAG, PARA UNIR COMPETITIVAMENTE AAG, EN PRESENCIA DEL INHIBIDOR DE PROTEASA.
Description
Uso de roxitromicina para la preparación de un
medicamento para mejorar la actividad biológica y antiviral de
inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere al uso de
zoxitromicina para la preparación de medicamentos para mejorar la
captación celular de agentes terapéuticos, tales como inhibidores de
proteasa y aumentar así su actividad, especialmente su actividad
anti-VIH.
La enfermedad conocida hoy en día como SIDA fue
reconocida por vez primera ya en 1979. El número de casos
registrados por los Centros para Control y Prevención de
Enfermedades (CDC) aumentó de forma dramática cada año desde
entonces, y en 1982 el CDC declaró el SIDA una nueva epidemia. Entre
diciembre de 1987 y noviembre de 1988 se registraron sobre 32.000
nuevos casos de SIDA por parte del CDC (HIV/AIDS Surveillance
Report, I-16, Diciembre de 1989). Sólo en 1984 se
registraron más de 3.000 nuevos casos. A comienzos de 1995 la
Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que han tenido lugar
al menos 4 millones de casos de la enfermedad en todo el mundo. Se
ha estimado también que aproximadamente 10 millones de personas
están infectadas hoy en día con VIH.
En los Estados Unidos se han registrado
aproximadamente 441.000 casos de SIDA por parte del CDC hasta la
fecha. En Enero de 1995, el CDC informó que había habido 250.000
muertes debidas al SIDA sólo en los Estados Unidos. Está claro que
el coste de la epidemia de SIDA en términos de vidas humanas está en
alza, y lo peor está aún por llegar.
Se propusieron los retrovirus como el agente
causante del SIDA. Recientemente, el virus de inmunodeficiencia
humana tipo 1 (VIH) se ha elucidado como un nombre preferido para el
virus responsable del SIDA. En un 80% de los pacientes
diagnosticados con síndrome SIDA o pre-SIDA se
encuentran presentes anticuerpos del VIH, y se ha encontrado
también con mucha frecuencia en grupos de riesgo identificados.
Hay dificultad considerable en el diagnóstico del
riesgo de desarrollo de SIDA. Se sabe que el SIDA se desarrolla
eventualmente en casi todos los individuos infectados con VIH.
En general se diagnostica que un paciente tiene
SIDA cuando un adulto previamente sano con un sistema inmune
intacto adquiere inmunidad de células T dañada. La inmunidad dañada
aparece normalmente tras un periodo de 18 meses a 3 años. Como
consecuencia de esta inmunidad dañada el paciente comienza a ser
susceptible de infecciones oportunistas, distintos tipos de cáncer
tales como sarcoma de Kaposi y otros trastornos asociados con el
funcionamiento reducido del sistema inmune.
No hay disponible en la actualidad tratamiento
capaz de prevenir la enfermedad o de invertir de forma significativa
la inmunodeficiencia del SIDA. Todos los pacientes con infecciones
oportunistas y aproximadamente la mitad de todos los pacientes con
sarcoma de Kaposi fallecen a los dos años del diagnóstico. Los
intentos en revivir el sistema inmune en pacientes con SIDA han
fracasado estrepitosamente.
Aunque la
3'-azido-3'-deoxitimidina
(AZT) ha sido el fármaco más frecuentemente usado en el tratamiento
de la infección con VIH y SIDA, este tiene considerables efectos
secundarios negativos tales como toxicidad para la médula ósea
reversible, y el desarrollo de resistencia viral al AZT por parte
del paciente. Por tanto son muy deseables otros procedimientos de
tratamiento.
Los virus tradicionalmente no responden a terapia
con antibióticos. Por tanto, se usan otros tratamientos cuando se
tratan infecciones virales. Una terapia de este tipo descubierta
recientemente gira en torno al uso de inhibidores de proteasa para
interrumpir el ciclo de replicación viral. La terapia con inhibidor
de proteasa tiene el potencial para ser usada en el tratamiento de
un amplio conjunto de enfermedades, incluyendo infecciones virales,
tales como aquellas provocadas por retrovirus (por ejemplo, VIH),
hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C), virus del
herpes (por ejemplo, virus simple del herpes y citomegalovirus) y
mixovirus (por ejemplo, virus de la gripe), así como también
protozoos parasitarios (por ejemplo, criptosporidio y malaria), en
quimioterapia de cáncer y varios trastornos patológi-
cos. A modo de ejemplo se describe a continuación el papel de la proteasa del VIH en el ciclo de replicación del VIH.
cos. A modo de ejemplo se describe a continuación el papel de la proteasa del VIH en el ciclo de replicación del VIH.
El VIH se replica a través de un intermedio de
ADN. Cada partícula de virus contiene dos moléculas de ARN de hebra
simple, idénticas rodeadas por la proteína de la nucleocápsida
viral. El núcleo restante del virus está compuesto por la cápsida y
las proteínas de matriz. Los enzimas requeridos para la replicación
e integración de los materiales genéticos virales en las células
huésped están también contenidos dentro de la cápsida. El
recubrimiento exterior de la partícula de virus está constituido por
glucoproteínas de envoltura virales y membrana derivada de la
célula huésped.
Como con otros retrovirus, el VIH tiene la misma
presencia genética básica para los genes gag, pol y
env. Los genes gag y pol codifican las
proteínas de la cápsida virales y los enzimas de replicación
respectivamente. Estos genes son expresados a partir de una forma
intermedia del material genético viral, denominado ARN mensajero
desmontado, dando lugar a la síntesis de poliproteína de fusión
gag-pol precursora. La poliproteína se escinde luego
mediante el enzima proteasa del VIH para dar las proteínas virales
maduras. El precursor de gag se escinde en p17 (matriz), p24
(cápsida), p7 (nucleocápsida) y p6. Por otro lado el precursor de
pol se procesa en proteasa individual, transcriptasa inversa
y enzimas integrasa. Por tanto, la proteasa del VIH es responsable
de la regulación de una cascada de eventos de escisión que lleva a
la maduración de la partícula de virus en un virus de infectividad
completa.
