ES2252751T3 - Medicamento para el corazon pulmonar. - Google Patents
Medicamento para el corazon pulmonar.Info
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Abstract
REMEDIO PARA EL COR PULMONAR QUE CONTIENE EL DERIVADO DE PROSTAGLANDINA REPRESENTADO POR LA FORMULA ESTRUCTURAL (A) O COMPUESTO SALINO ACEPTABLE FARMACEUTICO DEL MISMO COMO INGREDIENTE ACTIVO Y EXHIBE UNA EFICACIA EXCELENTE MEDIANTE ADMINISTRACION ORAL O PARENTERAL.
Description
Medicamento para el corazón pulmonar.
La presente invención se refiere a la utilización
de un agente en tratamientos del corazón pulmonar que comprende
como principio activo un derivado de la prostaglandina I_{2}, por
ejemplo, beraprost, o una sal de la misma.
El corazón pulmonar desarrolla una condición de
enfermedad en la que un incremento en la resistencia vascular
pulmonar debido a una anormalidad orgánica o funcional de los
pulmones provoca una sobrecarga de presión en el ventrículo
derecho, lo cual da lugar a una hipertrofia del ventrículo derecho
y, adicionalmente, una insuficiencia del ventrículo derecho. El
corazón pulmonar está provocado por varias enfermedades, el
mecanismo crítico de la hipertrofia ventricular no está claro, y no
se ha establecido un medio curativo. Aunque el corazón pulmonar se
trata mediante el tratamiento de una enfermedad causante (que
incluye terapia con oxígeno) o utilizando un diurético y un
cardiotónico, todavía no se ha establecido un medio curativo
eficaz.
Por otro lado, la prostaglandina I_{2}
(PGI_{2}, prostaciclina) que es conocida como una sustancia que
tiene una fuerte acción de inhibición de la agregación de plaquetas
y dilatación de los vasos periféricos (refiérase a "Nature"
volumen 268, página 688, 1976), tiene una estructura de exoenol
inestable y, por lo tanto, la PGI_{2} es muy inestable en una
solución acuosa neutra y se transforma en 6-oxo PGF1
\alpha que no tiene sustancialmente actividad fisiológica. Esta
inestabilidad de la PGI_{2} representa un problema importante en
la utilización de este compuesto como fármaco. La PGI_{2} también
es inestable in vivo y, por lo tanto, tiene el defecto de
que su acción fisiológica no tiene persistencia. La Publicación de
Patente Japonesa Examinada No. 1-53672 da a conocer,
como compuestos en los que los defectos de la PGI_{2} se mejoran
significativamente, derivados de la PGI_{2} que tienen un
esqueleto en el que la estructura de la parte exoenol éter, es
decir, una estructura característica de la PGI_{2}, se transforman
en un tipo inter-m-fenileno. Sin
embargo, esta publicación no sugiere los efectos curativos de estos
derivados sobre el corazón pulmonar, y todavía no se conoce que los
derivados de la PGI_{2} tengan efectos curativos sobre el corazón
pulmonar.
Como resultado de una investigación extensiva
para el desarrollo de un agente para el tratamiento del corazón
pulmonar que tenga una excelente eficacia y practicabilidad, los
inventores observaron que los compuestos utilizados en la presente
invención tienen el efecto significativo de mejorar la condición del
corazón pulmonar, dando lugar a la realización de la presente
invención.
