ES2257703T3 - Utilizacion de treosulfano y derivados del mismo para el tratamiento de la esclerosis multiple. - Google Patents
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Abstract
Utilización de treosulfano y/o derivados del mismo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la esclerosis múltiple (EM).
Description
Utilización de treosulfano y derivados del mismo
para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La presente invención se refiere a la utilización
de treosulfano y derivados del mismo para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
neurológica que afecta a más de un millón de personas en todo el
mundo. La EM consiste en un estado inflamatorio que destruye la
mielina del sistema nervioso central (SNC) y causa daños
neurológicos y, a menudo, minusvalías graves. Hasta el momento, se
desconoce la etiología de la EM, asumiéndose de forma general que la
enfermedad está provocada por un tipo de proceso autoinmune,
posiblemente desencadenado por una infección y favorecido por
predisposición genética. Tras un inicio mayoritariamente insidioso,
y raramente subagudo o agudo, entre las edades de 20 y 40 años, se
observa en la mayoría de casos un curso
crónico-progresivo o con exacerbaciones con
tendencia a las remisiones. Los diversos estadios y formas de la
esclerosis múltiple se clasifican en: EM
remitente-recidivante
(relapsing-remitting; RR) (actualmente,
aproximadamente del 80 al 85% de los pacientes de EM), EM primaria
progresiva (PP), y siendo así que, con el tiempo, más del 50% de los
pacientes con EM-RR desarrolla finalmente un
deterioro constante con o sin recidivas (forma secundaria progresiva
(SP) de la EM). No está claro si los distintos cursos de la
enfermedad se basan en los mismos o en distintos procesos
patofisiológicos.
Para tratar los distintos estadios y formas de la
EM existen recomendaciones de tratamiento en parte inequívocas que
se reflejan en una terapia gradual inmunomoduladora de la EM (P.
Rieckmann, "Immunmodulatorische Therapie der Multiplen Sklerose:
Konsensusprotokolle im deutschsprachigen Raum und Nordamerika"
en: "Multiple Sklerose: Kausalorientierte, symptomatische und
rehabilitative Therapie", Springer Verlag, Berlin -Heidelberg-
New York 2002: 109-118). Como terapia de las
exacerbaciones, los corticosteroides han probado su eficacia. Para
la esclerosis múltiple remitente-recidivante se
dispone de sustancias con actividad inmunológica, como el interferón
\beta y el acetato de glatirámero, que reducen el número de
exacerbaciones. El interferón \beta también se muestra activo en
la EM secundaria progresiva, siempre y cuando sigan produciéndose
exacerbaciones en este estadio.
Para la terapia de la EM puramente progresiva no
se dispone de ningún medicamento documentado inequívocamente como
efectivo. Se utilizan tanto el mitoxantron como la ciclofosfamida o
el metotrexato. Según las directrices de tratamiento del MS Council
for Clinical Practice Guidelines de 2002 (D.S. Goodin et al.,
Neurology 58 (2002) 169-178), la efectividad de
estas sustancias se considera posible. Como, en el caso del
mitoxantron, se producen efectos secundarios cardiacos a partir de
una dosis acumulativa de 160 mg/m^{2} (Fachinformation
"Novantron®" (Wyeth Pharma GmbH), enero 2002, Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e.V./FachInfo-Service,
D-88322 Aulendorf), y como la ciclofosfamida puede
provocar, entre otros efectos, daños en las vías urinarias
inferiores, y el metotrexato presenta a menudo efectos secundarios
gastrointestinales, existe la necesidad de alternativas con pocos
efectos secundarios y, como mínimo, la misma efectividad.
Teniendo en cuenta los problemas aún existentes
en la búsqueda de sustancias activas adecuadas para el tratamiento
de la EM, el objetivo de la presente invención consiste en
desarrollar un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de
la EM (en todas sus formas de curso) y que no presente las
desventajas conocidas en las sustancias activas utilizadas hasta el
momento.
Este objetivo se alcanza, según la invención,
mediante la utilización de treosulfano o derivados del mismo.