La proteasa de VIH es un miembro de la familia de
la proteasa aspártica. Esta difiere de las proteasas aspárticas de
mamíferos en que funciona como un homodímero de dos subunidades. Por
contra, las proteasas de mamíferos son poliproteínas monoméricas.
Sin embargo, los dos tipos de proteasas son similares en su
estructura y función global. En 1988, se observó que la mutación o
deleción del gen de proteasa de VIH da lugar a la producción de
partículas de virus no infecciosas, inmaduras, lo que sugiere que la
proteasa del VIH proporciona una función esencial en el ciclo de
replicación del VIH y hace de la proteasa una diana atractiva para
el diseño de fármacos antivirales específicos para el SIDA. El
extenso cuerpo de conocimiento acumulado en los estudios con otras
proteasas aspárticas, sobre todo renina humana, ha facilitado el
diseño y descubrimiento de los inhibidores de proteasa del VIH. Los
avances recientes en diseño de fármacos racional asistido por
ordenador se han trasladado ampliamente a las industrias
farmacéutica y biotecnológicas para el desarrollo de inhibidores
potentes y muy específicos del VIH. Los inhibidores de proteasa se
pueden mejorar de forma racional en su actividad in vitro,
si se determina la arquitectura del complejo
proteasa-inhibidor mediante análisis por rayos
X.
La última fase de replicación de VIH requiere una
aspartilproteasa codificada por virus para el procesamiento de
maduración de proteínas estructurales y precursores de enzima
replicativos. La inhibición de la proteasa da lugar a partículas de
virus inmaduras, no infecciosas y al cese de la propagación del
virus.
Hasta la fecha se han identificado numerosos
compuestos que inhiben la función de la proteasa del VIH. La
siguiente tabla muestra una variedad de inhibidores de proteasa del
VIH actualmente en varias fases de ensayo clínico, y las compañías
que investigan estos compuestos en el tratamiento del VIH.
Inhibidores de proteasa de VIH (I) | ||
Compuesto | Clase de fármaco | Compañía |
Ro 31-8959 | Hidroxietilamina | Hoffman-LaRoche |
MK-639 | Hidroxiaminopentano amida | Merck, Sharpe \textamp Dohme |
ABT-538 | Basado en simetría | Abott |
SC-52151 | Hidroxietilurea | Searle/Monsanto |
XM-323 | Urea cíclica | Dupont/Merck |
KNI-272 | Fenilnorstatina | Kyoto Pharm/NCI |
U-103.017 | Piranona | Upjohn/Pharmacia |
AG-1343 | Hidroxietilamina | Agouron |
VX-478 | Hidroxietilsulfonamida | Vertex/Glaxo-Wellcome |
DPM-450 | Urea cíclica | Dupont-Merck |
BMS-182.193 | Aminoalcohol | Bristol-Myers Squibb |
CGP-53820 | Inhibidores pseudosimétricos | Ciba-Geigy |
CGP-53437 | Isoésteres de hidroxietileno | Ciba-Geigy |
HOE/BAY-793 | Peptidomimético C2-simétrico | Hoechst/Bayer |
RPI-312 | Péptido sintético | Takeda Chemical Industries |
A continuación se proporcionan estructuras para
una selección de los anteriores inhibidores de proteasa.
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Estos compuestos constituyen una nueva clase
particularmente prometedora de anti-retrovirales
debido a que atacan al VIH en las últimas fases de su ciclo de
replicación, y por tanto son potencialmente activos contra virus
acogidos en células crónicamente infectadas. Por contra, los
fármacos anti-VIH actualmente autorizados, tales
como el AZT, ddl, ddC y más recientemente d4T, actúan como
inhibidores de la transcriptasa inversa, un enzima viral que actúa
en fases tempranas de la replicación del VIH. Aunque estos fármacos
pueden bloquear la infección con VIH y proteger así células que aún
no están infectadas, son esencialmente inactivos contra células que
ya están infectadas, tales como células crónicamente infectadas. Una
vez establecida la infección en las células (es decir, el material
genético del VIH está integrado dentro del genoma de la célula
huésped), la transcriptasa inversa ya no se requiere para la
replicación viral. Sin embargo el enzima proteasa es esencial para
que los viriones produzcan partículas de virus infecciosas, maduras.
La función de los inhibidores de proteasa del VIH es volver no
infecciosas las partículas nuevas de virus producidas. Por tanto son
urgentemente necesarios fármacos activos en células crónicamente
infectadas para ser usados bien solos o en combinación con otros
fármacos anti-VIH, para mejorar las probabilidades
de éxito en terapia de infección por VIH.
Un factor que podría afectar a la interrelación
entre la CE_{50} (concentración efectiva media) in vitro
de un fármaco tal como un inhibidor de proteasa y la concentración
antiviral de ese fármaco requerida en condiciones fisiológicas
in vivo es la extensión y efecto de la unión a proteína. Se
ha demostrado que la actividad antiviral de distintos inhibidores
de proteasa de VIH disminuye en presencia de mayores concentraciones
de suero humano o plasma (Bilello, abstract nº 419 1º
Conferencia Internacional en Retrovirus Humano, 12 a 16 de
Diciembre de 1993 Washington, D.C.; Bilello, abstract 178,
34ª Conferencia Interprofesioanal en Agentes Antimicrobianos y
Quimioterapia, 4 a 7 de Octubre de 1994). La mayor afinidad de unión
de los inhibidores de proteasa del VIH está relacionada
probablemente con su lipofilicidad (Kagayama y col., Antimicro.