La presente invención tiene la siguiente
construcción. La presente invención proporciona la utilización de
un agente en tratamientos del corazón pulmonar que comprende como
principio activo un derivado de la
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenilen
prostaglandina I_{2} o una sal farmacológicamente aceptable de la
misma representada por la siguiente fórmula (I):
en la que R_{1} es hidrógeno, un
grupo carboxilo o un derivado funcional del mismo, -CH_{2}OH, o un
catión farmacológicamente
aceptable;
A es (1) -(CH_{2})_{n}-, (2)
-(CH_{2})_{m}-CH=CH-(CH_{2})_{p}-,
(3)
-(CH)_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{p}-
o (4) -CH_{2}-O-CH_{2}- en el
que n es un número entero de 0 a 3, y cada uno de m y p es 0 ó
1;
R_{2} es (1) un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, (2)
-C_{t}H_{2t}-OR_{3} en el que t indica un
número entero de 1 a 5, y R_{3} indica un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo
fenilo, (3)
-C_{t}H_{2t}-CH=C(R_{4})(R_{5}) en
el que t indica lo mismo que se ha definido anteriormente, y R_{4}
y R_{5} indican cada uno hidrógeno, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo o un grupo butilo; o (4)
-C_{t}H_{2t}-C\equivC-R_{6}
en el que t indica lo mismo que se ha definido anteriormente, y
R_{6} indica hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, y la
fórmula (I) indica las formas d-, l- y dl-.
Los inventores de la presente invención han
observado que los derivados de la prostaglandina I_{2} que son
eficaces como agentes antiulcerosos, agentes antitrombogénicos,
agentes antihipertensivos, y agentes antiasmáticos (Publicación de
Patente Japonesa Examinada No. 1-53672).
Sin embargo, esta publicación no sugiere que
estos derivados tengan un efecto curativo sobre el corazón
pulmonar, y todavía no se conoce que los derivados de la
prostaglandina I_{2} tengan el efecto de mejorar la condición del
corazón pulmonar. Los inventores de la presente invención observaron
en primer lugar la eficacia de los derivados como agentes para el
tratamiento del corazón pulmonar.
En los compuestos representados mediante la
fórmula (I) anterior, R_{1} es preferiblemente un grupo carboxilo
o un derivado funcional del mismo indicado por -COOR_{7}, en el
que R_{7} es un residuo éster, específicamente, metilo, etilo o
un catión farmacológicamente aceptable, tal como un metal alcalino
o alcalinotérreo, tal como sodio, potasio o calcio, una amina, tal
como mono-, di- o trimetilamina, metil piperidina, mono-, di- o
trietanolamina, lisina, o un aminoácido básico; A es preferiblemente
(1) -(CH_{2})_{n}-, (2)
-(CH_{2})_{m}-CH=CH-(CH_{2})_{p}-,
(3)
-(CH)_{m}-C\equivC(CH_{2})_{p}-
o (4) -CH_{2}-O-CH_{2}- en la
que n es un número entero de 2 a 3, y cada uno de m y p es 0 ó 1;
R_{2} es (1) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 5 a 7 átomos de carbono, (2)
-C_{t}H_{2t}-OR_{3}, en el que t indica un
número entero de 1 a 3, y R_{3} indica un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, o un
grupo fenilo, (3)
-C_{t}H_{2t}-CH=C(R_{4})(R_{5}), en
el que t indica un número entero de 1 a 3, y R_{4} y R_{5}
indican cada uno hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo o un grupo butilo; o (4)
-C_{t}H_{2t}-C\equivC-R_{6},
en el que t indica un número entero de 1 a 3, y R_{6} indica
hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. La fórmula (I) indica
las formas d-, l- y dl-. En R_{2}, -C_{t}H_{2t}- representa un
grupo alquileno de cadena lineal o ramificado.
De los compuestos anteriormente descritos se
utiliza preferiblemente el siguiente compuesto, beraprost, o una
sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representados mediante la fórmula
(I) se pueden obtener, por ejemplo, mediante el método dado a
conocer en la Publicación de Patente Japonesa Examinada No.
1-53672.
La administración oral o parenteral de los
compuestos representados mediante la fórmula (I) representa un
efecto curativo significativo sobre el corazón pulmonar.
