ES2255245T3 - Agentes de reduccion del porcentaje de lp (a) e inhibidores de la produccion de apoproteina (a). - Google Patents
Agentes de reduccion del porcentaje de lp (a) e inhibidores de la produccion de apoproteina (a).Info
- Publication number
- ES2255245T3 ES2255245T3 ES99905282T ES99905282T ES2255245T3 ES 2255245 T3 ES2255245 T3 ES 2255245T3 ES 99905282 T ES99905282 T ES 99905282T ES 99905282 T ES99905282 T ES 99905282T ES 2255245 T3 ES2255245 T3 ES 2255245T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- pyrrolidon
- group
- methyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a agentes rebajantes del Lp(a) o inhibidores de la producción de apo (a) que contienen como ingrediente activo a derivados del ácido fenil carboxílico representados mediante la fórmula general (1) o sales de éste, en la que R{sup,1} representa a un fenilo opcionalmente sustituido; A representa un alquileno bajo o alquenoxi bajo; B representa un metileno o carbonilo; D representa un alquileno bajo; E representa un alquileno bajo o un alquenileno bajo; R{sup,2} representa hidrógeno o un alquilo bajo; y l, m y n son cada uno 0 ó 1. Estos medicamentos pueden rebajar significativamente Lp(a) mientras que apenas muestran ningún efecto secundario.
Description
Agentes de reducción del porcentaje de
Lp(a) e inhibidores de la producción de
apoproteína(a).
La presente invención hace referencia a un agente
que disminuye Lp(a) y a un agente supresor de la formación de
apolipoproteína (a) comprendiendo cada uno como ingrediente eficaz
un derivado de ácido fenilcarboxílico específico o una sal del
mismo.
La Lp(a) es una clase de apolipoproteínas.
Se considera que la apolipoproteína (a) (apo (a)) está anclada, por
medio de un enlace S-S, a la apo
B-100 que rodea las moléculas análogas a la
lipoproteína de baja densidad (LDL), rodeando de ese modo
circularmente las partículas (referencia a Arteriosclerosis,
24(7.8), 369-374 (1996)). Como resultado de
la investigación continuada desde que se informó de la existencia de
Lp(a) [Acta. Pathol. Microbiol. Scand., 59,
369-382 (1963)], se presume que la Lp(a)
participa en el comienzo de las enfermedades cardiacas isquémicas o
el infarto cerebral. Cuando un paciente ha padecido
hiperlipoproteinemia de Lp(a) en lugar de estar libre de un
factor de hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión o similar, se
reconoce que la proporción de comienzo de enfermedad
arterioesclerótica se convierte notablemente en uno de los factores
de riesgo que puede causar arterioesclerosis. Por ejemplo, se ha
informado que cuando el nivel de colesterol total en sangre es
normal pero el nivel de Lp(a) es elevado, la proporción de
comienzo de una enfermedad de las arterias coronarias se vuelve
elevada (New England J. Med., 322 (1990)). Además, se sabe que el
nivel de Lp(a) es elevado en la enfermedad de Buerger que es
una lesión no arterioesclerótica, lo que sugiere la relación entre
ellas [Arteriosclerosis, 24(7.8), 369-374
(1996)]. En la mayoría de los casos, se ha encontrado que la
aparición de hiperlipoproteinemia de Lp(a) está gobernada por
el carácter genético del paciente.
En los últimos años, se ha encontrado que la
Lp(a) tiene una estructura fundamental similar a la del
plasminógeno y por lo tanto se presume que participa en la supresión
del sistema fibrinolítico de coagulación, teniendo de ese modo
acción formadora de trombos [Nature, 330, 132-137
(1987)]. Además, se presume que la Lp(a) participa en la
constricción de un tejido lesionado en el lúmen de un vaso sanguíneo
inhibiendo la activación de TGF-\beta y acelerando
la proliferación de las células endoteliales en el vaso sanguíneo y
la migración de las células del músculo liso desde el medio a la
membrana interna [J. Cell. Biol., 113, 1439-1445
(1991)].
A partir de semejantes descubrimientos, se creó
la demanda del desarrollo de un agente capaz de disminuir
significativamente el nivel de Lp(a) en la sangre como
remedio o prevención de las enfermedades arterioescleróticas libre
de un factor de hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión o
similar, remedio o prevención para la enfermedad de Buerger, y
también como anti-trombótico y remedio o prevención
para la reconstricción tras PCTA.
Se ha informado de que la mayor parte de los
agentes anti-hiperlipidemia convencionales no tienen
efectos evidentes para disminuir los niveles de Lp(a) en
sangre. Solamente se considera eficaz un derivado de ácido
nicotínico (ARTERIOSCLEROSIS, 10(5), 672-679
(1990)), pero es insuficiente como fármaco, debido a que se requiere
la administración a una dosis elevada (1,5 a 2,0 g/organismo) debido
a su acción marcadamente débil y además, a efectos secundarios tales
como la aparición de difusión.
Un objeto de la presente invención es por lo
tanto proporcionar un agente para disminuir la Lp(a) que
pueda disminuir significativamente el nivel de Lp(a), esté
casi libre de efectos secundarios y muestre efectos a una dosis
baja. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un agente
para suprimir la formación de la apo(a) que constituye
semejante Lp(a).
Con el propósito de lograr los objetos
anteriores, los autores de la presente invención han llevado a cabo
una investigación extensa. Como resultado, poniendo atención en los
derivados de ácido fenilcarboxílico y las sales de los mismos cada
uno de los cuales tiene una estructura específica y es conocido por
inhibir la síntesis del colesterol o los ácidos grasos, los autores
de la presente invención han descubierto que semejantes derivados
de ácido fenilcarboxílico y sales de los mismos son capaces de
disminuir significativamente el nivel de Lp(a), están casi
libres de efectos secundarios y muestran efectos a una dosis baja.
Asimismo han descubierto que tales derivados y sales de los mismos
son capaces de suprimir la producción de la apo(a) que
constituye la Lp(a), y han completado la presente
invención.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona por tanto un agente para disminuir la Lp(a) o un
agente supresor de la formación de la apo(a) que comprende
como ingrediente eficaz un derivado de ácido fenilcarboxílico
representado por la siguiente fórmula (1):
(donde, R^{1} representa un grupo
fenilo que puede tener un sustituyente, A representa un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o
alquilen(C_{1}-C_{6})oxi, B
representa un grupo metileno o un grupo carbonilo, D representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{6}, E representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6}, R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y l, m
y n representan cada uno 0 o 1), o una sal del
mismo.
