TW419374B - Pharmaceutical compositions for treating cor pulmonale - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4193了4 A7 ______B7__ 五、發明説明(!) 技術分野 本發明係有關於一種肺原性 心 臟病治療劑,其係以代 表北拉普洛斯德(beraprost)之前列腺12型衍生物或其鹽類 作為有效成份" 背景技術 肺原性心臟病係因肺的器官上或機能上的異常而造成 肺血管之抵抗性增高’而因於右心室的壓力負荷,而有右 心室肥大,進而造成右心室機能不全的狀態《肺原性心臟 病所造成的疾病是各式各樣的,且有關心肥大的機制程序 並不明瞭·,故也沒有確定的治療方法》在肺原性心臟病治 療上,對該原因所造成的疾病治療(包含氡治療法)方面, 係使用利尿劑、強心劑’但卻並沒有特別有效的治療方法。 一方面’已知具有強心血小板凝集抑制作用與末稍血 管擴張作用之前列腺I2(PGI2、前列腺環素)(參見Nature 1976年268卷688頁).’因於其本身具有外烯醇(ex〇-enol)的 結構’在水性的水溶液中極不安定,而會轉變成不具有生 理活性的6-氧PGF! a * PGI2之不安定性,在考量該化合物 利用醫藥方面構成十分大的缺點。再者,PGI2在活體内 並不安定’而有無法持續其生理作用之缺點。上述缺點大 幅改善的化合物係為揭示於特公平1-53672公報之PGI2衍 生物,其具有可將為PGI2特徵構造之外烯醇醚部分之構造 轉換成一間(inter)-ni-笨樓基型的骨架結構。但此一公報並 無有關對肺原性心臟疾病之治療效果方面之教示,故一直 - 4 - 本紙張财卿家料(CNS ) A搬Μ 2IGX297公釐) --- ^— •^1—ΙΓ ^1—I I— I T (請先W讀背面之注項再凑寫本頁) 趄濟部中央揉準局男工消費合作社印製 419374 A7 ___________B7 五、發明説明(2 ) 不知曉該等PGIZ衍生物具有治療肺原性心臟病的效果。 本發明人等,以能開發出具有優異效力與實用性之肺 原性心臟病為目地進行廣泛的研究所得到的結果’其發現 使用本發明之化合物可達成一顯著的肺原性心臟病改善效 用,進而完成了本發明》 登明之揭露内究 本發明具有下述的結構。也就是說,本發明係提供一 種肺原性心職病治療劑,其係以具有下述通式j之 二去甲-4,8-間(inter)-m-苯擇基前列腺ι2衍生物或其藥學上 可接受的鹽類作為有效成份:
Ri為氫、羧基或是具有羧基機能的衍生物、_CH2OH或 其藥學上可接受的離子, A為①-((^η- (1)-((:&[2)111-(:三(:-((:112)口-,或 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4現格(210x297公釐) -----------装-- (請先聞讀背面之注意事項再资寫本頁〕 訂 419374
第85105168號專利再審查案說明書修正頁修正日期:89年9月 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (|)-CH2.〇-CH2- (在此n為0-3的整數、m與p各自為〇或}), R2為①Cs-lO的直錢炊基或05-10的具支鏈坑基, ② -CtH2t-OR3 (在此,t為1-5的整數、R3為Ch之 直鏈或具分支的烷基,或者為苯基) ③ -CtH2t-CH=C(R4)(R5)(在此,t之定義同前,、
Rs各自為氫、甲基、乙基、丙基或丁基),或 ④ -CtH2t-Cs CRs (在此,t之定義同前,Rs為氫、 甲基或乙基), 該通式(I )係為d型、1型或dl型》 本發明的較佳實施例熊禕 本案發明者等早已發現在作為抗潰瘍 ' 抗血栓劑與抗 氣喘藥具有效用的前列腺12(特公平【.53672號公報)。 但是,該公報欲完全不曾教示該等化合物對肺原性心 臟病的具有治療效用,故一直不知曉該等前列腺l2具有改 善肺原性心臟病之效用,直至本發明之發明人等首先發現 該等化合物作為肺原性心臟病治療劑上之有效性。, 在具有上述通式(I )的化合物中,較佳者係為扎係 為具-COORt之羧基或其機能衍生物(在此R7為酯衍生物, 具體地來忒,其可為甲基、乙基或藥學上可接受陽離子, 如納、奸、努等驗金族金屬或驗土族金屬.,或者是為.諸如 單-、雙-或三胺曱基'甲基哌啶、單-、雙、三·乙醇胺、離 胺酸之联類或鹼性胺基酸等),A較佳者為 本紙張尺度適Λί τ關冢標準(CNS)A4規格⑽χ视
"t--------tr---------p (請先«讀背面之注項再填寫本頁) A193T4 89. 9. 22 A7 B7 五、發明說明() ①-(CHOn- dKCHOm-Ct^CtHCHOp-®,(CH2)m-CsC-(CH2)p-,4 ④-CH2-0-CH2- (在此η為2-3的整數、m與p各自為0或1) ’ 較佳者,R2為 ① C5-7的直鏈烷基或C5_7的具支鏈烷基, ② -CtH2t-OR3 (在此,t為1-3的整數、1為(:2-4之直鏈 或具分支的烷基或者為笨基) ③ -CtH2t-CH=C(R〇(R5)(在此,t為 1-3的整數,Rp r5 為各自為氫、甲基、乙基、丙基或丁基), ④ -CtH2t-CECRe (在此’ t為1-3的整數,I為氫、甲 基或乙基)。 該通式(I )可為d型、1型或dl型。又R2上的_CtH2t_ 可為直鏈或具支鏈的烷撐基= 在上述化合物中,較佳係使用一種具下述通式之北拉 普洛斯德(beraprost)或其鹽類: IHIK------- 裝·----丨II 訂----------始, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