El corazón pulmonar desarrolla un desorden
cardíaco provocado de manera secundaria por varias enfermedades
pulmonares y enfermedades vasculares pulmonares en el estado
patofisiológico en el que continúa la hipoxemia (que coexiste con
la hipercapnemia) resultante de la insuficiencia pulmonar causando,
de esta manera, una sobrecarga de presión en el ventrículo derecho
(un aumento en la carga de trabajo del ventrículo derecho). Cuando
este estado continúa, se produce hipertrofia del ventrículo derecho
y fallo del ventrículo derecho. El corazón pulmonar se clasifica en
corazón pulmonar agudo, subagudo y crónico. Aunque los compuestos
representados mediante la fórmula (I) de la presente invención son
eficaces contra el corazón pulmonar agudo, subagudo y crónico, los
compuestos son particularmente eficaces contra el corazón pulmonar
crónico.
Una enfermedad causante habitual del corazón
pulmonar agudo es la embolia pulmonar que provoca una dilatación
significante del ventrículo derecho sin la hipertrofia del
ventrículo derecho, lo cual da lugar a una insuficiencia del
ventrículo derecho. Aunque entre las causas del corazón pulmonar
subagudo se incluyen las embolias pulmonares menores múltiples y
repetitivas, la dispersión de cáncer a los pulmones, y la compresión
de las arterias pulmonares principales debido al tumor, etc., la
condición de la misma es similar al corazón pulmonar agudo. El
corazón pulmonar crónico está provocado frecuentemente por una
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Entre los ejemplos de enfermedades causantes del
corazón pulmonar se incluyen la embolia pulmonar, la dispersión de
cáncer a los pulmones, la tuberculosis pulmonar, la compresión de
las arterias pulmonares principales debido a un tumor, el infarto
pulmonar, enfermedades que provocan trastornos primarios del paso
de aire a través de los pulmones y alvéolos pulmonares (por ejemplo,
bronquitis crónica, asma bronquial, enfisema pulmonar, fibrosis
pulmonar, granulomatosis pulmonar y humectación, absceso pulmonar,
quiste pulmonar congénito, e hipoxia de altura), enfermedades que
provocan trastornos primarios del movimiento torácico (por ejemplo,
kifosis u otra deformidad torácica, fibrosis pleural, atrofia
nerviosa-muscular crónica, obesidad acompañada de
hipoventilación alveolar, e hipoventilación alveolar catapléctica),
enfermedades que provocan trastornos primarios de los vasos
pulmonares (por ejemplo, trastorno primario de las paredes
arteriales, enfermedades trombóticas, embolia, tumor mediastinal,
aneurisma, y compresión de las arterias y venas pulmonares
principales debido a granulomatosis o
fibrosis).
fibrosis).
El agente para el tratamiento del corazón
pulmonar de la presente invención no sólo se utiliza para el
tratamiento del corazón pulmonar sino también para su
prevención.
El compuesto representado por la fórmula (I) se
administra a un adulto de una a tres veces por día en una dosis de
0,01 a 100 mg/persona.
El agente para el tratamiento del corazón
pulmonar de la presente invención puede comprender, como mínimo,
uno de los compuestos representados por la fórmula (I) o sales de
los mismos, o, adicionalmente, puede contener los aditivos que se
enumeran a continuación, de manera que el agente se puede
administrar oralmente en forma
sólida.
sólida.
Entre los ejemplos de dichos aditivos se incluyen
excipientes, tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol, carbonato cálcico, sulfato cálcico, y similares;
aglutinantes, tales como almidón, dextrina, goma arábiga, traganto,
metil celulosa, gelatina, polivinil pirrolidona, polivinil alcoholes
y similares; disgregadores, tales como almidón, polivinil
pirrolidona, celulosa cristalina y similares; lubricantes, tales
como estearato magnésico, talco y similares; colorantes; aromas; y
similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
utilizados en la presente invención se pueden utilizar en varias
formas de dosificación farmacéutica convencionales, tales como
comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos,
trociscos, cápsulas, pastillas, jarabe, y similares. Los compuestos
se pueden administrar parenteralmente en forma de una solución
esterilizada, y también se pueden utilizar otros solutos, tales
como cloruro sódico o glucosa, en una cantidad suficiente para
preparar una solución isotónica. Dado que el agente de tratamiento
del corazón pulmonar de la presente invención tiene una estructura
química estable, no existen dificultades en la preparación y se
puede administrar en las siguientes formas de dosificación para
administración oral y en una amplia variedad de otras formas de
dosificación, tales como inyección, supositorio, etc.