En otro aspecto de la presente invención, también
se proporciona el uso de un derivado de ácido fenilcarboxílico
representado por la fórmula (1) descrita antes o una sal del mismo
para la preparación de un agente para disminuir la Lp(a) o un
agente supresor de la formación de apo(a).
En un aspecto adicional de la presente invención,
también se proporciona el uso para la fabricación de un medicamento
para tratar a un paciente que tenga un elevado nivel de Lp(a)
o apo(a) en sangre, que comprende administrar un derivado de
ácido fenilcarboxílico representado por la fórmula (1) descrita
antes o una sal del mismo.
Los derivados de ácido fenilcarboxílico o las
sales de los mismos que se van a utilizar como ingrediente eficaz en
la presente invención ya han sido descritos en la Solicitud de
Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. Hei
3-275666 y en la Solicitud Internacional Abierta a
la Inspección Pública Núm. WO94/06767. Aunque se sabe que tienen una
acción inhibidora de la síntesis de ácidos grasos y una acción
inhibidora de la síntesis de colesterol, es completamente
desconocido que semejantes derivados de ácido fenilcarboxílico o
sales de los mismos sean útiles como agente para disminuir la
Lp(a) y agente para suprimir la formación de apo(a)
que tienen una acción para disminuir la Lp(a) y una acción
para suprimir la formación de apo(a) excelentes.
En la fórmula (1), entre los ejemplos del
sustituyente para el grupo fenilo, como R^{1}, que pueden tener
un sustituyente se incluyen los átomos de halógeno, los grupos
alquilo inferiores, los grupos cicloalquilo, el grupo hidroxilo, los
grupos alcoxilo inferiores, los grupos fenoxi que tienen cada uno un
átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior como sustituyente, un
grupo carboxilo, grupos alquil(inferior)sulfoniloxi,
grupos fenilsulfoniloxi cada uno de los cuales puede tener un átomo
de halógeno como sustituyente, grupos
alquil(inferior)sulfoniloxi-alcoxilo
inferior, un grupo amino, grupos
alcanoil(inferior)amino, un grupo benzoilamino, grupos
alquenil(inferior)oxi, grupos
fenilalcoxi(inferior)alcoxilo inferior, grupos
hidroxialcoxilo inferiores, grupos fenilalcoxilo inferiores cada uno
de los cuales puede tener, en el anillo de fenilo de los mismos, de
uno a tres grupos seleccionados de la clase formada por átomos de
halógeno, grupos alquilo inferiores y grupos alcoxilo inferiores,
grupos alquilo inferiores sustituidos con halógeno, grupos
cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi cada
uno de los cuales puede tener un grupo hidroxilo como sustituyente,
grupos alcoxilo inferiores sustituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} cada uno de los cuales puede tener,
en el radical cicloalquilo del mismo, un grupo hidroxilo como
sustituyente, grupos imidazolilalquilo inferiores, grupos
imidazolilalcoxilo inferiores y grupos alquilendioxi inferiores.
Entre los ejemplos del átomo de halógeno se
incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos del grupo alquilo inferior se
incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales o
ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo y hexilo.
Entre los ejemplos del grupo cicloalquilo se
incluyen grupos cicloalquilo C_{1}-C_{6} tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopetilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo.
Entre los ejemplos del grupo alcoxilo inferior se
incluyen grupos alcoxilo C_{1}-C_{6} lineales o
ramificados tales como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi,
pentiloxi y hexiloxi.
Entre los ejemplos del grupo fenoxi que tiene un
átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior como sustituyente se
incluyen grupos fenoxi que tienen cada uno, en el anillo de fenilo
del mismo, un átomo de halógeno como sustituyente, tal como
2-clorofenoxi, 3-clorofenoxi,
4-clorofenoxi, 2-fluorofenoxi,
3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi,
2-bromofenoxi, 3-bromofenoxi,
4-bromofenoxi, 2-yodofenoxi,
3-yodofenoxi y 4-yodofenoxi; y
grupos fenoxi que tienen cada uno, en el grupo fenilo del mismo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} como sustituyente,
tal como 2-metilfenoxi,
3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi,
2-etilfenoxi, 3-propilfenoxi,
4-isopropilfenoxi,
4-t-butilfenoxi,
2-pentilfenoxi, 3-hexilfenoxi y
4-hexilfenoxi.
Entre los ejemplos del grupo
alquil(inferior)sulfoniloxi se incluye un grupo
sulfoniloxi que tiene uno de los grupos alquilo inferiores
ejemplificados antes como sustituyente.
Entre los ejemplos del grupo fenilsulfoniloxi que
pueden tener un átomo de halógeno como sustituyente se incluye un
grupo fenilsulfoniloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos
de halógeno.
Entre los ejemplos del grupo
alquil(inferior)-sulfoniloxialcoxilo inferior
se incluyen los grupos alcoxilo inferiores que tienen cada uno uno
de los grupos alquil(inferior)sulfoniloxi
ejemplificados antes como sustituyente.
Entre los ejemplos del grupo
alcanoil(inferior)amino se incluyen grupos amino que
tienen cada uno grupos alcanoilo C_{2}-C_{6},
tales como acetilamino, propionilamino, butirilamino, pentanoilamino
y hexanoilamino.
Entre los ejemplos del grupo alqueniloxi inferior
se incluyen grupos
alquenil(C_{2}-C_{6})oxi tales
como viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, buteniloxi,
penteniloxi y hexeniloxi.
Entre los ejemplos del grupo
fenilalcoxil(inferior)-alcoxilo inferior se
incluyen los grupos alcoxilo inferiores que tienen cada uno un grupo
fenilalcoxilo inferior, tal como fenilmetoximetoxi,
1-fenilmetoxietoxi,
2-fenilmetoxipropoxi,
4-fenilmetoxibutoxi,
5-fenilmetoxipentiloxi,
6-fenilmetoxihexiloxi,
1-feniletoximetoxi,
1-feniletoxietoxi y
2-feniletoxipropoxi.
Entre los ejemplos del grupo hidroxialcoxilo
inferior se incluyen grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados que tienen
cada uno de 1 a 3 grupos hidroxilo como sustituyente, tales como
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi,
2-hidroxipropoxi,
2-hidroxiisopropoxi,
4-hidroxibutoxi,
2-hidroxi-t-butoxi,
5-hidroxipentiloxi,
6-hidroxihexiloxi,
1,2-dihidroxipropoxi,
1,2,3-trihidroxibutoxi y
1,1,4-trihidroxibutoxi.