En el marco de la presente invención, se ha
puesto de manifiesto, sorprendentemente, que el treosulfano no sólo
presenta una elevada tolerabilidad, sino que además ha provocado una
mejora significativa del curso de la enfermedad en pacientes de
EM.
Tomando como ejemplo la encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE), considerada el modelo animal de la EM
humana, se comprobó, en primer lugar, la efectividad del
treosulfano. Se analizó la efectividad del tratamiento con
treosulfano en comparación con un grupo de control no tratado y con
un grupo al que se administró mitoxantron. En los primeros ensayos,
se aplicó treosulfano en el día de la inmunización, y en otro se
aplicó en el día 14 posterior a la misma. Los signos de deterioro
manifestados hasta ese día no pudieron hacerse retroceder; sin
embargo, y al contrario que en el grupo de control (no tratado), en
el que la enfermedad prosiguió su desarrollo, en el grupo tratado
con treosulfano se observó una estabilización. En numerosos animales
de experimentación se produjo incluso una mejora ostensible. Además,
resultó también notable que, en el grupo tratado con treosulfano, 7
de 8 animales vivían aún en el día 53, mientras que, en ese mismo
instante, en el grupo de comparación seguían con vida únicamente 2
de 8 animales. En el grupo de comparación, que recibió mitoxantron,
no se observó una efectividad mayor que en el grupo tratado con
treosulfano.
El treosulfano es el (2S,
3S)-treitol-1,4-bismetansulfonato
(L-treitol-1,4-bis(metansulfonato);
Chemical Abstracts Registry nº
299-75-2):
Según la invención, se incluyen también derivados
del treosulfano, como por ejemplo el busulfano
(1,4-bis(metilsulfoniloxi)-butano),
el dimetilbusulfano
(1,4-bis(metilsulfoniloxi)-1,4-dimetilbutano;
CA Registry nº 55-93-6), el
pentasulfano (1,5-dimesiloxipentano; CA Registry nº
2374-22-3), el hepsulfam
(1,7-heptanodioldisulfamato; CA Registry nº
96892-57-8) o sustancias similares,
que en los primeros ensayos de control han conducido a resultados
análogos a los del treosulfano. También se consideran derivados del
treosulfano en los que los grupos metilo del átomo de azufre están
reemplazados (por ejemplo por sustituyentes alquilo (pequeños)
(lineales o ramificados), particularmente con de 1 a 7 átomos de C,
como por ejemplo los grupos etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo
y heptilo, etc.) o sustituidos (sustitución de uno o varios átomos
de hidrógeno por uno o varios sustituyentes, como por ejemplo un
grupo isopropilo o un grupo butilo terciario).
Hasta el momento, el busulfano se utilizaba
exclusivamente para el acondicionamiento de pacientes antes de un
transplante de células embrionarias (ver Openshaw y otros, Biology
of Blood and Marrow Transplantation 2000,
6:563-575), con el objetivo de favorecer el
crecimiento del injerto. En cambio, en el marco de la presente
invención se descubrió, sorprendentemente, que el treosulfano y/o
sus derivados, incluido el busulfano, resultan directamente
adecuados para el tratamiento de la EM. En comparación con el
principio del transplante de células embrionarias, arriesgado y
costoso, la invención representa una alternativa independiente y
exitosa.
Por ello, el objetivo de la presente invención es
la utilización del treosulfano y derivados del mismo para la
fabricación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de la
EM. Como derivados, por ejemplo, se utilizan las sustancias
anteriormente mencionadas. Según la invención, también se incluyen
combinaciones de treosulfano y/o un derivado del mismo con una o
varias sustancias inmunomoduladoras, es decir preparados combinados
que, además del treosulfano y/o un derivado del mismo, contienen una
o varias sustancias con actividad inmunomoduladora, como por ejemplo
el interferón- (IFN-) y/o el acetato de glatirámero, como sustancias
activas adicionales.
La composición farmacéutica se presenta
preferentemente en forma de una solución adecuada para la aplicación
intravenosa (infusión), aunque también se contempla una formulación
oral.