Agents and Chemother., 38: 1107 a 1111, 1994).
Sommadossi y col. (abstract "A Human FERUM Glycoprotein
profoundly Affects Antiviral Activity of the Protease Inhibitor
SC-52151 by Decreasing its Cellular Uptake"
Segunda Conferencia Nacional en Retrovirus Humanos e Infecciones
Relacionadas, Washington D.C., 30 de Enero de 1995) y Bilello y
col. (1993, véase anteriormente) han mostrado recientemente que
la alfa-1 glucoproteína ácida (AAG) pero no
albúmina, ambas componentes principales del plasma humano, pueden
reducir de forma notable la actividad antiviral de los inhibidores
de proteasa A77003 y SC-52151 y sus análogos. La AAG
es una proteína de fase aguda con niveles fisiológicos normales de
0,5 a 1,5 mg/ml, que pueden aumentar tras alteración de la
homeostatis mediante infecciones, cáncer, inflamación y lesiones.
Se ha descrito que el nivel medio de AAG es de 50 a 100% mayor en
SIDA y pacientes de cáncer, en comparación con persona sanas (Oei y
col., J. AIDS, 6: 25 a 27, 1993).
La actividad antiviral de ciertos agentes
anti-VIH experimentales, incluyendo sulfatos de
dextrán, oligonucleótidos e inhibidores de proteasa basados en
peptidomiméticos, y en una extensión menor, análogos de nucleósidos
(Kagayama y col. (véase anteriormente); Hartman y col.
AIDS Res. Hum. Retroviruses, 6: 805 a 812, 1990) se ve
afectada de forma notable por altas concentraciones de suero humano
o componentes de plasma humano. Si bien la estructura de un
candidato a fármaco determinado no se puede usar para predecir la
afinidad de unión a proteína en plasma in vitro
(Schmid en "The Plasma Proteins, Structure, Function and
Genetic Control" editado por F.W. Putnam, Academic Press, Inc
Nueva York, páginas 184 a 228, 1975), la reducción en potencia
antiviral en presencia de concentraciones fisiológicamente
relevantes de plasma o componentes de plasma tales como albúmina o
AAG, podría ser clínicamente importante.
Otro factor que afecta a la CE_{50} y a la
concentración antiviral de inhibidores de proteasa es el desarrollo
de cepas virales que son resistentes a los inhibidores de proteasa.
Casi todos los inhibidores de proteasa e inhibidores de
transcriptasa inversa usados tienen el potencial de dar lugar a
cepas virales resistentes. Esto es específicamente el caso del
tratamiento de infección con VIH, debido a la capacidad del VIH para
mutar fácilmente y desarrollar resistencia. Mellors y col.,
(Internacional Antiviral News, 3(1), páginas 8 a 13,
1995) han descrito recientemente una variedad de inhibidores de RT
nucleosídicos e inhibidores de proteasa para los que el VIH ha
desarrollado mutaciones resistentes (véase también Condra y
col. Nature 374, páginas 569 a 571, 1995).
Por tanto, si la terapia se puede llevar a cabo
usando menos inhibidor de proteasa a la vez que se mantiene los
mismos o incluso mayores niveles de actividad antiviral, se debería
disminuir la tendencia del agente infeccioso a ser tratado para
mutar en una cepa que sea resistente al inhibidor de proteasa.
En conclusión, la unión del inhibidor de proteasa
a AAG lleva a una disminución principal en la captación celular de
fármaco que da lugar a la alteración de la actividad
anti-VIH. Por tanto, la captación celular sostenida
de inhibidores de proteasa es crítica para su actividad
anti-VIH in vivo, y para esta incorporación
celular se debe contrarrestar el efecto de la AAG.
De acuerdo con lo anterior un objeto de la
presente invención es proporcionar el uso de roxitromicina para la
preparación de un medicamento para el aumento de la captación
celular y concentración celular de inhibidores de proteasa.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar el uso de roxitromicina para la preparación de un
medicamento para el aumento de la captación celular y concentración
celular de uno o más inhibidores de proteasa en presencia de uno o
más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de inhibidores de
transcriptasa inversa de la proteasa, agentes antifusión/unión,
agentes anti-integrasa y oligonucleótidos
antivirales.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar el uso de roxitromicina para la preparación de un
medicamento para el aumento de la captación celular y concentración
celular de inhibidores de proteasa para distintas enfermedades
patogénicas e infecciosas incluyendo enfermedades virales, fúngicas,
antirenina, protozoico parasitarias, cancerígenas y
antimicrobianas.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar el uso de roxitromicina para la preparación de un
medicamento para mejorar la actividad anti-VIH de
inhibidores de proteasa del VIH.
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para unirse de forma competitiva a
AAG en presencia de un inhibidor de la proteasa.
\newpage
Un objeto más de la presente invención es
proporcionar el uso como anteriormente para la disminución de la
cantidad de inhibidor de proteasa administrada en terapia basada en
inhibidor de proteasa mediante el aumento de la disponibilidad del
inhibidor de proteasa para la captación celular.
Estos y otros objetos de la presente invención se
han satisfecho con el descubrimiento agentes de unión potentes a
AAG s, tales como antibióticos de las familias de la macrolida y
lincosamida, algunos de los cuales se unen a AAG con una constante
de unión mayor que la constante de unión del inhibidor de proteasa a
AAG, aumentando así la captación celular del inhibidor de proteasa,
y el uso de este descubrimiento en un procedimiento para la mejora
de la captación celular y actividad antiviral de agentes
terapéuticos, tales como inhibidores de proteasa, especialmente la
actividad anti-VIH de inhibidores de proteasa.