Entre los ejemplos del grupo fenilalcoxilo
inferior que pueden tener, en el anillo de fenilo de los mismos, de
1 a 3 grupos seleccionados de la clase que consta de átomos de
halógeno, grupos alquilo inferiores y grupos alcoxilo inferiores se
incluyen grupos fenilalcoxilo no sustituidos que tienen cada uno,
como radical alcoxilo, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, tal como
benciloxi, 2-feniletoxi,
3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi,
1,1-dimetil-2-fenilbutoxi,
5-fenilpentiloxi y 6- fenilhexiloxi; y grupos
fenilalcoxilo que tienen cada uno, en el anillo de fenilo del
mismo, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de la clase formada por
átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6}
lineales o ramificado y grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados y que tienen,
como radical alcoxilo, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, tal como
2-clorobenciloxi, 3-clorobenciloxi,
4-clorobenciloxi, 2-bromobenciloxi,
3-bromobenciloxi, 4-bromobenciloxi,
2-fluorobenciloxi,
3-fluorobenciloxi,
4-fluorobenciloxi, 2-yodobenciloxi,
3-yodobenciloxi, 4-yodobenciloxi,
2-metilbenciloxi, 3-metilbenciloxi,
4-metilbenciloxi, 2-etilbenciloxi,
3-propilbenciloxi,
4-isopropilbenciloxi,
4-t-butilbenciloxi,
2-pentilbenciloxi, 3-hexilbenciloxi,
2-(2-clorofenil)etoxi,
3-(4-bromofenil)propoxi,
1,1-dimetil-2-(3-fluorofenil)butoxi,
6-(4-clorofenil)hexiloxi,
2-(4-etilfenil)etoxi,
3-(2-metilfenil)propoxi,
2-(4-t-butilfenil)hexiloxi,
6-(t-butilfenil)hexiloxi,
6-(4-hexilfenil)hexiloxi,
4-metoxibenciloxi, 2-etoxibenciloxi,
3-propiloxibenciloxi,
4-isopropiloxibenciloxi,
4-t-butiloxibenciloxi,
2-pentiloxibenciloxi,
3-hexiloxibenciloxi,
2-(2-metoxifenil)etoxi,
3-(4-metoxifenil)propoxi,
2-(4-etoxifenil)etoxi,
3-(2-metoxifenil)propoxi,
2-(4-t-butoxifenil)hexiloxi,
6-(4-(t-butoxifenil)hexiloxi y
6-(4-hexiloxifenil)hexiloxi.
Entre los ejemplos del grupo alquilo inferior
sustituido con halógeno se incluyen los grupos alquilo inferiores
que tienen cada uno de 1 a 3 átomos de halógeno como
sustituyentes.
Entre los ejemplos del grupo
cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi que
pueden tener un grupo hidroxilo como sustituyente se incluyen los
grupos cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi
que tienen cada uno de 1 a 3 grupos hidroxilo como sustituyente,
tales como hidroxiciclopropiloxi,
1-hidroxiciclobutiloxi,
1-hidroxiciclopentiloxi,
1-hidroxiciclohexiloxi,
1,2-dihidroxiciclohexiloxi,
1,2,3-trihidroxiciclohexiloxi,
1-hidroxicicloheptiloxi y
1-hidroxiciclooctiloxi.
Entre los ejemplos de los grupos alcoxilo
inferiores sustituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8} que pueden tener cada uno, en el
radical cicloalquilo del mismo, un grupo hidroxilo como sustituyente
se incluyen grupos alcoxilo inferiores sustituidos con uno de los
grupos cicloalquilo C_{3}-C_{8} ejemplificados
antes que tienen cada uno de 1 a 3 grupos hidroxilo como
sustituyente.
Entre los ejemplos del grupo imidazolilalquilo
inferior se incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6}
lineales o ramificados que tienen cada uno un grupo imidazolilo como
sustituyente, tales como imidazolilmetilo,
1-(1-imidazolil)etilo,
2-(1-imidazolil)propilo,
2-(2-imidazolil)isopropilo,
3-(1-imidazolil)butilo,
3-(2-imidazolil)isobutilo,
2-(1-imidazolil)-t-butilo,
5-(1-imidazolil)pentilo y
6-(1-imidazolil)hexilo.
Entre los ejemplos del grupo imidazolilalcoxilo
inferior se incluyen los grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6} lineales o ramificados que tienen
cada uno un grupo imidazolilo como sustituyente, tal como
imidazolilmetoxi, 1-(1-imidazolil)etoxi,
2-(1-imidazolil)propoxi,
2-(2-imidazolil)isopropiloxi,
3-(1-imidazolil)butoxi,
3-(2-imidazolil)isobutiloxi,
2-(1-imidazolil)-t-butiloxi,
5-(1-imidazolil)pentiloxi y
6-(1-imidazolil)hexiloxi.
Entre los ejemplos del grupo
alquilen(inferior)dioxi se incluyen los grupos
alquilen(C_{1}-C_{4})dioxi tales
como metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi y
tetrametilendioxi.
De ellos, se prefieren los grupos alquilo
inferiores y los grupos cicloalquilo, siendo más preferidos los
grupos alquilo inferiores y siendo particularmente preferido el
grupo t-butilo. Semejante sustituyente puede estar
unido a uno cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 2
a 6 del grupo fenilo en cualquier número de sustituyentes de 1 a 5,
siendo particularmente preferida la unión solamente a la posición
4.
En la fórmula (1), A representa el grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o
alquilen(C_{1}-C_{6})oxi. Entre
los ejemplos del grupo alquileno C_{1}-C_{6} se
incluyen los grupos alquileno C_{1}-C_{6}
lineales o ramificados tales como metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
2-metiltrimetileno y metilmetileno. Entre los
ejemplos del grupo
alquilen(C_{1}-C_{6})oxi se
incluyen grupos alquilenoxi C_{1}-C_{6} lineales
o ramificados tales como metilenoxi, etilenoxi, trimetilenoxi,
tetrametilenoxi, pentametilenoxi, hexametilenoxi,
2,2-dimetiltrimetilenoxi,
2-metiltrimetilenoxi y metilmetilenoxi. l representa
0 o 1, siendo preferido 0.