具通式(I )之化合物係可利用特公平Κ53672號公 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 4 1^374 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明(5 ) 報所載述的方法來製造。 具通式(I )之化合物係可藉由經口或非經口的方式 投藥,而對肺原性心臟病達成顯著的治療效果。 肺原性心臟病係因各種肺疾病或肺血管疾病性而造成 的心臟損害’在病理生理上,因肺機能不全的結果而持續 地存在有血氧高低症(併夸有血碳酸氣體過高症),進而 造成右心過度負荷(右心室的工作量增加)。持續此一種 狀態,會造成右心室肥大,進而造成右心機能不全。肺原 性可分為急性、亞急性與慢性,而本發明所揭示之具有通 式(I )的化合物係對上述急性、亞急性與慢性肺原性心 臟病皆有效用,且對慢性肺原性心臟病是特别有效的。 為急性的肺原性心磁病之代表原的疾病係為肺检塞, 其就算不會招致右心室肥時也會有顯著地擴張,而導致右 心機能不全。亞急性肺原性心臟病的原因可為造成多發性 或再發性之小的肺部检塞、向肺散布的癌症、由於胜瘤所 造成的肺動脈主幹道之壓迫等等,其病理狀態係與急性肺 原性心臟病相似。慢性肺原性心臟病之原因,則以慢性阻 塞性疾病等為多。 具體之原因疾病的例子包含有肺栓塞、癌向肺部散 布'肺結核、由腫瘤所造成的肺動脈主幹的壓迫、肺梗塞、 由空氣過肺或肺泡之原發性損害所造成的^疾病(例如,慢 性支氣管焱、支氣管氣喘、肺氣腫、肺纖維變性症、肺肉 芽腫病與浸潤、肺切除、肺先天性肺胞、高處之低氧症)、 胸腔運動原發性之損害所造成的疾病(例如,脊椎後彎症 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 419374 Α7 Β7 五、發明説明(6) 與其它胸腔變形症、胸腔成形術、胸膜纖雉變性、慢性神 經肌肉萎縮症、肺泡低換氣作用所伴隨著的肥胖症、猝發 性低肺泡換氣症)、肺血管原發性損害所造成的疾病(例 如’動脈壁之原發性損害、血栓性疾病、塞栓症、縱隔腫 瘤、動脈瘤、肉芽脸病或纖維變性等造成的肺動脈或靜脈 的壓迫)。 本發明之肺原性心臟病治療劑亦可使用於治療肺原性 心臟病,亦可使用作為其預防藥。 本發明之投藥量為,具有通式(I )之化合物對於成 人每日投藥O.Ol-lOOmg/人,每天1-3次。 本發明的肺原性心臟病治療劑較佳係使用一種或多種 具有通式I的化合物或其鹽類,該治療劑亦可為含有下述 添加劑之呈固形的經口投藥藥劑》 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I ,---*------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可作為添加劑可為例如賦形劑(例如,澱粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖' 甘露醇、碳酸鈣、硫酸鈣);結合劑(例 如,澱粉、糊精、阿拉伯膠、黃蓍膠、甲基纖維素、動物 膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等);崩解劑(例如,澱 粉、聚乙烯吡咯烷輞、結晶性纖維素;潤滑劑(例如,硬 脂酸鎂、滑石等);著色劑、香料等。 又,在本發明中,如本案通式(I )所示之化合物係 可使用各種劑形,具體而言,可為諸如获4劑、糖衣錠、顆 粒、片劑、膠囊、丸劑、糖漿等習知所用的劑形。其亦可 呈為殺菌溶液劑形之非經口投藥者,可使用其它溶質,例 如該等使用氣化鈉或葡萄糖以製備出等張溶液。因本發明 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS > Α4见格(210Χ297公釐} 419374 A7 _______ _ B7 五、發明説明(7 ) ~ 之肺原性心臟病治療劑具有化學結構安定性,故在製劑上 並無困難,並可應用於諸如非上述之經口投藥的製劑之其 它各種注射用劑、栓劑等廣泛的投藥方法。 [實施例〕 下述内容乃有關於具通式(I )之化合物具有肺原性 心臟病效用方面,而以下述化合物1北拉普洛斯德 (beraprost)化鈉(以下稱為「BPSj來加以例示說明,並 非用特別加以限定本發明。