La presente invención se refiere al uso como se
describió anteriormente para mejorar la captación celular y
actividad antiviral de inhibidores de proteasa, solos o en
combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en el
que se ha de administrar a un sujeto en necesidad de los mismos, una
cantidad efectiva de un compuesto de unión a AAG que presenta una
afinidad por AAF que es mayor que la afinidad por AAG del inhibidor
de protea-
sa.
sa.
En el presente uso no todos los compuestos de
unión a AAG actúan experimentalmente. De hecho, los compuestos de
unión a AAG de la presente invención deben tener una afinidad
suficientemente fuerte de unión a AAG para unirse de forma
competitiva a AAG en presencia del inhibidor de proteasa.
Los compuestos de unión a AAG preferidos para uso
en la presente invención incluyen los antibióticos de macrolida y
los antibióticos de lincosamida. Antibióticos de macrolida más
preferidos incluyen eritromicina, troleandomicina, claritromicina y
roxitromicina. Los antibióticos de macrolida más preferidos son
claritromicina y roxitromicina. Un antibiótico de lincosamida más
preferido es la lincomicina.
Al llevar a cabo el uso de la presente invención
el compuesto de unión a AAG se puede administrar por cualquiera de
los procedimientos convencionales para administración de
composiciones de fármaco. Tales procedimientos incluyen, pero sin
limitarse a estos, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal y
por vía oral. Las composiciones se pueden administrar en forma de
soluciones inyectables, soluciones para ingestión, comprimidos,
cápsulas, grageas, polvos etc. Los procedimientos preferidos de
administración son por vía intravenosa o por vía oral. En los
procedimiento de la presente invención los compuestos de unión a
AAG se pueden administrar solos o como mezclas de dos o más
compuestos de unión a AAG. De forma adicional, el compuesto de
unión a AAG se puede administrar justo antes de la administración
de un inhibidor de proteasa, de forma simultánea con la
administración de un inhibidor de proteasa o tras la administración
del inhibidor de proteasa, preferiblemente antes de o
simultáneamente con administración del inhibidor de proteasa.
Se puede usar cualquier inhibidor de proteasa
usado en terapia con inhibidor de proteasa en los procedimientos de
la presente invención. Los inhibidores de proteasa se pueden
administrar solos o como una mezcla de dos o más inhibidores de
proteasa. Inhibidores de proteasa preferidos incluyen los enumerados
en la tabla de la página 6 anterior, siendo el
SC-52151 el más preferido.
Si el o los inhibidores de proteasa y uno o más
compuestos de unión a AAG se han de administrar de forma simultánea,
estos se pueden mezclar inmediatamente antes de la administración o
se pueden administrar en cualquiera de las formas mencionadas
anteriormente para administración de los compuestos de unión a
AAG.
En una realización adicional de la presente
invención, el o los compuestos de unión a AAG de la presente
invención se pueden administrar junto con administración de uno o
más inhibidores de proteasa combinados con uno o más agentes
terapéuticos adicionales seleccionados de inhibidores de
transcriptasa inversa de proteasa, agentes antifusión/unión,
agentes antiintegrasa y oligonucleótidos antivirales.
Los compuestos de unión a AAG de la presente
invención se usan en un intervalo de dosificación de 0,1 veces su
intervalo de dosificación normal en terapia basada en inhibidor de
no proteasa hasta su dosis tolerada máxima (basada en la toxicidad
de los compuestos). Preferiblemente, los compuestos de unión a AAG
de la presente invención se usan en un intervalo de dosificación de
1 a 10 veces su dosificación normal en terapia basada en no
inhibidor de la proteasa. Por ejemplo se usa convencionalmente
roxitromicina en tratamiento de infecciones bacterianas en una
cantidad de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en el
procedimiento de la presente invención, roxitromicina se administra
en una cantidad que varía de 15 mg a 3000 mg dos veces al día.
Mediante el uso de los presentes compuestos de
unión a AAG durante la terapia con inhibidor de proteasa, el
presente procedimiento proporciona mayor captación celular del
inhibidor de proteasa. Aunque los presentes inventores no desean
unirse a teoría determinada alguna en el modo de acción de los
compuestos de unión a AAG de la presente invención, se cree que los
compuestos de unión a AAG se unen de forma competitiva a AAG en
presencia de inhibidor de proteasa dando lugar así a más inhibidor
de proteasa libre (no unido) no unido a AAG. Se cree que esto
proporciona más inhibidor de proteasa disponible para captación
celular.
El presente procedimiento se útil en una variedad
de terapias basadas en inhibidor de proteasa, incluyendo pero sin
limitarse a estas, el tratamiento de varias infecciones virales,
tales como las provocadas por retrovirus (por ejemplo, VIH),
hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C), virus del
herpes (por ejemplo, virus simple del herpes y citomegalovirus) y
mixovirus (por ejemplo, virus de la gripe), así como también
protozoos parasitarios (por ejemplo, criptosporidio y malaria), en
quimioterapia de cáncer y trastornos patológicos que se tratan
usado inhibidores de proteasa.
A modo de ejemplo, se describen a continuación
los efectos del presente procedimiento en la captación celular de
un inhibidor de proteasa de VIH.
El SC-52151 es un miembro de una
clase potente de inhibidores de proteasa del VIH que incorpora los
isómeros de (hidroxietil)urea que muestra una fuerte
preferencia por el isómero (R)-hidroxilo en
contraste con, por ejemplo, inhibidores de renina que dan
preferencia a la configuración (S)-hidroxilo. La
estructura del SC-52151 se muestra a continuación
como fórmula I.