B representa un grupo metileno o carbonilo, de
los cuales se prefiere el grupo carbonilo. m representa 0 o 1,
siendo preferido 0. D representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} y los ejemplos del mismo son
similares a los ejemplificados como A, siendo preferido el grupo
metileno. D puede estar unido a uno cualquiera de los átomos de
carbono de las posiciones 3-, 4- y 5- en la fórmula (2) descrita más
abajo de la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde B y m tienen los mismos
significados descritos antes), siendo particularmente preferido el
enlace al átomo de carbono de la posición 4. E representa un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6}. Los ejemplos de los grupos
alquileno inferiores son similares a los ejemplificados como A,
mientras entre los del grupo alquenileno inferior se incluyen
grupos alquenileno C_{2}-C_{6} lineales o
ramificados tales como vinileno, propenileno,
1-metilvinileno, 2-butenileno,
3-pentenileno y 2-hexenileno. n
representa 0 o 1, siendo preferido
0.
En la fórmula (1), R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. Los
ejemplos del grupo alquilo C_{1}-C_{6} son
similares a los ejemplificados antes. En cuanto a R^{2}, se
prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Para cualquiera de
los átomos de carbono de las posiciones 2-6 del
grupo fenilo, se puede unir el grupo (E)_{n}COOR^{2} en
cualquier número de grupos de 1 a 5, siendo particularmente
preferido el enlace solamente en la posición 4.
En la fórmula (2), el átomo de carbono de la
posición 3-, 4- o 5 al cual se une D es un átomo de carbono
asimétrico de manera que el derivado de ácido fenilcarboxílico
representado por la fórmula (1) tiene un isómero óptico. En la
presente invención, se pueden abarcar la forma R y la forma S, y una
mezcla de las mismas.
Entre los derivados de ácido fenilcarboxílico
representados por la fórmula (1), los compuestos que tienen un grupo
alcalino pueden ser convertidos fácilmente en sales de adición de
ácido de los mismos haciendo reaccionar un ácido farmacéuticamente
aceptable con los compuestos. Entre los ejemplos de semejante ácido
se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico; y ácidos orgánicos
tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido
etanosulfónico. Por otra parte, los compuestos que tienen un grupo
ácido, entre los derivados de ácido fenilcarboxílico representados
por la fórmula (1), pueden ser convertidos fácilmente en las sales
de los mismos haciendo reaccionar el compuesto alcalino
farmacéuticamente aceptable con los compuestos. Entre los ejemplos
de semejante compuesto alcalino se incluyen hidróxidos metálicos
tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de
calcio; y carbonatos de metales alcalinos y bicarbonatos de metales
alcalinos tales como carbonato de sodio y bicarbonato de
potasio.
Entre los ejemplos específicos del componente de
la presente invención se incluyen los compuestos descritos en la
Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm.
Hei 3-275666 y en la Solicitud Internacional Abierta
a la Inspección Pública Núm. WO94/06767, a saber, ácido
1-(4-tolil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-fluorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-fluorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(4-clorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-clorofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(3-clorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3-clorofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(3-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(2-clorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(2-clorofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(2-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-fenil-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-fenil-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-(1-fenil-2-pirrolidon-4-il)metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-(1-fenil-2-pirrolidon-4-il)metoxibenzoico,
ácido
1-(4-n-propilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-n-propilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-propilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-propilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-propilfenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-(4-n-butilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-n-butilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-butilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-t-butilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-t-butilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-t-butilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-(4-n-pentilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-n-pentilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-pentilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-pentilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-pentilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-n-hexilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-n-hexilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-hexilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-hexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-1-(4-n-hexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-ciclohexilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-ciclohexilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-ciclohexilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-ciclohexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-ciclohexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-metoxifenil)-5-oxo
3-pirrolidinocarboxilato de metilo,
1-(4-metoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-metoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-metoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-(4-n-butoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-n-butoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-butoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-butoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-butoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(3,4-metilenedioxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(3,4-metilendioxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3,4-metilenedioxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(3,4-metilendioxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,4-metilendioxifenil)-2-pirrolidon-4-il)metoxibenzoico,
1-(3,4-diclorofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3,4-diclorofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(3,4-diclorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,4-diclorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-cloro-2-metilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(3,5-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(3,5-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3,5-dimetilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(2,5-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(2,5-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(2,5-dimetilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(2,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(2,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(2,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(2,4-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,4-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-etilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-etilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-etilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-etilfenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(4-bromofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-bromofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-bromofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-isopropilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-isopropilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-isopropilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-isopropilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-etoxicarbonilfenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-etoxicarbonilfenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-etoxicarbonilfenil)-2-pirrolidon-4
il]metoxibenzoato de metilo, ácido
4-[1-(4-carboxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-etoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-etoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-etoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-etoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(4-n-propoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-n-propoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-n-propoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-propoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
1-(4-isopropoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-isopropoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-isopropoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-isopropoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
1-(4-benciloxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-benciloxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-benciloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-benciloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-[4-(4-isopropilbenciloxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-[4-(4-isopropilbenciloxi)fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-[4-(4-isopropilbenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-isopropilbenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-[4-(4-t-butilbenciloxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-[4-(4-t-butilbenciloxi)fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-[4-(4-t-butilbenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-t-butilbenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-hidroxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-hidroxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxicinnamato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxicinámico,
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-\alpha-metilcinamato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi-metilcinámico,
3-[4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxi]-fenilpropionato
de metilo, ácido
3-[4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi]fenilpropiónico,
3-[4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi]fenil-2-metilpropionato
de metilo, ácido
3-[4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi]fenil-2-metilpropionico,
2-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
2-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
3-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
3-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-clorobencil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-clorobencil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-clorobencil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-clorobencil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorobencil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-clorofenil)-6-oxo-3-piperidinocarboxilico,
1-(4-clorofenil)-5-hidroximetil-2-piperidona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-piperidon-5-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)-2
piperidon-5-il]metoxibenzoico,
1-(4-clorofenil)-4-cianometil-2-pirrolidona,
1-(4-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-ilacetato