Se describirá con referencia al siguiente
compuesto 1 beraprost sódico (referido de aquí en adelante como
"BPS") como un ejemplo de que los compuestos representados por
la fórmula (I) tienen el efecto de tratar el corazón
pulmonar.
pulmonar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se administró subcutáneamente monocrotalina a
ratas macho SD de 7 semanas de vida, y transcurridos 7 días desde
la administración, a las ratas se administró oralmente el compuesto
1 de forma continua durante 14 días para examinar el efecto en el
tratamiento del corazón pulmonar. El compuesto 1 se utilizó como
compuesto de prueba. Una vez finalizada la prueba, las ratas se
sacrificaron y se determinó la proporción en peso del ventrículo
derecho del corazón, (peso del ventrículo derecho/(peso del
ventrículo izquierdo + peso del septo) x 100(%)).
\newpage
Acción del BPS sobre la
proporción en peso (%) del ventrículo derecho/[ventrículo izquierdo
+ septo] de ratas administradas con
monocrotalina
\vskip1.000000\baselineskip
| Media \pm S.E.M. | |
| Normal | 26,8 \pm 1,1 ** |
| Control | 50,0 \pm 2,9 |
| BPS 0,01 mg/kg | 42,9 \pm 2,7 |
| BPS 0,03 mg/kg | 36,1 \pm 2,6 ** |
| BPS 0,1 mg/kg | 38,9 \pm 3,3 * |
| Diferencia estadística significativa: *; p<0,05, **; p<0,01 frente a control |
\vskip1.000000\baselineskip
Se confirmó que el compuesto 1 reducía
significativamente el incremento en la proporción en peso del
ventrículo derecho inducido por la monocrotalina y, por lo tanto,
tiene un efecto sobre tratamiento del corazón pulmo-
nar.
nar.
Se administró subcutáneamente interleucina 6 a
ratas macho SD de siete semanas de vida durante 6 días, y después
de 2 días de la administración, a las ratas se administró oralmente
y de forma continua el compuesto 1 durante 5 días para examinar el
efecto de curación del corazón pulmonar. El compuesto 1 se utilizó
como compuesto de prueba. Una vez finalizada la prueba, se
sacrificaron las ratas y se determinó la proporción en peso del
ventrículo derecho del corazón, (peso del ventrículo derecho/(peso
del ventrículo izquierdo + peso del septo) x 100 (%)).
Acción del BPS sobre la
proporción en peso (%) del ventrículo derecho/[ventrículo izquierdo
+ septo] de ratas administradas con
IL-6
\vskip1.000000\baselineskip
| Media \pm S.E.M. | |
| Normal | 26,1 \pm 0,9 ** |
| Control | 32,2 \pm 0,7 |
| BPS 0,01 mg/kg | 30,1 \pm 1,0 |
| BPS 0,1 mg/kg | 29,6 \pm 1,0 * |
| Diferencia estadística significativa: *; p<0,05, **; p<0,01 frente a control |
\vskip1.000000\baselineskip
Se confirmó que el compuesto 1 paralizaba
significativamente el incremento en la proporción en peso del
ventrículo derecho inducido por la interleucina 6, y por lo tanto,
tiene un efecto de tratamiento del corazón pulmo-
nar.
nar.
Se inyectaron simultáneamente colágeno (5
\mug/individuo) y epinefrina (0,6 \mug/individuo) en el caudal
venoso de ratones macho ddY de 7 semanas de vida
(27-30 g) obtenidos de Nippon S.L.C. Co., Ltd. para
provocar una embolia pulmonar. Una semana después de haber inducido
la embolia pulmonar, se determinaron la proporción peso húmedo/peso
seco de los pulmones y la proporción en peso del ventrículo derecho,
(peso del ventrículo derecho/(peso del ventrículo izquierdo + peso
del septo) x 100 (%)). El compuesto 1 (0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,1
mg/kg) se administró oralmente cada día durante 7 días a partir del
día después de la inducción de la embolia
pulmonar.
pulmonar.
\newpage
Acción del BPS sobre la
proporción peso húmedo/peso seco de los pulmones y la proporción en
peso del ventrículo derecho del modelo de embolia pulmonar en
ratones administrados simultáneamente con colágeno y
epinefrina
| Proporción peso húmedo/peso | Proporción en peso del | n | |
| seco de los pulmones | ventrículo derecho | ||
| Media \pm S.E.M. | Media \pm S.E.M. | ||
| Normal | 3,84 \pm 0,01 ** | 28,2 \pm 0,9 ** | 5 |
| Control | 3,96 \pm 0,04 | 32,3 \pm 0,9 | 8 |
| BPS 0,01 mg/kg | 3,92 \pm 0,04 | 30,1 \pm 1,4 | 6 |
| BPS 0,03 mg/kg | 3,85 \pm 0,02 * | 27,8 \pm 1,4 * | 6 |
| BPS 0,1 mg/kg | 3,85 \pm 0,02 * | 27,3 \pm 1,1 ** | 6 |
| Diferencia estadística significativa: *; p<0,05, **; p<0,01 frente a control |
El compuesto 1 redujo significativamente la
proporción peso húmedo/peso seco de los pulmones y mostró un efecto
de inhibición de la embolia pulmonar. Adicionalmente, el compuesto 1
redujo la proporción en peso del ventrículo derecho y, de esta
manera, se confirmó que tenía un efecto sobre tratamiento del
corazón pulmonar.
El agente de tratamiento del corazón pulmonar de
la presente invención muestra unos efectos farmacéuticos excelentes
en la administración tanto oral como parenteral.
Claims (4)
1. Utilización de un derivado de la
5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenilenprostaglandina
I_{2} o una sal farmacológicamente aceptable de la misma
representada por la siguiente fórmula (I):
en la que R_{1} es hidrógeno, un
grupo carboxilo o un derivado funcional del mismo indicado por
-COOR_{7}, (en el que R_{7} es un residuo éster,
específicamente, metilo, etilo o un catión farmacológicamente
aceptable, tal como un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como
sodio, potasio o calcio, una amina, tal como mono-, di- o
trimetilamina, metil piperidina, mono-, di- o trietanolamina,
lisina, o un aminoácido básico); o
-CH_{2}OH;
A es (1) -(CH_{2})_{n}-, (2)
-(CH_{2})_{m}-CH=CH-(CH_{2})_{p}-,
(3)
-(CH)_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{p}-
o (4) -CH_{2}-O-CH_{2}-, en el
que n es un número entero de 0 a 3, y cada uno de m y p es 0 ó
1;
R_{2} es (1) un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, (2)
-C_{t}H_{2t}-OR_{3}, en el que t indica un
número entero de 1 a 5, y R_{3} indica un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo
fenilo, (3)
-C_{t}H_{2t}-CH=C(R_{4})(R_{5}), en
el que t indica lo mismo que se ha definido anteriormente, y R_{4}
y R_{5} indican cada uno hidrógeno, un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo o un grupo butilo; o (4)
-C_{t}H_{2t}-C\equivC-R_{6},
en el que t indica lo mismo que se ha definido anteriormente, y
R_{6} indica hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; y
la fórmula (I) indica las formas d-, l- y dl-
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
corazón pulmonar.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el compuesto representado por la fórmula (I) es beraprost o una
sal farmacológicamente aceptable del mismo.
3. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el corazón pulmonar es agudo, subagudo o crónico.
4. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el corazón pulmonar es corazón pulmonar crónico.
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