El SC-52151 tiene potencia
antiviral in vitro similar, y selectividad en comparación con
otros inhibidores de proteasa de VIH (Chang, J. Physicians
Assoc. Aids Res., Julio páginas 8 a 18, 1994).
El inhibidor de proteasa del VIH
SC-52151 es un análogo de estado de transición de
unión fuerte que contiene un isóstero de hidroxietilurea. En
ensayos clínicos recientes, el SC-52151 no produjo
efecto medible alguno en marcadores de actividad
anti-VIH, incluyendo ARN por PCR (reacción en cadena
de la polimerasa), antígeno P24 o recuentos de CD4+, a pesar de la
absorción oral que lleva a niveles de plasma de cinco a ocho veces
por encima de la CE_{50} in vitro. La AAG en suero humano
se ha demostrado que interfiere con los efectos virológicos de
distintos inhibidores de proteasa. La siguiente tabla muestra el
efecto de AAG en la actividad antiviral in vitro de
inhibidores de proteasa en células CEM infectadas con VIH.
\begin{minipage}[t]{157mm}Efecto de alfa-1 glucoproteína ácida (AAG) en suero humano sobre la actividad antiviral in vitro de inhibidores de proteasa en células CEM infectadas con VIH\end{minipage} | |||
Compuesto | CE_{90}^{a} (ng/ml) | Aumento en veces en CE_{90} respecto al compuesto solo | |
AAG (0 mg/ml) | AAG (2 mg/ml) | ||
AZT | 9 | 10 | 0 |
SC-52151 | 80 | 1970 | 24,6 |
VX-478 | 40 | 1200 | 30 |
Ro 31-8959 | 15 | 96 | 6,4 |
MK-639 | 20 | 100 | 5,0 |
^{a} \begin{minipage}[t]{157mm}Se estimó el valor de CE^{90} a partir del ajuste de la curva en relación con la inhibición de actividad de la transcriptasa inversa asociada con los sobrenadantes clarificados de células infectadas con VIH\end{minipage} |
Se aprecia que la AAG en suero humano en
concentraciones fisiológicas interfiere con la actividad
anti-VIH in vitro de inhibidores de proteasa
con una mejora de 5 a 6 veces del valor de CE_{90} del Ro
31-8959 y MK-639 y un aumento de 25
veces del valor de CE_{90} de SC 52151. La actividad antiviral de
VX-478 y KNI-272 se vio también
afectada en gran medida por la presencia de AAG. Los estudios de
unión a la proteína revelaron que SC-52151,
VX-478 y KNI-272 estaban unidos a
AAG y a proteína de plasma humano, respectivamente. La exposición
de células mononucleares de sangre periférica activada con PHA
infectada con VIH humanas (PBMC) a SC-51252 1
\muM dio lugar a niveles estacionarios intracelulares de 1,5 a
4,0 pmol/10^{6} células dentro de 30 minutos, un aumento de 2 a 3
veces frente a células no infectadas. No se detectó diferencia
alguna en contenido celular de SC-52151 cuando las
células se infectaron con una multiplicidad de infección (MOI) baja
o alta. Concentraciones fisiológicas de AAG, pero no de albúmina,
afectan de forma sustancial a la potencia antiviral de
SC-52151.
Los compuestos de unión a AAG de la presente
invención proporcionan mayor actividad de los inhibidores de
proteasa, tales como SC-52151, mediante la unión al
AAG presente, liberado los inhibidores de proteasa, o mediante la
prevención de la unión del inhibidor de proteasa a AAG.
Habiendo descrito en general esta invención, se
puede obtener un mayor entendimiento en referencia a ciertos
ejemplos específicos que se dan en esta invención únicamente a
título ilustrativo y no se pretende que sean limitativos a menos
que se especifique de otra forma.
Se preparó inhibidor de proteasa
SC-52151 usando el procedimiento de Getman y
col. (J. Med. Chem., 36: 288 a 291 (1993)).
Se midió la acumulación celular del inhibidor de
proteasa de VIH SC-52151 en células mononucleares de
sangre periférica humana estimuladas con fitohemaglutanina (PHA)
(PBMC) tras exposición a SC-52151 1 \muM en
presencia de 1 mg/ml de AAG y un agente de modulación que incluye
compuestos de unión a AAG de la presente invención a distintas
concentraciones. Cada uno de los agentes de modulación se añadió 15
minutos antes de la adición de AAG y SC-52151 y se
llevaron a cabo los experimentos durante 2 horas antes de la medida.
Todos los experimentos siguientes usaron AAG humana. Se pueden
obtener resultados similares usando AAG bovina, si bien la actividad
y el efecto en captación celular de los compuestos de unión a AAG
presentes se atenúa usando AAG bovina. Se proporcionan los
resultados en las tablas a continuación:
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,44 | 100 |
Ninguno | + | 0,12 | 8,3 |
Eritromicina (50) | + | 0,55 | 38,2 |
Eritromicina (100) | + | 0,85 | 59,0 |
Eritromicina (500) | + | 1,50 | 104,2 |
Troleandomicina (50) | + | 0,42 | 29,2 |
Troleandomicina (100) | + | 0,64 | 44,4 |
Troleandomicina (500) | + | 1,29 | 89,6 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
La tabla 1 muestra el efecto de eritromicina y
troleandomicina en la captación celular del inhibidor de proteasa
de VIH SC-52151 en presencia de AAG, en comparación
con la administración de SC-52151 en ausencia de AAG
y administración de inhibidor de proteasa de VIH
SC-52151 en presencia de 1 mg/ml de AAG. Como se
muestra en la tabla, en todo el intervalo de 50 \muM a 500 \muM
la concentración celular del inhibidor de proteasa aumenta de forma
notable hasta esencialmente el 100% del nivel obtenido en ausencia
de AAG. Incluso a bajos niveles de eritromicina y troleandomicina
de 50 \muM la concentración celular se encuentra del 30 a 40% del
control sin AAG, en comparación con el experimento de control
llevado a cabo en presencia de AAG que dio concentración celular
reducida hasta sólo el 8,3% de la obtenida en ausencia de AAG. Por
tanto, se demuestra claramente que los antibióticos de macrolida
tales como eritromicina y troleandomicina pueden aumentar de forma
significativa la concentración celular de inhibidores de
proteasa.