de metilo,
1-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona,
4-[2-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidon-4-il]etoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[2-[1-(4-clorofenil-2-pirrolidon-4-il]etoxi]-benzoico,
1-(3,4-metilenedioxifenoxiacetil)piperidino-4-carboxilato
de etilo,
1-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)-etil]-4-hidroximetilpiperidina,
4-(1-[2-(3,4-metilenedioxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido 4-[1-[2-(3
4-metilenedioxifenoxi)etil]-piperidin-4-il]metoxibenzoico,
1-piperoniloil)piperidino-4-carboxilato
de etilo,
1-piperonil-4-hidroximetil-piperidina,
4-(1-piperonilpiperidin-4-il)metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-(1-piperonilpiperidin-4-il)-metoxibenzoico,
1-(piperoniloil)piperidino-3-carboxilato
de etilo,
3-hidroximetil-1-piperonilpiperidina,
4-(1-piperonilpiperidin-3-il)metoxibenzoato
de metilo,
4-(1-piperonilpiperidin-3-il)metoxibenzoico,
1-(3,4-metilenedioxifenilacetil)piperidino-3-carboxilato
de etilo,
1-[2-(3,4-metilenedioxifenil)etil]-3-hidroximetil-piperidina,
4-[1-[2-(3,4-metilenedioxifenil)etil]-piperidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[2-(3,4-metilenedioxifenil)etil]piperidin-3-il]-metoxibenzoico,
1-(3,4-etilendioxifenilacetil)piperidino-4-carboxilato
de etilo,
1-[2-(3,4-metilendioxifenil)-etil]-4-hidroximetilpiperidina,
4-[1-[2-(3,4-metilenedioxifenil)etil]piperidin-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[2-(3,4-metilendioxifenil)etil]-piperidin-4-il]metoxibenzoico,
1-(4-t-butilbenzoil)-piperidino-3-carboxilato
de etilo,
1-(4-t-butilbencil)-3-hidroximetilpiperidina,
4-[1-(4-t-butilbencil)piperidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-t-butilbencil)piperidin
3-il]-metoxibenzoico,
1-(4-clorobenzoil)piperidino-3-carboxilato
de etilo,
1-(4-clorobencil)-3-hidroximetilpiperidina,
4-[1-(4-clorobencil)piperidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorobencil)piperidin-3-il]metoxibenzoico,
1-(4-clorofenil)-3-hidroximetilpirrolidina,
4-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il]metoxibenzoico,
1-(4-t-butilfenil)-3-hidroximetilpirrolidina,
4-[1-(4-t-butilfenil)pirrolidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)pirrolidin-3-il]-metoxibenzoico,
ácido
1-[4-(4-t-butilfenoxi)fenil]-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-[4-(4-t-butilfenoxi)-fenil]-3-hidroximetilpirrolidina,
4-[1-(4-t-butilfenoxi)-fenil]pirrolidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-t-butilfenoxi)fenil]pirrolidin-3-il]-metoxibenzoico,
1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-3-hidroximetilpirrolidina,
4-[1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-pirrolidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-clorofenoxi)fenil]pirrolidin-3-il]metoxibenzoico,
1-(4-clorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
4-[1-(4-clorofenil)-piperidin-3-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-clorofenil)piperidin-3-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-metanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-metanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-etanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-etanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-propanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-propanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-butanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-butanosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-bencenosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-bencenosulfoniloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-[4-(4-clorobencenosulfonil)-oxifenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-clorobencenosulfonil)oxifenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-isobutirilaminofenil)-5-oxo-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-isobutilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-isobutirilaminofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-isobutilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-isobutirilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
ácido 1-(4-pivaloilaminofenil)-5
oxo-3-pirrolidino-carboxílico,
1-(4-pivaloilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-pivaloilaminofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-pivaloilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-pivaloilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-acetilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilíco,
1-(4-acetilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-acetilaminofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-acetilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-acetilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(4-benzoilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(4-benzoilaminofenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-benzoilaminofenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-benzoilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-benzoilaminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(2,4-dimetoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(2,4-di-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(2,4-dimetoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(2,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(3,4-di-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxílico,
1-(3,4-dimetoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-(1-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
1-(2,5-dimetoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidino-carboxílico,
1-(2,5-dimetoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(2,5-dimetoxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(2,5-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,5-dimetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-aminofenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-aminofenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
1-(4-aliloxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-aliloxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-aliloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-aliloxifenil}-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
1-(4-metaliloxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-(4-metaliloxifenil)-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-(4-metaliloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-metaliloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil-5-oxo-3-pirrolidinocarboxilato
de metilo,
1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-4-hidroximetil-2-pirrolidona,
4-[1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-1-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(2-benziloxietoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-isobutoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-isobutoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-isopentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-isopentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-pentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-pentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-hexiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-hexiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-(4-ciclopentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-ciclopentiloxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-ciclohexilmetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-ciclohexilmetoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(2-metanosulfoniloxietoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo,
4-[1-[4-[2-(1-imidazolil)-etoxi]fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-[2-(1-imidazolil)etoxi]fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-bromoetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo,
4-[1-[4-(1-imidazolil)metilfenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(1-imidazolil)metilfenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-t-butoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-t-butoxifenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
4-[1-[4-(2-hidroxiciclohexiloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
ácido
4-[1-[4-(2-hidroxiciclopentiloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(1-hidroxiciclohexan-1-il)-metoxifenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(1-hidroxiciclohexan-1-il)metoxifenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(1-hidroxiciclopentan-1-il)metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-[4-(1-hidroxiciclopentan-1-il)metoxifenil]-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-[4-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo y ácido
4-[1-[4-(3,4,5-trimetoxibenciloxi)fenil]-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico.
En la presente invención, entre los ejemplos
particularmente preferidos del compuesto como derivado de ácido
fenilcarboxílico de fórmula (1) se incluyen
4-[1-(4-n-propilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-propilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-pentilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-pentilfenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoico,
4-[1-(4-n-hexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-n-hexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-ciclohexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-ciclohexilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(3,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(2,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]-metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,5-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(2,4-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(2,4-dimetilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-etilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo, ácido
4-[1-(4-etilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico,
4-[1-(4-isopropilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo o ácido
4-[1-(4-isopropilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico.
Entre ellos, se prefieren la forma (R)-(-), la
forma (S)-(+) o la forma racémica del ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico
o el éster metílico del mismo, siendo la más preferida la forma
(S)-(+) o la forma racémica del ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico.
Los derivados de ácido fenilcarboxílico
representados por la fórmula (1) pueden ser preparados según el
método descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa
Abierta a la Inspección Pública Núm. Hei 3-275666 o
en la Solicitud Internacional Abierta a la Inspección Pública Núm.
WO94/06767, siendo preferida la preparación según la Solicitud de
Patente Internacional Abierta a la Inspección Pública Núm.
WO94/06767.
El agente que disminuye la Lp(a) y el
agente supresor de la formación de apo(a) según la presente
invención son asequibles mediante la formulación del derivado de
ácido fenilcarboxílico de fórmula (a) o la sal del mismo en una
forma habitual de preparación farmacéutica. La preparación
farmacéutica puede ser formada utilizando un diluyente o excipiente
convencional tal como una carga, un propagador, un aglutinante, un
humectante, un disgregante, un tensioactivo, un diluyente, un
excipiente y/o similar. La preparación farmacéutica puede ser
seleccionada de diversas formas según el propósito del tratamiento.