La dosis está comprendida entre 1 y 10 g,
preferentemente entre 3 y 9 g, y de forma particularmente preferente
entre 5 y 8 g de treosulfano (y/o derivado de treosulfano) por
m^{2} de superficie corporal.
La composición farmacéutica sirve para el
tratamiento de la esclerosis múltiple, incluyendo el tratamiento de
la EM remitente-recidivante, de la primaria
progresiva y particularmente de la secundaria progresiva.
La presente invención se describirá a
continuación con mayor detalle a partir de ejemplos.
En primer lugar, se llevaron a cabo diversos
ensayos para la determinación de la dosis de treosulfano en ratas
DA, una cepa de ratas particularmente adecuada para estos ensayos
(cepa Dark-Agouti), con encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE) inducida por la glicoproteína
mielínica-oligodendrocitaria (MOG). Estas ratas
representan un muy buen modelo para la esclerosis múltiple (EM), ya
que pueden reproducirse el curso clínico y la morfología de lesiones
(inflamación, desmielinización, pérdida de axones y células
nerviosas) de la EM.
Una dosis única de 1 g/kg de peso corporal,
administrada intraperitonealmente, se mostró tolerable y capaz de
contener la enfermedad (ver figura 1). Los animales inyectados
únicamente presentaron, al inicio del tratamiento, una reducción de
peso significativa.
Las ratas DA (10 animales por grupo) se trataron
con una dosis única de treosulfano (0,5 g/kg de peso corporal) el
día de la inmunización (p.i.), o bien con una aplicación triple de
treosulfano (0,5 g/kg de peso corporal por aplicación) a intervalos
de 1 día. Como control se administró PBS (solución amortiguadora de
fosfato salino). En otro experimento, se administró treosulfano
(dosis única: 0,5 g/kg de peso corporal) 2 semanas tras la
inmunización exitosa. El número total de ratas era de 30 animales.
Los animales fueron observados clínicamente durante un periodo de 40
días tras el inicio del experimento y se sometieron regularmente a
un análisis neurológico.
En el día 40, se perfundieron las ratas y se
llevó a cabo un análisis histopatológico del sistema nervioso
central (SNC) (para estudiar la inflamación, la desmielinización y
la pérdida de axones). (R. Weissert y otros, J. Clin. Invest. 102
(1998), 1265-1273).
En un segundo experimento, cinco ratas,
respectivamente, se caracterizaron inmunológicamente en el día 12 y
en el día 40 (número total de animales: n = 30) posteriores a la
inmunización con respecto a las respuestas de células T y células B
(EliSpot (Autoimmun Diagnostika GmbH, D-72479
Strassberg) para células secretoras de IFN-, proliferación, análisis
de autoanticuerpos). (R. Weissert y otros, J. Immunol. 160 (1989)
681-690).
Para analizar el estado hematológico, se extrajo
sangre de las ratas en el día 0, el día 5, el día 14 y el día 53
posteriores a la inmunización, y se llevó a cabo una determinación
de hemoglobina (Hb), reticulocitos, leucocitos, trombocitos y
eritrocitos.
Para proteger los datos preliminares obtenidos en
los ensayos de determinación de la dosis, los datos mencionados
anteriormente se elevaron a un número significativo de animales.
Los resultados se representan en las figuras 1 a
17. Los resultados obtenidos prueban, en primer lugar, la
efectividad del tratamiento con treosulfano en comparación con el
grupo de control no tratado, representado en las figura 1 a 3a. La
figura 4 muestra la efectividad del mitoxantron bajo las mismas
condiciones de ensayo. Las figuras 3 y 3a son representaciones
distintas del experimento en el que se administró el treosulfano en
el día 14 posterior a la inmunización. Los signos de deterioro
manifestados hasta ese día, conforme a su naturaleza, no pudieron
hacerse retroceder. Al contrario que en el grupo de control, en el
que la enfermedad prosiguió su desarrollo, en el grupo tratado con
treosulfano se observó una estabilización. En algunos animales de
experimentación se produjo incluso una mejora ostensible.
Además, se comprobó que, en el grupo tratado con
treosulfano, 7 de 8 animales vivían aún en el día 53, mientras que
en el grupo de comparación (animales no tratados) seguían con vida
únicamente 2 de 8 animales.
La tolerancia al treosulfano está representada en
las figuras 5 a 15. No se documentan los cambios en el cuadro
hemático.
Además, se observó que los valores de
interleucina 12 (IL-12) e interferón- (IFN-) en el
grupo tratado con treosulfato habían disminuido (figuras 16, 17).
(R. Weissert y otros, J. Immunol. 166 (2001)
7588-7599).
En un primer ensayo de curación, se trataron 5
pacientes con EM secundaria progresiva (pacientes de
EM-SP). Se trataba de 3 hombres con una edad de 51,
58 y 62 años, y dos mujeres con una edad de 39 y 41 años.
En el marco de la terapia, se administró
treosulfano en forma de solución adecuada para la aplicación
intravenosa (infusión). Los pacientes se trataron con una dosis
respectiva de 5 g/m^{2} de superficie corporal a intervalos de 4
semanas durante el primer trimestre. A continuación, se llevó a
cabo, respectivamente, una aplicación única de treosulfano (5
g/m^{2} de treosulfano) por trimestre.
En dos pacientes se observó una mejora del índice
ambulatorio (S.L. Hauser y otros, N. Engl. J. Med. 308 (1983) 173 -
178). No se observaron efectos secundarios relacionados con las
sustancias.
Figura 1: tratamiento único i.p. de la
MOG-EAE con treosulfano en el día de la
inmunización.
Figura 2: tratamiento único i.p. de la
MOG-EAE con treosulfano en el día de la inmunización
(repetición del ensayo).
Figura 3a: tratamiento único i.p. de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 posterior a la
inmunización-representación distinta del
experimento.
Figura 3: tratamiento único i.p. de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 posterior a la
inmunización.
Figura 4: tratamiento único i.p. de la
MOG-EAE con mitoxantron en el día de la
inmunización.
Figura 5: eritrocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 0.
Figura 6: hemoglobina (Hb) en el tratamiento de
la MOG-EAE con treosulfano en el día 0.
Figura 7: reticulocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 0.
Figura 8: leucocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 0.
Figura 9: trombocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 0.
Figura 10: eritrocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 p.i.
Figura 11: hemoglobina (Hb) en el tratamiento de
la MOG-EAE con treosulfano en el día 14 p.i.
Figura 12: reticulocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 p.i.
Figura 13: leucocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 p.i.
Figura 14: trombocitos en el tratamiento de la
MOG-EAE con treosulfano en el día 14 p.i.
Figura 15: inyección única i.p. de 1000 mg/kg de
treosulfano.
Figura 16: PCR cuantitativa para el tratamiento
con IFN-, con treosulfano en el día 0.
Figura 17: PCR cuantitativa para el tratamiento
con IL-12, con treosulfano en el día 0.
Claims (8)
1. Utilización de treosulfano y/o derivados del
mismo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
de la esclerosis múltiple (EM).
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la EM es una EM
remitente-recidivante, primaria progresiva o
secundaria progresiva.
3. Utilización según las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizada porque el derivado es el busulfano, el
dimetilbusulfano, el pentasulfano o el hepsulfam.
4. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque el treosulfano o el derivado del mismo
se presentan en una forma adecuada para la administración de entre 1
y 10 g de treosulfano y/o derivado de treosulfano por m^{2} de
superficie corporal.
5. Utilización según la reivindicación 4 para la
administración de entre 3 y 9 g, o entre 5 y 8 g de treosulfano y/o
derivado de treosulfano por m^{2} de superficie corporal.
6. Utilización según las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque se utiliza treosulfano y/o un derivado
del mismo en combinación con una o varias sustancias con actividad
inmunomoduladora.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque la sustancia con actividad
inmunomoduladora es el interferón- y/o el acetato de
glatirámero.
8. Utilización según las reivindicaciones 1 a 7
en forma de solución para infusión o de formulación oral.
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