La claritromicina proporciona un efecto incluso
más fuerte en la concentración celular de inhibidor de proteasa que
el encontrado con eritromicina o troleandomicina, como se muestra
con el aumento en concentración celular del inhibidor de proteasa a
dosis inferiores de claritromicina en comparación con eritromicina o
troleandomicina. Esto se muestra en los resultados de la tabla
2.
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,02 | 100 |
Ninguno | + | 0,09 | 8,8 |
Claritromicina (50) | + | 0,54 | 52,9 |
Ninguno | - | 1,25 | 100 |
Ninguno | + | 0,13 | 10,4 |
Claritromicina (100) | + | 1,02 | 82,0 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
No todos los compuestos de unión a AAG han de ser
igualmente útiles en la presente invención a concentraciones bajas.
Además, no todos los antibióticos de macrolida son útiles, como se
muestra a continuación en la tabla 3 que proporciona los resultados
obtenidos usando midecamicina, oleandomicina y espiramicina. Aunque
se obtiene alguna mejora en concentración celular del inhibidor de
proteasa de VIH usando estos antibióticos de macrolida, los efectos
son claramente inferiores a los antibióticos de macrolida que tienen
afinidades de unión mayores por la AAG.
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Midecamicina (100) | + | 0,24 | 19,3 |
Oleandomicina (100) | + | 0,29 | 23,3 |
Espiramicina (100) | + | 0,23 | 18,5 |
Azitromicina (100) | + | 0,18 | 17,7 |
Josamicina (100) | + | 0,37 | 26,4 |
Rokitamicina (100) | + | 0,34 | 24,3 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
Uno de los antibióticos de macrolida más fuertes
para uso en la presente invención es la roxitromicina. Las tablas 4
y 5 muestran los resultados obtenidos de dos experimentos
independientes usando roxitromicina. Es interesante observar que la
concentración celular del inhibidor de proteasa de VIH
SC-52151 no se mejora sólo en comparación con
experimentos llevados a cabo en presencia de AAG y ausencia de
roxitromicina, sino que la concentración celular de
SC-52151 se ve aumentada en comparación con
controles llevados a cabo en ausencia de AAG, siendo la mejora en
concentración celular tan alta como un 72,4% de aumento frente al
control. De acuerdo con lo anterior, la roxitromicina mejora la
concentración celular de inhibidores de proteasa por encima y más
allá de la extensión que se puede conseguir previamente cuando AAG
está ausente. Como es evidente a partir de estos resultados, la
capacidad de unión a AAG del antibiótico de macrolida no es el único
factor que afecta a la concentración celular del inhibidor de
proteasa ya que compuestos que tienen capacidad de unión a AAG
potente conocida, tal como midecamicina, incluso a 100 \muM, no
influyeron de forma notable en la captación celular del inhibidor
de proteasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,27 | 100 |
Ninguno | + | 0,11 | 8,7 |
Roxitromicina (10) | + | 0,27 | 21,6 |
Roxitromicina (50) | + | 2,08 | 163,8 |
Roxitromicina (100) | + | 2,19 | 172,4 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,47 | 100 |
Ninguno | + | 0,10 | 6,8 |
Roxitromicina (10) | + | 0,30 | 20,4 |
Roxitromicina (20) | + | 0,97 | 66,0 |
Roxitromicina (30) | + | 1,33 | 90,5 |
Roxitromicina (40) | + | 1,96 | 133,3 |
Roxitromicina (50) | + | 2,16 | 147,0 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
La tabla 6 muestra las mejoras en concentración
celular obtenidas en concentración celular obtenidas usando el
antibiótico lincosamida de lincomicina, en comparación con otro
antibiótico de lincosamida, clindamicina, que es conocido por
unirse a AAG. Los resultados muestran de nuevo que la unión a AAG no
es el único factor en juego en el aumento de la captación celular
del inhibidor de proteasa, ya que la clindamicina muestra aumento
despreciable en captación celular del inhibidor de proteasa.
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,44 | 100 |
Ninguno | + | 0,12 | 8,3 |
Lincomicina (50) | + | 0,43 | 29,9 |
Lincomicina (100) | + | 0,55 | 38,2 |
Lincomicina (500) | + | 1,28 | 88,8 |
Clindamicina (100) | + | 0,15 | 10,4 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
La presente invención requiere el uso de
compuestos de unión a AAG que tengan suficiente afinidad de unión
con AAG para alterar o evitar la unión de
AAG-inhibidor de proteasa y aumentar la captación
celular del inhibidor de proteasa. La tabla 7 muestra que no todos
los compuestos de unión a AAG son útiles en la presente invención.
Los compuestos de la tabla 7 son conocidos por unirse a AAG
(Kremer y col., Pharm. Rev. 40 (1), 1 a 47, 1988 y
referencias citadas en este). Sin embargo incluso a pesar de que
estos compuestos son conocidos por unirse a AAG, estos no parecen
tener un efecto significativo sobre la concentración del inhibidor
de proteasa a concentración clínicamente relevante, con la
excepción del verapamilo, que muestra una mejora moderada en
captación celular de SC-52151.
Agente de modulación (\muM) | AAG humana (1 mg/ml) | Captación celular (pmol/10^{6} células*) | Porcentaje de control (%) |
Ninguno | - | 1,44 | 100 |
Ninguno | + | 0,12 | 8,3 |
Tioridazina (5) | + | 0,17 | 11,8 |
Ninguno | - | 0,65 | 100 |
Ninguno | + | 0,06 | 9,2 |
Verapamilo (10) | + | 0,23 | 35,4 |
Ninguno | - | 0,58 | 100 |
Ninguno | + | 0,074 | 12,6 |
Prazocina (5) | + | 0,089 | 15,2 |
Disopiramida (5) | + | 0,11 | 19,3 |
Dipiridamol (1) | + | 0,084 | 14,3 |
Indometacina (5) | + | 0,083 | 14,2 |
Oxprenolol (5) | + | 0,10 | 17,7 |
* 1 pmol/10^{6} células = aproximadamente 1 \muM |
La mayor captación celular del inhibidor de
proteasa mostrada en los anteriores estudios incita a más
investigación en cuanto a si la actividad antiviral de los
inhibidores de proteasa se restablecería en presencia de
antibióticos de macrolida que demostraron aumentar la captación
celular del compuesto antiviral.
Células. Se aislaron células PBMC humanas
de donantes seronegativos en virus VIH-1 y
seronegativos en virus de hepatitis B sanos mediante centrifugación
en gradiente discontinua de Ficoll-Hypaque a 1.000 x
g durante 30 minutos, se lavaron dos veces en solución salina
tamponada con fosfato (pH 7,2; PBS), y se agregaron a 300 x g
durante 10 minutos. Tras la infección se estimularon las células
mediante fitohemaglutinina (PHA) a una concentración de 8 \mug/ml
durante tres días en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino
fetal inactivado con calor al 15%, L-glutamina 1,5
mM, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y tampón
de bicarbonato de sodio 4 mM.
Virus. Se obtuvo VIH-1
(cepa LAV-1) del CDC, Atlanta, GA. El virus se
propagó en PBMC humanas usando medio RPMI 1640, como se describió
previamente (McDougal y col., J. Immun. Meth. 76: 171
a 183, 1985) sin PHA o fungizona y se suplementado con 100 U/ml de
interluquina-2 (Cetus) y 7 \mug/ml de
DEAE-dextrán (Pharmaci, Uppsala, Suecia). Se valoró
y almacenó el virus obtenido de sobrenandante de cultivo libre de
células en alícuotas a -70ºC hasta uso.
Se distribuyeron de forma uniforme células PBMC
humanas estimuladas con PHA no infectadas en matraces de 25
cm^{2} para dar una suspensión de 5 ml que contiene
aproximadamente 2 x 10^{6} células/ml. Se añadieron diluciones
adecuadas de virus para infectar los cultivos. La actividad de la
transcriptasa inversa (RT) media del inoculante fue de 60.000 dpm
de actividad de RT/10^{6} células (MOI = 0,01). Los fármacos se
añadieron a los cultivos en dos veces sus concentraciones finales
en 5 ml de medio RPMI 1640, suplementado como se describió
anteriormente. Se cultivaron células PBMC no infectadas y no
tratadas a densidades celulares equivalentes en paralelo como
controles. Se mantuvieron los cultivos en un incubador de aire al
95% - CO_{2} al 5% humidificado a 37ºC durante seis días tras
infección en ese momento se tomaron muestras de todos los cultivos
para la actividad de la RT en el sobrenadante. Estudios previos
habían indicado que se obtenían niveles de RT máximos en ese
momento. Las concentraciones que proporcionaron una disminución del
90% en actividad de la RT asociada con el sobrenadante celular en
comparación con controles no tratados se dan a continuación como
valores CE_{90}.
Ensayo de actividad de la RT. Se clarificó
seis ml de sobrenadante de cada cultivo de células a 300 x g durante
10 minutos. Se agregaron partículas de virus a partir de muestras
de 5 ml a 40.000 rpm durante 30 minutos usando un rotor 70.1 Ti de
Beckman y se suspendieron en 200 \mul de tampón de alteración de
virus (Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 800 mM,
glicerol al 20%, fluoruro de fenilmetilfulfonilo 0,5 mM y Triton
X-100 al 0,5%).
Se llevó a cabo el ensayo de RT en placas de
microtítulos de 96 pocillos como se describió por parte de Spira
y col. (J. Clin. Microbiol. 25: 97 a 99, 1987). Se
añadió a cada pocillo la mezcla de reacción que contenía
Tris-HCl 50 mm pH 7,8, MgCl_{2} 9 mM, ditiotreitol
5 mM, (rA)_{n}\cdot(dT)_{12\cdot18} 4,7
\mug/ml, dATP 140 \muM y [^{3}H]TTP 0,22 \muM
(actividad específica 78,0 Ci/mmol, equivalente a 17.300 cpm/pmol;
NEN Research Products, Boston, MA). Se añadió la muestra (20
\mul) a la mezcla de reacción que se incubó luego a 37ºC durante 2
horas. Se finalizó la reacción mediante la adición de 100 \mul de
ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contiene pirofosfato de
sodio 0,45 mM. Los ácidos nucleicos insolubles en ácido que
precipitaban se recogieron en filtros de vidrio usando un
cultivador semi-automático Skatron (regulación 9).
Se lavaron los filtros con TCA al 5% y etanol al 70%, se secaron, y
se colocaron en viales de centelleo. Se añadieron cuatro ml de
fluido de centelleo (Ecolite, ICNm, Irvine, CA) y se determinó la
cantidad de radioactividad en cada muestra usando un analizador de
centelleos en líquido Tri-carb de Packard (modelo
2.000CA). Se expresaron los resultados en dpm/ml de sobrenadante
clarificado original. Los procedimientos para los ensayos
anti-VIH-1 en células PBMC descritos
anteriormente se encuentra publicados (véase Schinazi, y
col., en Antimicrob. Agents Chemother. 32: 1784 a
1789, 1988 y Schinazi y col., en Antimicrob. Agents
Chemother. 34: 1061 a 1067 1990). Se llevaron a cabo
estudios en CEM como se describió por parte de Schinazi y
col., en Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2423 a
2431, 1992.