Entre los ejemplos típicos se incluyen tabletas, píldoras, polvos,
soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas,
supositorios, inyectables (en forma de soluciones, suspensiones o
similares) y pomadas. Tras la formulación en tabletas, entre los
ejemplos utilizables del portador se incluyen excipientes tales como
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón,
carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico;
aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple,
solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y
polivinilpirrolidona; disgregantes tales como almidón seco, alginato
de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria, bicarbonato de sodio,
carbonato de calcio, ésteres de ácido graso y
polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido
esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de la disgregación tales
como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceites hidrogenados;
promotores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario y
laurilsulfato de sodio; humectantes tales como glicerina y almidón;
adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido
silícico coloidal; y lubricantes tales como talco, sales estearato,
polvo de ácido bórico y polietilenglicol.
En el caso de las tabletas, estas pueden estar
formadas, según se necesite, como tabletas a las que se ha aplicado
un recubrimiento convencional, por ejemplo, tabletas recubiertas de
azúcar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas con recubrimiento
entérico o tabletas recubiertas con película; o pueden estar
formadas como tabletas de doble capa o tabletas de múltiples capas.
En la formación de píldoras, se pueden emplear portadores tales
como excipientes, v.g., glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao,
aceites vegetales hidrogenados, caolín y talco; aglutinantes, v.g.,
polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina y etanol; y
disgregantes, v.g., laminaria y agar. En la formación de
supositorios, se pueden utilizar portadores tales como
polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de
alcoholes superiores, gelatina y glicéridos
semi-sintéticos. Las cápsulas pueden ser formuladas
de una manera convencional mezclando el compuesto de la presente
invención con los diversos portadores ejemplificados antes y
cargando después la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura,
cápsulas blandas o similares. Cuando el compuesto de la presente
invención es formulado como inyectable, se esterilizan las
soluciones, emulsiones o suspensiones y preferiblemente se hacen
isotónicas con la sangre. Tras la formulación en semejantes formas,
es posible utilizar, como diluyente, agua, solución acuosa de ácido
láctico, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico
etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, éster de ácido graso
y polioxietilensorbitán o similar. En este caso, las preparaciones
farmacéuticas también pueden contener cloruro de sodio, glucosa o
glicerina en una cantidad suficiente para hacerlas isotónicas y
también pueden contener un solubilizante, tampón o agente analgésico
empleado comúnmente. Se pueden incorporar uno o más colorantes,
conservantes, perfumes, correctores, edulcorantes y otros fármacos a
las preparaciones farmacéuticas según se necesite. En la formación
de pasta, crema o gel, se puede utilizar como diluyente vaselina
blanca, parafina, glicerina, derivados de celulosa,
polietilenglicol, silicio, bentonita o similar como
diluyente.
diluyente.
No se impone una limitación concreta sobre el
contenido del derivado de ácido fenilcarboxílico de fórmula (1) o la
sal del mismo que se va a incorporar al agente que disminuye
Lp(a) o al agente supresor de la formación de apo(a)
según la presente invención. Su contenido puede ser seleccionado
adecuadamente a partir de un amplio intervalo. No obstante, en
general, se desea incorporar el derivado o la sal del mismo en una
cantidad del 1-70%, en cada preparación
farmacéutica.
No se impone una limitación concreta sobre el
modo de administración del agente que disminuye Lp(a) o el
agente supresor de la formación de apo(a) según la presente
invención con tal que la dosis eficaz se administre a un paciente
que tenga un nivel de Lp(a) o de apo(a) elevado en
sangre. Cada preparación puede ser administrada a un paciente de
manera proporcionada con la forma de preparación o la edad, el sexo,
otras condiciones o la gravedad de la enfermedad del paciente. Por
ejemplo, las tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones,
emulsiones, gránulos y cápsulas pueden ser administrados oralmente.
Los inyectables pueden ser administrados intravenosamente o bien
individualmente o bien en forma de mezclas con un fluido de
reposición habitual tal como una solución de glucosa o una solución
de aminoácido. Estos inyectables también pueden ser administrados
individualmente mediante una ruta intramuscular, subcutánea o
intraperitoneal. Los supositorios pueden ser administrados
rectalmente.
La dosis de agente que disminuye Lp(a) o
de agente supresor de la formación de apo(a) según la
presente invención puede ser seleccionada adecuadamente dependiendo
de la manera de administración y la edad, el sexo, de otras
condiciones y de la gravedad de la enfermedad de cada paciente. En
general, no obstante se desea administrar el derivado de ácido
fenilcarboxílico de fórmula (1) o la sal del mismo en una cantidad
de 0,5-200 mg/kg/día, concretamente de 2 a 50
mg/kg/día en una a cuatro porciones.
El fármaco de la presente invención se administra
a un paciente que tiene un elevado nivel de Lp(a) en sangre.
Es particularmente preferida la administración a un paciente cuyos
niveles de colesterol, grasa neutra y colesterol HDL en suero son
normales pero el nivel de Lp(a) en sangre es elevado.
La presente invención se describirá más
específicamente por medio de ejemplos.
Se preparó un inyectable según la composición
mostrada en el Tabla 1. Descrito específicamente, se disolvieron
(R)-(-)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo (Compuesto 1) y glucosa en agua destilada. La solución
resultante se vertió en una ampolla de 5 ml, seguido de purgado con
nitrógeno y esterilización a 121°C durante 15 minutos a presión, por
medio de lo cual se obtuvo un inyectable.
| (R)-(-)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato de metilo (Compuesto 1) | 200 mg |
| Glucosa | 250 mg |
| Agua destilada para inyectables | c.s. |
| \hskip1.5cm Cantidad Total | 5 ml |
Se preparó una tableta recubierta con película
según la composición mostrada en la Tabla 2. Descrito
específicamente, se mezclaron y se retiraron mediante raspado
(S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato
de metilo (Compuesto 2), Avicel, almidón de maíz y estearato de
magnesio, seguido de la formación de tabletas mediante un troquel
(R: 10 mm) para el recubrimiento con azúcar. Se aplicó un agente de
recubrimiento de película a la tableta resultante compuesto por
TC-5, polietilenglicol 6000, aceite de ricino y
etanol, por medio de lo cual se obtuvo una tableta recubierta de
película.