實施例1 :誘發之病態模式試驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —.--;--------裳------訂 (請先閎讀背面之注意事項寫本頁) 7週大的SD系性大鼠皮下投藥以單豬屎豆鹼,投藥 7曰至14日之期間,連續每日經口投藥以化合物1,進而 檢討其肺原性心臟病的治療效用。試驗化合物皆是使用化 合物1。在實驗完了後將其犧牲,並求y心臟之右心室重 量比{右心室重量/(左心室重量+中隔重量)X100%}。 • 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) 419374 修正 年.月日〆 A7 B7 —補充 五 發明說明() BPS對經單豬屎豆鹼投藥之大鼠的右心室/ (左心室+中隔)重作用 正常組 對照組 BPS 0.01mg/kg BPS 0.03mg/kg BPS Q.lmg/kg 26.8+ 1.1*^ 50.0土 2.9 42.9+ 2.7 36.1+ 2.6*; 38.9± 3.3* 統叶上具顯者差異性,相對於對照組* p 化合物1可顯著地抑制由單豬屎豆鹼所誘發之右心室 重量比上的増加’因而可痒認化合物1確具有治療肺原性 心臟病的效果。 實施例2 :間白素-6誘發之病態模式試驗 7週大的SD系性大鼠在6天内皮下投藥以間白素-6, 在投藥2日至5日之期間’連續每日經口投藥以化合物 1 ’進而檢討其肺原性心臟病的治療效用》試驗化合物皆 是使用化合物1。在實驗完了後將其犧牲,並求出心臟之 右心室重量比{右心室重量/(左心室重量+中隔重 量))000%}。 BPS對經IL-6投藥之大鼠的右心室/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (左心室+中隔)重量比(%)之作用 平均值:t S.E.M. 正常組 26.1± 0.9^* 對照組 32·2± 0.7 BPS 0.01mg/kg 30.1+ 1.0 BPS 0.1 mg/kg 29.6± 1.0$ 統計上具顯著差異性:相對於對照組bcO.C^MpcO.Ol -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 419374 A7 B7五、發明説明(9 ) 化合物1可顯著地抑制由間白素-6所誘發之右心室重 量比上的增加,因而可確認化合物1確具有治療肺原性心 臟病的效果。 實施例3 :肺拴塞模式試驗 曰本工只工爪シ一股份有限公司所獲得的ddY雄性小 鼠(27-30g)内,以尾部靜脈注射同時注射膠原(5eg/隻)與腎 上腺素(0.6jug/隻),以引起肺栓塞。引起一週後*求出肺 之溼重量/乾重量比與{右心室重量/(左心室重量+中 隔重量)X 100% }。又,由肺栓塞引起之次日起每日經口 投藥以化合物 1 (0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg),直至 7 曰。 利用同時投藥以膠原與腎上腺素來所引起肺栓塞之大 鼠模式,來測定BPS對肺溼重量/乾重量比與心臟右心室 重量比之作用。 琳錢4/縫量比心f重量比
Hr —cf I -I in —i I n I I - 1 I I I - 111 · - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^{£±SHVL η數 經濟部中夾橾準局貝工消費合作社印製 正常組 對照組 BPS 0.01mg/kg BPS 0.03mg/kg BPS 0.1 mg/kg 3.84±0.01* 3S6±0.04 3.92+0.04 3.85±0.02* 3.85 土 0.02* 28.2 土 0.9 林 32.3土0.9 30.1 ±1.4 27.8±1.4* 27.3±1_1** 5 8 6 6 6 統計上具顯著差異性:相對於對照組*ρ<0.05;"ρ<0·01 其結果顯示化合物1顯著地抑制由同時投藥以膠原與 腎上腺素所引起肺肺溼重量/乾重量比,而對肺浮腫具有 抑制效用。再者,化合物1對心臟右心室重量比亦具有顯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) MCiS· ( 210X297公釐) 419374 A7 B7 五、發明説明(10) 著的抑制作用,而被認為具有治療肺原性心臟病效用。 產業上利用可能性 本發明之肺原性心臟病治療劑,不論是以經口投藥或 以非口經投藥來投藥,皆可顯示出優良的藥效。 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -13- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X29?公麓)
Claims (1)
- 419374 导 # ι£ 89. 9· 22 補充 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 第S5105168號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正曰期:89年9月 1. 一種治療肺原性心臟病之藥學組成物,其係以具有下述 L式所示之北拉普洛斯德(berapr〇st)或其藥學上可接受 的鹽類:CH 3 I -I —^n - I I I—-I 1 I - -I n^i 广#先開讀€希-乂法意事承鼻填寫 經濟部智慧財是局诗工消費合作社印製 為其有效成分者。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中該肺原性, 臟病係急性肺原性心臟病、亞急心肺原性心臟病或慢帙 肺原性心臟病。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中該肺原性心 臟病係為慢性肺原性心臟病。 4. 一種供用於治療肺原性心臟病之組成物’其係於藥學上 可接受之載體中含有有效量之具有通式(I )的5,6,7-三去甲-4,8-間-m-笨撐基前列腺12衍生物或其藥學上可 接受的鹽類者。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標宰(CNS ) Μ規格(2iOX29?公釐) !% 7 : 419374 公告本 申請曰期 案 號 ' '''· 'V 類 別 (以上各攔由本局填註) A4 C4 419371 第8_號$1_專 1ΓΪΓ明—書德二; 名稱 中 文 治療肺原性心臟病之藥學組成物 英文 Ph^nnaceutical Ccrapositioos for Treating Cor Pulmonale 姓 名 國 籍 1.粕川禮司 4小池宏 2宫田昌之 5車谷元 3上野裕司6西尾伸太郎 曰本 裝 發明 創作 人 住、居所 1.曰本國福島縣福島市野田町上高野1 丁目8卷地 2‘曰本國福島縣補島市田澤字9番地14號 3. 曰本國靜岡縣濱松市住吉2-7-230 4. 曰本國靜岡縣三島市文教町2-12-3東麗鐘圾Γ_124 5. 曰本画神奈川縣鎌倉市手廣mi手廣社宅3〇1 6. 日本國神奈川縣海老名市上今泉S22J9 訂 姓 名 (名稱> 日商•東麗股份有限公司 經濟部中央樣準局男工消費合作衽印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 曰本 曰本國東京都中央區曰本橋室町2丁目2鸯!號 前田勝之助 線 本紙浪尺度適用中國國家橾隼(CNS) A4規格(210X297公釐) 419374 修正 年.月日〆 A7 B7 —補充 五 發明說明() BPS對經單豬屎豆鹼投藥之大鼠的右心室/ (左心室+中隔)重作用 正常組 對照組 BPS 0.01mg/kg BPS 0.03mg/kg BPS Q.lmg/kg 26.8+ 1.1*^ 50.0土 2.9 42.9+ 2.7 36.1+ 2.6*; 38.9± 3.3* 統叶上具顯者差異性,相對於對照組* p 化合物1可顯著地抑制由單豬屎豆鹼所誘發之右心室 重量比上的増加’因而可痒認化合物1確具有治療肺原性 心臟病的效果。 實施例2 :間白素-6誘發之病態模式試驗 7週大的SD系性大鼠在6天内皮下投藥以間白素-6, 在投藥2日至5日之期間’連續每日經口投藥以化合物 1 ’進而檢討其肺原性心臟病的治療效用》試驗化合物皆 是使用化合物1。在實驗完了後將其犧牲,並求出心臟之 右心室重量比{右心室重量/(左心室重量+中隔重 量))000%}。 BPS對經IL-6投藥之大鼠的右心室/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (左心室+中隔)重量比(%)之作用 平均值:t S.E.M. 正常組 26.1± 0.9^* 對照組 32·2± 0.7 BPS 0.01mg/kg 30.1+ 1.0 BPS 0.1 mg/kg 29.6± 1.0$ 統計上具顯著差異性:相對於對照組bcO.C^MpcO.Ol -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 419374 导 # ι£ 89. 9· 22 補充 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 第S5105168號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正曰期:89年9月 1. 一種治療肺原性心臟病之藥學組成物,其係以具有下述 L式所示之北拉普洛斯德(berapr〇st)或其藥學上可接受 的鹽類:CH 3 I -I —^n - I I I—-I 1 I - -I n^i 广#先開讀€希-乂法意事承鼻填寫 經濟部智慧財是局诗工消費合作社印製 為其有效成分者。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中該肺原性, 臟病係急性肺原性心臟病、亞急心肺原性心臟病或慢帙 肺原性心臟病。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中該肺原性心 臟病係為慢性肺原性心臟病。 4. 一種供用於治療肺原性心臟病之組成物’其係於藥學上 可接受之載體中含有有效量之具有通式(I )的5,6,7-三去甲-4,8-間-m-笨撐基前列腺12衍生物或其藥學上可 接受的鹽類者。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標宰(CNS ) Μ規格(2iOX29?公釐)
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