La tabla 8 siguiente proporciona los resultados
de los estudios antivirales en el restablecimiento de la actividad
anti-VIH de SC-52151 por parte de
antibióticos de macrolida en células PBM y CEM infectadas de forma
aguda.
De los datos anteriores es importante observar
que claritromicina, eritromicina y roxitromicina son todos
esencialmente inactivos respecto a la actividad antiviral contra
VIH-1 hasta 600 \muM. Cuando está presente sólo
SC-52151 en las células PBM o CEM, la CE_{90} de
SC-52151 es 0,14 \muM. Cuando se añade AAG la
CE_{90} de SC-52151 en células PBM aumenta un
orden de magnitud hasta 1,22 \muM (1,18 \muM en células CEM).
Sin embargo, cuando se añade el compuesto de unión a AAG de la
presente invención, a saber, roxitromicina, hay una disminución
relacionada con la dosis en CE_{90}, lo que indica mayor potencia
antiviral. De forma específica la adición de los compuestos de
unión a AAG de la presente invención proporciona mayor captación
celular de SC-52151, lo que se traduce en mayor
actividad antiviral. De hecho, los compuestos de unión a AAG en la
anterior tabla proporcionan aumentos en actividad antiviral más
allá que el alcanzado con SC-52151 solo. Esta mejor
actividad no depende de la línea celular, como se confirmó por los
anteriores resultados tanto en células PBM como en células CEM.
Claims (19)
1. Uso de un compuesto de unión a AAG para la
fabricación de un medicamento para la mejora de la captación
celular de un inhibidor de proteasa durante terapia basada en
inhibidor de proteasa, en la que el compuesto de unión a AAG es
roxitromicina.
2. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, o en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar por vía
intravenosa.
3. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar por vía oral.
4. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar de forma simultánea
con administración de un inhibidor de proteasa.
5. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar tras la
administración de un inhibidor de proteasa.
6. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que se ha de administrar un inhibidor de proteasa tras dicha
roxitromicina.
7. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar en una cantidad de
0,1 veces una dosificación normal usada en terapia basada en un
inhibidor de no proteasa hasta un límite toxicológico de dicha
roxitromicina de 1 a 3 veces diarias.
8. El uso de una composición para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
patogénica o infecciosa de origen vírico, antirenina, protozoico
parasitario, cancerígeno o antimicrobiano, que comprende una
cantidad efectiva de uno o más inhibidores de proteasa seleccionados
del grupo constituido por SC-52151,
MK-639, ABT-538, Rp
31-8959, XM-323,
KNI-272, U-103.017,
AG-1343, VX-478,
DMP-450, BMS-182.193,
CGP-53820, CGP-53437,
HOE/BAY-793 y RPI-312 mezclados con
el compuesto de unión a AAG roxitromicina que comprende además uno
o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo
constituido por inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales, en
la que dicha roxitromicina se ha de administrar en una cantidad de
15 mg a 3000 mg, de 1 a 3 veces diarias.
9. Uso de un compuesto de unión a AAG, uno o
más inhibidores de proteasa y uno o más agentes terapéuticos
adicionales seleccionados de inhibidores de la transcriptasa inversa
de proteasa, agentes antifusión/unión, agentes antiintegrasa y
oligonucleótidos antivirales para la fabricación de un medicamento
para la mejora de la captación celular de un agente terapéutico, en
el que dicho compuesto de unión a AAG es roxitromicina.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha roxitromicina se ha de administrar por vía intravenosa.
11. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha roxitromicina se ha de administrar por vía oral.
12. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha roxitromicina se ha de administrar de forma simultánea con
administración de dichos uno o más inhibidores de proteasa y dichos
uno o más agentes terapéuticos adicionales.
13. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha roxitromicina se ha de administrar tras la administración de
dichos uno o más inhibidores de proteasa y dichos uno o más agentes
terapéuticos.
14. El uso de la reivindicación 9, en el que
dichos uno o más inhibidores de proteasa y dichos uno o más agentes
terapéuticos se han de administrar tras la administración de dicha
roxitromicina.
15. El uso de la reivindicación 9, en el que
dicha roxitromicina se ha de administrar en una cantidad de 15 mg a
3000 mg, de 1 a 3 veces al día.
16. Una composición para el tratamiento de una
enfermedad patógena o infecciosa de origen vírico, fúngico,
antirenina, protozoico parasitario, cancerígeno o antimicrobiano,
que comprende una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de
proteasa mezclados con roxitromicina.
17. La composición de la reivindicación 16, que
comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales
seleccionados de inhibidores de la transcriptasa inversa de
proteasa, agentes antifusión/unión, y agentes
anti-integrasa y oligonucleótidos antivirales.
18. La composición de la reivindicación 16, en el
que dicho inhibidor de proteasa se selecciona de
SC-52151, MK-639,
ABT-538, Rp 31-8959,
XM-323, KNI-272,
U-103.017, AG-1343,
VX-478, DMP-450,
BMS-182.193, CGP-53820,
CGP-53437, HOE/BAY-793 y
RPI-312.
19. La composición de la reivindicación 8, en el
que dicho inhibidor de proteasa se selecciona de
SC-52151, MK-639,
ABT-538, Rp 31-8959,
XM-323, KNI-272,
U-103.017, AG-1343,
VX-478, DMP-450,
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RPI-312.
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