\vskip1.000000\baselineskip
| (S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoato de metilo (Compuesto 2) | 100 mg |
| Avicel (marca registrada; producto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd) | 40 mg |
| Almidón de maíz | 30 mg |
| Estearato de magnesio | 2 g |
| TC-5 (marca registrada; hidroxipropil-Metilcelulosa, producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) | 10 g |
| Polietilenglicol 6000 | 3 g |
| Aceite de ricino | 40 g |
| Etanol | 40 g |
Se preparó una pomada según la composición
mostrada en el Tabla 3. Descrito específicamente, se licuó cera de
abejas calentando, seguido de la adición de ácido
4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico
(Compuesto 3), lanolina purificada y vaselina blanca. Una vez que la
mezcla resultante se hubo licuado calentando, se agitó hasta que
comenzó a solidificarse, por medio de lo cual se obtuvo una
pomada.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ácido 4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico (Compuesto 3) | 2 g |
| Lanolina purificada | 5 g |
| Cera de abejas | 5 g |
| Vaselina blanca | 88 g |
| \hskip1.5cm Cantidad Total | 100 g |
Se preparó un supositorio de una manera
convencional utilizando la composición mostrada en el Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ácido (S)-(+)-4-[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxibenzoico (Compuesto 4) | 50 mg |
| Whitepsol W-35 (marca registrada; una mezcla de mono, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos saturados | |
| que oscilan entre ácido laúrico y ácido esteárico, producto de Dynamite Nobel Corp.) | 1.400 mg |
Ensayo
1
Este ensayo se llevó a cabo según el método
descrito en "BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
227, 570-575(1966) ARTICULO Núm. 1547".
Descrito específicamente, se introdujeron 2 mg/ml de un gen
apo(a) (1441 pares de bases) separados de la sangre de
voluntarios normales en células HepG2 (2 x 10^{5} células/ml),
seguido de cultivo durante 16 horas. El compuesto 4 fue disuelto en
DMSO (dimetilsulfóxido) para dar una concentración final de 2 \muM
al cual se añadieron las células cultivadas. Después de cultivar
durante 48 horas, se midió la expresión del gen apo(a)
considerándola como la reacción con luciferasa y por lo tanto,
utilizando el sistema de análisis de la luciferasa (Picagene®) de
Toyo Ink Mfg. Co., Ltd. para el análisis de la expresión génica. Es
decir, las células HepG2 cultivadas fueron disueltas en un líquido
para disolverlas allí. La solución resultante fue centrifugada para
obtener un sobrenadante. A 200 \mul del sobrenadante resultante se
añadieron 100 \mul del sustrato de Picagen, seguido de mezclado
durante 15 segundos. La luminiscencia fue medida por medio de un
dispositivo para medir la quimiobioluminiscencia (Luminoscan RS) de
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. y se determinó la proporción de
expresión del gen apo(a). La proporción de expresión de un
gen apo(a) fue calculada a partir de la proporción de
luminiscencia de un grupo (grupo de control) al cual se había
añadido la misma cantidad de DMSO. Como compuestos comparativos, se
trataron pravastatina (inhibidor de la HMG-COA
reductasa, inhibidor de la síntesis de esterol) y bezafibrato
(medicamento de la serie del fibrato, antihiperlipoproteinémico) de
una manera similar y se aportaron al ensayo. Los resultados se
muestran en la Tabla 5.
| Compuesto de Ensayo | Proporción de Expresión (%) del gen apo(a) |
| Compuesto 4 | -24 |
| Pravastatina | +27 |
| Bezafibrato | +3 |
A partir de la Tabla 5, se confirmó que el
Compuesto 4 que era un ingrediente eficaz de la presente invención
mostraba excelentes efectos para suprimir la expresión del gen
apo(a), mientras tanto la pravastatina como el bezafibrato,
por el contrario, reforzaban la expresión del gen apo(a).
Ensayo
2
Se constituyeron grupos de monos comedores de
cangrejos (macho, 2,4 a 3,9 kg de peso), constando cada grupo de 5
monos. Se suspendió el compuesto 4 en HPMC
(hidroxipropilmetilcelulosa) al 0,5% en una cantidad de 30 mg/5 ml,
por medio de lo cual se preparó el compuesto de ensayo. Al grupo de
especímenes de administración, se le administró oralmente el
compuesto de ensayo a una dosis de 30 mg/kg. En el momento de
partida de la administración y tres semanas después de la
administración, se midió el nivel de Lp(a) en sangre de los
animales sometidos a ensayo. Para la medida, se empleó un estuche
("Immunosearch Lp(a) \cdot TIA") asequible
comercialmente de Cosmo Bio Co., Ltd. Esto es, según el
procedimiento indicado en el estuche, se llevaron a cabo las medidas
añadiendo 256 \mul de tampón fosfato a 7 \mul de suero y
añadiendo después suero anti-Lp(a) humana de
cabra a la mezcla resultante. Para la medida, se empleó un
analizador automático bioquímico ("Hitachi 7170"; producto de
Hitachi Ltd.). Como compuesto comparativo, se trataron de un modo
similar pravastatina y bezafibrato y se aportaron al ensayo. A
partir de los resultados de la medida, se determinó la proporción de
cambio (%) del nivel de Lp(a) en el momento de inicio de la
administración en relación con el de tres semanas después de la
administración por lo que se refiere a cada uno de los monos y se
expresó el valor medio como la proporción de disminución de
Lp(a).
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
| Compuesto de Ensayo | Proporción de Cambio (%) De Lp(a) |
| Compuesto 4 | -33 |
| Pravastatina | +35 |
| Bezafibrato | +8 |
A partir de la Tabla 6, se ha confirmado que el
Compuesto 4 mostraba excelentes efectos de disminución de
Lp(a), pero la pravastatina y el bezafibrato incrementaban el
nivel de Lp(a).
Ensayo
3
Después de mantener en ayunas durante 16 horas
perros beagle de 7 meses de edad (macho, constando cada grupo de 2
perros beagle), se administró oralmente el Compuesto 4 suspendido
en una solución de HPMC al 0,5% a una dosis de 2.000 mg/kg. Como
resultado de la observación no se reconoció ningún caso de muerte ni
de efectos secundarios graves.
El agente para disminuir la Lp(a) y el
agente supresor de la formación de apo(a) según la presente
invención son capaces de reducir significativamente el nivel de
Lp(a) y también el nivel de apo(a) que es un
componente de Lp(a), carecen casi por completo de efectos
secundarios y muestran efecto a una dosis baja. Semejantes agente
para disminuir la Lp(a) y agente supresor de la formación de
apo(a) son particularmente útiles en el caso en el que un
paciente tienda a producir enfermedades arterioescleróticas a pesar
de carecer del factor de hipercolesterolemia, diabetes,
hipertensión. Por otra parte, son útiles como remedio o prevención
de la enfermedad de Buerger o remedio o prevención para la
reconstricción tras anti-trombosis o PTCA.
Claims (5)
1. El uso de un derivado de ácido
fenilcarboxílico representado por la siguiente fórmula (1):
donde, R^{1} representa un grupo
fenilo que puede tener un sustituyente, A representa un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} o alquilenoxi
C_{1}-C_{6}, B representa un grupo metileno o un
grupo carbonilo, D representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, E representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6}, R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y l, m
y n representan cada uno 0 o 1, o una sal del mismo para la
preparación de un agente que disminuye Lp(a) y/o un agente
supresor de la formación de apolipoproteína (a) que comprende dicho
derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente eficaz para el tratamiento de los niveles elevados de
Lp(a) en sangre de pacientes que muestran niveles normales de
grasa neutra, colesterol en suero y colesterol
HDL.
2. El uso según la reivindicación 1, donde
R^{1} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, B representa un grupo carbonilo, D
representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y l, m
y n representan cada uno 0.
3. El uso de la reivindicación 2, donde R^{1}
representa un grupo fenilo sustituido con un grupo
t-butilo y D representa un grupo metileno.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el derivado de ácido fenilcarboxílico
es ácido
4-{[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi}benzoico.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el derivado de ácido fenilcarboxílico
es ácido (S)-(+)
4-{[1-(4-t-butilfenil)-2-pirrolidon-4-il]metoxi}benzoico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-42004 | 1998-02-24 | ||
| JP4200498 | 1998-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2255245T3 true ES2255245T3 (es) | 2006-06-16 |
Family
ID=12624057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99905282T Expired - Lifetime ES2255245T3 (es) | 1998-02-24 | 1999-02-23 | Agentes de reduccion del porcentaje de lp (a) e inhibidores de la produccion de apoproteina (a). |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166036A (es) |
| EP (1) | EP1000620B1 (es) |
| JP (1) | JP3412829B2 (es) |
| AT (1) | ATE311877T1 (es) |
| DE (1) | DE69928749T2 (es) |
| ES (1) | ES2255245T3 (es) |
| WO (1) | WO1999043318A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6038908B2 (ja) | 2011-06-28 | 2016-12-07 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 金属錯体 |
| KR102059793B1 (ko) | 2011-10-20 | 2019-12-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 유기 전계발광 소자용 재료 |
| JPWO2015186747A1 (ja) * | 2014-06-04 | 2017-07-13 | 元夫 通 | ４−置換安息香酸誘導体の固体分散体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
| US20180318279A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-11-08 | Rush University Medical Center | Topical compositions providing pain relief and methods of use thereof |
| EP4714939A1 (en) * | 2023-05-19 | 2026-03-25 | Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sulfonamide compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231184A (en) * | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
| DE69025418T2 (de) * | 1989-04-19 | 1996-11-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phenylcarbonsäurederivate mit einem Heterocyclus |
| JPH04112868A (ja) * | 1990-09-03 | 1992-04-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 置換ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体 |
| JP2724634B2 (ja) * | 1992-09-11 | 1998-03-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | 光学活性を有する１−フェニルピロリドン誘導体及びその製造中間体並びにそれらの製造方法 |
-
1999
- 1999-02-23 DE DE69928749T patent/DE69928749T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-23 ES ES99905282T patent/ES2255245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-23 US US09/403,495 patent/US6166036A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-23 JP JP54339299A patent/JP3412829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-23 WO PCT/JP1999/000798 patent/WO1999043318A1/ja not_active Ceased
- 1999-02-23 AT AT99905282T patent/ATE311877T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 EP EP99905282A patent/EP1000620B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3412829B2 (ja) | 2003-06-03 |
| US6166036A (en) | 2000-12-26 |
| ATE311877T1 (de) | 2005-12-15 |
| DE69928749D1 (de) | 2006-01-12 |
| EP1000620A1 (en) | 2000-05-17 |
| DE69928749T2 (de) | 2006-06-29 |
| WO1999043318A1 (en) | 1999-09-02 |
| EP1000620B1 (en) | 2005-12-07 |
| EP1000620A4 (en) | 2004-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4956380A (en) | Prolinal compounds useful in treating amnesia | |
| US5416066A (en) | 1,4-benzothiazepine derivatives | |
| CZ36899A3 (cs) | Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich použití | |
| HU222788B1 (hu) | Cisztein proteáz inhibitorok | |
| JP2888988B2 (ja) | 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体 | |
| EP1757582A1 (en) | Arylalkylamines and process for production thereof | |
| CZ120398A3 (cs) | Použití 2-alkylpyrrolidinových derivátů pro přípravu léčiva pro léčbu diabetu, 2-alkylpyrrolidiné deriváty | |
| KR20010081112A (ko) | 벤즈아미드 유도체들 및 그들의 ａｐｏｂ-100 분비억제제로서의 용도 | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| EP1286670A2 (en) | Use of therapeutic benzamide derivatives | |
| WO2011058122A1 (en) | Piperidine analogs as glycogen synthase activators | |
| RU2091379C1 (ru) | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль | |
| JP2011236218A (ja) | 置換ピロール誘導体 | |
| EP2049514B1 (en) | Nitrate esters of piperidines | |
| ES2255245T3 (es) | Agentes de reduccion del porcentaje de lp (a) e inhibidores de la produccion de apoproteina (a). | |
| US4244963A (en) | 1-[2-(Alkyl and arylsulfonyl)-2-propenyl and propyl] substituted piperidines useful as antimicrobial and antiinflammatory agents | |
| Oinuma et al. | Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors | |
| TWI295290B (en) | Novel pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives | |
| US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| US20210395202A1 (en) | Orally available seh/pde4 dual inhibitors | |
| JPH07228529A (ja) | コリンエステラーゼ賦活剤 | |
| JPWO1999043318A1 (ja) | Ｌｐ（ａ）低下剤及びアポ蛋白（ａ）産生抑制剤 | |
| JP3196106B2 (ja) | ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤 | |
| JP7699820B2 (ja) | 新規カリウムチャネル阻害剤 | |
| JPH10500967A (ja) | カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン |