ES2250623T3 - Procedimiento para la obtencion de derivados de la flavona. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados de la flavona.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de derivados de la flavona, en el que se metaliza un compuesto de la 2- hidroxiacetofenona con un compuesto de litio y, a continuación, se hace reaccionar con un compuesto ceto, caracterizado porque la proporción entre los equivalentes molares del compuesto de litio y los grupos funcionales, a ser metalizados, del compuesto de la 2- hidroxiacetofenona se encuentra entre 1 y 1, 2 y el compuesto de litio es un compuesto de litio inorgánico.
Description
Procedimiento para la obtención de derivados de
la flavona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de derivados de la flavona, en el
cual se metaliza un compuesto de la
2-hidroxiacetofenona con un compuesto de litio y a
continuación se hace reaccionar con un compuesto ceto.
Los compuestos de polifenol, por ejemplo las
flavonas hidrolizadas en el anillo A constituyen el objeto de
intensas investigaciones y de trabajos de desarrollo debido a sus
múltiples propiedades. Tales propiedades son, entre otras, la
capacidad de bloquear transcriptasas inversas retrovirales, con
inclusión de la transcriptasa de HIV, así como la propiedad de
bloquear proteína-tirosina-quinasas
y serina/treonina-quinasas. Además tales compuestos
presentan propiedades anticancerígenas y quimiopreventivas.
Del mismo modo, algunas flavonas hidroxiladas en
el anillo A bloquean la formación de sincitio, provocada por el HIV.
Además estas flavonas tienen propiedades antioxidantes y se
encuentran en los artículos comestibles y cosméticos como
aditivos.
Se conocen algunos procedimientos para la
obtención de las flavonas y de sus derivados, todos los cuales
comprenden varias etapas de síntesis, en parte costosas y se han
descrito, por ejemplo, en la publicación de M. Cushman y D.
Nagarathnam en: Tetrahedron Letters, 31,
6497-6500, 1990. Éstas se han revelado,
especialmente, como inconvenientes en la síntesis de las flavonas
hidroxiladas en el anillo A, puesto que tienen que protegerse los
grupos hidroxilo, fenólicos, de los compuestos intermedios, en forma
de ésteres o de éteres para evitar cuadros indeseados de
substitución. Estos grupos protectores tienen que disociarse de
nuevo ulteriormente en otra etapa de reacción. Además se presenta,
frecuentemente, una disociación parcial de los grupos protectores
durante las otras etapas, sucesivas, de la síntesis, lo cual reduce,
por un lado, el rendimiento total y dificulta el aislamiento del
producto final deseado a partir de una mezcla de productos.
Para evitar estos inconvenientes en la síntesis
de las flavonas, M. Cushman y D. Nagarathnam han propuesto en la
publicación anteriormente citada así como en "Journal of Organic
Chemistry", 56, 4884-4887, 1991,
desprotonizar los grupos hidroxilo, fenólicos, con un gran exceso de
bis(trimetilsilil)amida de litio, bajo condiciones de
reacción homogéneas y preparar el enolato de litio de la cetona
correspondiente. A continuación se acila el átomo de carbono del
enolato de litio de manera regioselectiva con un cloruro de aroilo
para obtener así, directamente, un producto intermedio de
\beta-dicetona, que a continuación se cicla en
medio ácido. El inconveniente de este procedimiento consiste en el
gran exceso de la base de litio, que únicamente puede ser eliminado
con dificultad incluso en el caso de varias etapas de purificación,
así como en el elevado precio de la base de litio.
Así pues, existía la tarea de conseguir un
procedimiento para la obtención de derivados de la flavona, que
evitase los inconvenientes anteriormente citados del estado de la
técnica y que, especialmente, posibilitase un acceso sencillo y
económico a los derivados de la flavona sin etapas costosas de
purificación.
Esta tarea se resuelve en el procedimiento según
la invención porque la proporción entre los equivalentes molares del
compuesto de litio y los grupos funcionales, a ser metalizados, del
compuesto de 2-hidroxiacetofenona, toma un valor
desde 1 hasta 1,2.
Sorprendentemente se ha encontrado que la
proporción anteriormente citada permite una metalización completa de
los grupos hidroxilo y de los grupos carbonilo del compuesto de la
2-hidroxiacetofenona. Una proporción menor que 1
conduciría a una metalización incompleta y, de este modo, a un gran
número de productos secundarios, indeseados. Una proporción mayor
que 1,2, por el contrario, significa el empleo de una cantidad mayor
de los compuestos de litio, que en la mayoría de los casos no son
económicos, y el arrastre de los compuestos de litio a través de
todas las etapas sucesivas, especialmente de purificación.
Además se ha puesto de manifiesto que puede
conducirse la reacción ventajosamente con compuestos inorgánicos de
litio, puesto que éstos son económicos y están disponibles
sencillamente en grandes cantidades. Además se ofrece la ventaja de
que son poco solubles o incluso no son solubles en los disolventes
orgánicos, de manera que pueden filtrarse fácilmente a partir de la
mezcla de la reacción tras una reacción de metalización conducida
bajo condiciones heterogéneas, cuando sean utilizados en exceso.
En una forma preferente de realización del
procedimiento según la invención, la proporción entre el compuesto
de litio y los grupos funcionales, a ser metalizados, del compuesto
de 2-hidroxiacetofenona es exactamente de 1. De este
modo se consigue que no se presenten, impurezas en el producto final
los compuestos de litio eventualmente disueltos todavía puesto que
éstos no pueden ser eliminados de los productos intermedios ni de
los productos finales, en la mayoría de los casos, incluso mediante
etapas de purificación, tal como la recristalización.
Ventajosamente se llevará a cabo la metalización
en un disolvente etérico puesto que esto favorece la reacción de
metalización debido a su polaridad por formación de solvatos de Li,
con lo cual aumenta la basicidad de la base de litio.
La 2-hidroxiacetofenona, empleada
en el ámbito del procedimiento según la invención, presenta,
preferentemente, la estructura siguiente:
en la que R_{1} hasta R_{4}
significan hidrógeno, un grupo funcional, que se elige entre
hidroxilo, alquilo, alquenilo, éter, éster, arilo,
O-glicosilo, alquiloxi, alquenoxi, ariloxi,
halógeno, nitro o amino y que pueden ser iguales o diferentes y/o
pudiendo ser R_{n}-R_{n+1} para n = 1, 2, 3,
parte de un sistema anular, y donde R significa hidrógeno o un grupo
alcoxi.
Cuando deban prepararse derivados de la
isoflavona, R podrá significar también un grupo fenilo o un grupo
fenilo substituido, tal como por ejemplo
4-metoxifenilo.
El compuesto ceto para la realización del
procedimiento según la invención presenta la estructura
siguiente:
donde R_{6} hasta R_{10}
significan hidrógeno, un grupo funcional, que se elige entre
hidroxilo, alquilo, alquenilo, éter, éster, arilo,
O-glicosilo, alquiloxi, alquenoxi, ariloxi,
halógeno, nitro o amino y que pueden ser iguales o diferentes y/o
pudiendo ser R_{n}-R_{n+1} para n = 6, 7, 8, 9,
parte de un sistema anular, y donde R_{5} puede significar grupos
halogenuro, alcoxilo o
éster.
Así pues la gran variabilidad de los productos de
partida, empleados, permite que puedan ser preparados casi todas las
flavonas, los flavonoles y los flavonoides, procedentes de los
mismos, conocidos, por medio del procedimiento según la invención de
una manera sencilla y económica en un procedimiento en un solo
recipiente.
Preferentemente los grupos hidroxilo del
compuesto de la 2-hidroxiacetofenona no están
protegidos. De este modo se evitan reacciones costosas para la
introducción y la eliminación de los grupos protectores de manera
que la reacción transcurre de una manera especialmente sencilla.
En el ámbito de la presente invención se
denominan como derivados de la flavona en primer lugar aquellos
compuestos que tengan en común la estructura básica de la flavona
(2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona).
Entre éstos se encuentran, en el ámbito presente, también los
flavonoles con la estructura básica de
2-fenil-3-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
y los flavonoides, es decir por ejemplo los glicósidos de flavonas o
bien de flavonoles, que son los colorantes más extendidos en las
plantas y en las cuales está enlazado un resto de hidrato de
carbono, tal como por ejemplo glucosa, sobre el grupo hidroxilo en
la posición 3 del flavonol. Las flavonas y los derivados de la
flavona presentan tanto sobre el anillo A como también en el anillo
de fenilo, en la posición 2, la mayoría de las veces uno o varios
grupos hidroxilo, además quedan abarcadas también bajo la definición
empleada según la invención las isoflavonas
(3-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona),
las cromonas y las auronas.
Ejemplos de los derivados de la flavona,
preparados mediante el procedimiento según la invención, comprenden,
además de los que han sido citados a continuación en los ejemplos de
realización, también, como enumeración incompleta y no limitativa,
la apigenina, la acacetina, la crisina, la flavona, la
7,4-dihidroxiflavona, la
7,3',4'-trihidroxiflavona, la
6-hidroxi-4'-metoxiflavona,
la luteolina, la diosmetina, la tricetina, la hipolaetina, la
prosogerina, la 3,7-dihidroxiflavona, el
luteolin-3',4',5'-trimetiléter, la
7,3',4',5'-tetrahidroxiflavona, el
tricetin-3,4',5'-trimetiléter, el
resocanferol, el canferol, el isocanférido, el canférido, la
ermanina, la fisetina, la herbacetina, la
3,7,8,4'-tetrahidroxiflavona, la quercetina, la
dillenetina, la transilitina, la gosipetina, la miricetina, la
anulatina, la hibiscetina.
Las flavonas, especialmente los flavonoides o
bien las mezclas de flavonoides se utilizan, por ejemplo, en la
industria de los artículos comestibles y de los productos cosméticos
y adquieren, en las mismas, cada vez mayor significado.
Especialmente, los flavonoides monoglicosidados, tal como por
ejemplo la isoquercetina, se caracterizan en este caso por una buena
capacidad de absorción en el cuerpo de los seres humanos.
Otras ventajas y configuraciones de la invención
se desprenden de la descripción y de los ejemplos de
realización.
Se entenderá que las características citadas
anteriormente, y las que se indicarán además a continuación, no
solamente pueden ser empleadas en la combinación indicada en cada
caso, sino que pueden ser empleadas, también, en otras combinaciones
o individualmente sin que se abandone el ámbito de la presente
invención.
El procedimiento según la invención consiste,
hablando de manera general, en una síntesis en un solo recipiente de
derivados de la flavona según la reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R puede ser hidrógeno o un
grupo alcoxilo en el caso del compuesto de la
2-hidroxiacetofenona. Cuando R signifique hidrógeno,
se formará una flavona en el sentido estricto de la palabra, en el
caso en que signifique un grupo alcoxilo se formará un
flavonol.
En el caso de los compuestos ceto, R_{5}
significa cloruro, es decir que el compuesto es un cloruro de acilo,
significa un grupo alcoxilo, es decir que el compuesto es un éster,
o significa un grupo éster, es decir que el compuesto es un
anhídrido de ácido. El empleo de grupos diferentes permite, según el
substrato empleado, también la variación y la elección exacta del
tiempo para la reacción. De manera ejemplificativa, el tiempo para
la reacción, en el caso en que se utilice un cloruro de acilo o un
anhídrido de ácido, está comprendido entre 2 y 6 horas, en la
mayoría de los casos está comprendido entre 4 y 5 horas. Cuando se
utiliza un éster o cuando se utilizan grupos protectores sililados,
el tiempo de la reacción supone más de 8 horas, en la mayoría de los
casos más de 10, frecuentemente sin embargo incluso aproximadamente
desde 16 hasta 20 horas.
En primer lugar se condensa el compuesto de la
2-hidroxiacetofenona con la cetona y con un
compuesto de litio en THF seco a bajas temperaturas (-78ºC hasta
-50ºC) y se produce como producto intermedio una dicetona estable. A
temperaturas por encima de -50ºC ya no se desarrolla en absoluto la
reacción o se desarrolla de una manera demasiado rápida, es decir
con productos secundarios indeseados o incluso con descomposición
del producto de partida de manera que es preferente el intervalo
desde -78ºC hasta -50ºC. A continuación se cicla la cetona bajo
condiciones ácidas, a 95-100ºC para proporcionar un
derivado de la flavona.
En este caso R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} pueden significar
hidrógeno, un grupo funcional, que se elige entre hidroxilo,
alquilo, alquenilo, éter, éster, arilo, O-glicosilo,
alquiloxi, alquenoxi, ariloxi, halógeno, nitro o amino y pueden ser
iguales o diferentes y/o pudiendo ser
R_{n}-R_{n+1}, para n = 1, 2, 3 y/o 6, 7, 8, 9,
parte de un sistema anular.
Como bases de litio, que encuentran aplicación en
el procedimiento según la invención, son especialmente adecuadas las
bases de litio indicadas a continuación:
LiClO,
LiClO_{4}, LiIO_{4}, Li_{2}O, LiOH,
Li_{2}CO_{3}.
Como disolventes para la realización de la
reacción de metalización se empleará un disolvente etérico tal como
se ha descrito anteriormente de manera preferente, por ejemplo
dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dibutiléter. Sin embargo pueden
emplearse también otros disolventes polares tales como la
metiletilcetona y similares, así como también, de acuerdo con la
hidroxiacetofenona empleada, disolventes apolares tales como por
ejemplo el n-hexano, el heptano, el benceno, el
tolueno, etc.
Para explicar todavía mejor la invención se hará
referencia a los ejemplos de realización siguientes:
Las fuentes de referencia para las substancias
empleadas son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Nombre | Fabricante | Artículo Nr. | Pureza |
| Hidróxido de litio | Merck KGaA | 105691 | LAB 98% |
| THF | Merck KGaA | 108107 | Secolov secado |
| Metanol | Merck KGaA | 106009 | Para análisis |
| Cloroformo | Merck KGaA | 102445 | Para análisis |
| Ácido clorhídrico fumante | Merck KGaA | 100314 | Purísimo al 37% |
| Ácido sulfúrico | Merck KGaA | 100731 | Para análisis 95-97% |
| Ácido acético glacial | Merck KGaA | 100063 | Para análisis 100% |
| Cloruro del ácido 4-metoxibenzoico | Merck KGaA | 820106 | Para síntesis > 98% |
| Cloruro del ácido 3,4-dimetoxibenzoico | Aldrich | 25,804-0 | 98% |
| Cloruro de isoftalato | Merck KGaA | 804808 | Para síntesis > 99% |
| Cloruro del ácido 9-flúorenon-4-carboxílico | Aldrich | 24,958-0 | 97% |
| 2,4-dihidroxi-acetofenona | Merck KGaA | 822027 | Para síntesis > 98% |
| 2,5-dihidroxi-acetofenona | Merck KGaA | 818284 | Para síntesis > 98% |
| 2,6-dihidroxi-acetofenona | Merck KGaA | 820472 | Para síntesis > 99% |
| 2,4,6-trihidroxi-acetofenona | Aldrich | T-6,480-2 | Hidrato, 98% |
| Cloruro del ácido piperonilbenzoico | Aldrich | 37,889-5 | 99% |
| Cloruro de ácido 4-clorobenzoico | Merck KGaA | 802618 | > 98% |
| Cloruro del ácido 4-nitrobenzoico | Merck KGaA | 806772 | > 98% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(29,1 mmoles, 5 equivalentes), de una sola vez, a una solución
perfectamente agitada de 2,4,6-trihidroxiacetofenona
(5,828 mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón a -78ºC.
La mezcla de la reacción se agita durante una hora a -78ºC y, a
continuación, durante dos horas a 0ºC aproximadamente. Tras una
nueva refrigeración hasta -78ºC, se añade, de una sola vez, una
solución de cloruro del ácido 3,4-dimetoxibenzoico
(5,9 mmoles) en THF (10 ml). Se agita durante una hora a -78ºC y a
temperatura ambiente durante 4 horas, hasta que desaparezca el
material de partida. La mezcla de la reacción se vierte sobre una
mezcla formada por hielo (150 g) y HCl concentrado (10 ml) y se
extrae con cloroformo (3x50 ml). Los disolventes se eliminan de los
extractos secados y el residuo se seca bajo vacío durante 24 horas.
El residuo se combina con ácido acético glacial (30 ml) y con ácido
sulfúrico (0,2 ml) y se calienta, bajo atmósfera de argón, durante
30 minutos hasta una hora a 95-100ºC.
Aproximadamente un tercio del ácido acético se elimina y el residuo
se vierte sobre agua. El producto precipitado se filtra, se lava y
se seca y se recristaliza en metanol para proporcionar la
3',4'-dimetoxi-5-hidroxi-7-(3,4-dimetoxibenzoil)oxiflavona
(derivado de luteolina); ^{1}H NMR (250MHz, CDCl_{3}):
\delta = 3,9 (s,12 H), 6,65-6,70 (m, 2 H),
6,95-7,00 (m, 3 H), 7,35 y 7,67 (AB dd, 1 H), 7,53 y
7,85 (AB dd, 2 H), 12,85 (s, 1 H); ^{13}C NMR DEPT (250MHz, DMSO
-d^{6}): \delta = 56,16 (s), 77,23 (s), 101,23 (s),104,96 (s),
105,61 (s), 108,83 (s), 110,51(s), 111,26 (s), 112,44 (s),
120,35 (s), 124,77 (s); EI-MS (70eV)
m/z (abundancia relativa) = 478; UV
(2-propanol): \lambda = 271 nm, 344 nm.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(18 mmoles, 3,6 equivalentes) de una sola vez, a una solución
perfectamente agitada de 2,4-dihidroxiacetofenona (5
mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón a -78ºC. La
mezcla de la reacción se agita durante una hora a -78ºC y, a
continuación, durante dos horas a 0ºC aproximadamente. Tras nueva
refrigeración a -78ºC se añade, de una sola vez, una solución de
cloruro del ácido 3,4-dimetoxibenzoico (5,9 mmoles)
en THF (10 ml). Se agita durante una hora a -78ºC y a temperatura
ambiente durante 4 horas, hasta que desaparezca el material de
partida. La mezcla de la reacción se vierte sobre una mezcla formada
por hielo (150 g) y HCl concentrado (5 ml) y se extrae con
cloroformo (3x50 ml). Los disolventes se eliminan de los extractos
secados y el residuo se seca bajo vacío durante 24 horas. El residuo
se combina con ácido acético glacial (30 ml) y con ácido sulfúrico
(0,2 ml) y se calienta bajo atmósfera de argón durante 30 minutos
hasta una hora a 95-100ºC. Se elimina
aproximadamente un tercio del ácido acético y el residuo se vierte
sobre agua. El producto precipitado se filtra, se lava y se seca y
se recristaliza en metanol para proporcionar la
3',4'-dimetoxi-7-hidroxiflavona;
^{1}H NMR (250MHz, DMSO -d^{6}): \delta =3,85 (d, 6 H),
6,85-8,00 (m, 7 H), 10,72 (s, 1 H); ^{13}C NMR
(250MHz, DMSO -d^{6}): \delta = 56,08 (s), 56,22 (s), 102,95
(s), 105,82 (s), 109,76 (s), 112,11 (s), 115,19 (s), 116,51 (s),
119,38(s), 123,97 (s), 126,80 (s), 149,40 (s), 152,10 (s),
157,79 (s), 162,41 (s), 162,94 (s), 176,70 (s);
EI-MS (70eV) m/z (abundancia relativa)
= 298; UV (2-propanol): \lambda = 236 nm, 332
nm.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(19,7 mmoles, 3 equivalentes) de una sola vez, a una solución
perfectamente agitada de 2,6-dihidroxiacetofenona
(6,6 mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC. La
mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y a
continuación durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración
hasta -78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro del
ácido 3,4-dimetoxibenzoico (6 mmoles) en THF (10
ml). Se agita durante una hora a -78ºC y a temperatura ambiente
durante 4 horas, hasta que desaparezca el material de partida. La
mezcla de la reacción se vierte sobre una mezcla formada por hielo
(150 g) y HCl concentrado (5 ml) y se extrae con cloroformo (3x50
ml). Los disolventes se eliminan de los extractos secos y el residuo
se seca bajo vacío durante 24 horas. El residuo se combina con ácido
acético glacial (30 ml) y ácido sulfúrico (0,2 ml) y se calienta
bajo atmósfera de argón durante 30 minutos hasta una hora, a
95-100ºC. Se elimina aproximadamente un tercio del
ácido acético y el residuo se vierte sobre agua. El producto
precipitado se filtra, se lava y se seca y se recristaliza en
metanol para proporcionar la
3',4'-dimetoxi-5-hidroxiflavona;
^{1}H NMR (250MHz,CDCl_{3}): \delta = 4,00 (d, 6 H),
6,60-7,60 (md, 7 H), 12,65 (s, 1 H); ^{13}C NMR
CDP (250MHz, CDCl_{3}): \delta = 54,71 (s), 103,48 (s), 105,57
(s), 107,45 (s), 109,76 (s), 118,93 (s), 122,24 (s), 133,80 (s),
147,93 (s), 151,06 (s), 159,39 (s), 163,17 (s), 182,04
(s);EI-MS (70eV) m/z (abundancia
relativa) = 298; UV (2-propanol): \lambda = 248
nm, 342,5 nm.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(19,5 mmoles, 3 equivalentes) de una sola vez sobre una solución
perfectamente agitada de 2,6-dihidroxiacetofenona
(6,6 mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC. La
mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro isoftalato
(3,3 mmoles) en THF (10 ml). Se agita durante una hora a -78ºC y a
temperatura ambiente durante 4 horas, hasta que desaparezca el
material de partida. La mezcla de la reacción se vierte sobre una
mezcla formada por hielo (150 g) y HCl concentrado (5 ml) y se
extrae con cloroformo (3x50 ml). Los disolventes se eliminan de los
extractos secados y el residuo se seca bajo vacío durante 24 horas.
El residuo se combina con ácido acético glacial (30 ml) y ácido
sulfúrico (0,2 ml) y se calienta bajo atmósfera de argón durante 30
minutos hasta una hora, a 95-100ºC. Se elimina
aproximadamente un tercio del ácido acético y el residuo se vierte
sobre agua. El producto precipitado se filtra, se lava y se seca y
se recristaliza en metanol para proporcionar la
3'-(5-hidroxicromon)il-5-hidroxiflavona;
EI-MS (70eV) m/z (abundancia relativa)
= 398.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(19,7 mmoles, 3 equivalentes) de una sola vez, a una solución
perfectamente agitada de 2',5'-dihidroxiacetofenona
(6,4 mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC. La
mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro de ácido
4-metoxibenzoico (6,5 mmoles) en THF (10 ml). Se
agita durante una hora a -78ºC y a temperatura ambiente durante 4
horas, hasta que desaparezca el material de partida. La mezcla de la
reacción se vierte sobre una mezcla formada por hielo (150 g) y HCl
concentrado (5 ml) y se extrae con cloroformo (3x50 ml). Los
disolventes se eliminan de los extractos secados y el residuo se
seca bajo vacío durante 24 horas. El residuo se combina con ácido
acético glacial (30 ml) y ácido sulfúrico (0,2 ml) y se calienta
bajo atmósfera de argón durante 30 minutos hasta una hora, a
95-100ºC. Se elimina aproximadamente un tercio del
ácido acético y el residuo se vierte sobre agua. El producto
precipitado se filtra, se lava y se seca y se recristaliza en
metanol para proporcionar la
4'-metoxi-6-hidroxiflavona;
^{1}H NMR (250 MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 3,73
(s, 3H), 6,6-8,5 (m, 8H), 12,5 (s, 1OH); NMR (250
MHz, d^{6}-DMSO): \delta = 56 (s), 94,9 (s),
114,0 (s), 117,6 (s), 118,9 (s), 122,2 (s), 126,6(s), 127,2
(s), 150,5 (s), 152,0 (s), 161,2 (s), 168,8 (s), 187,0 (s)
EI-MS (70eV) m/Z (abundancia relativa)= 268; UV
(2-propanol): \lambda = 254 nm, 323 nm.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(11,55 mmoles, 3,3 equivalentes) de una sola vez sobre una solución
perfectamente agitada de 2,4-dihidroxiacetofenona
(3,22 mmoles) en THF seco (5 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC.
La mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro de
9-flúorenon-4-carbonilo
(3,3 mmoles) en THF (10 ml). Se agita durante una hora a -78ºC y a
temperatura ambiente durante 4 horas, hasta que desaparezca el
material de partida. La mezcla de la reacción se vierte sobre una
mezcla formada por hielo (150 g) y HCl concentrado (5 ml) y se
extrae con cloroformo (3x50 ml). Los disolventes se eliminan de los
extractos secados y se seca el residuo bajo vacío durante 24 horas.
El residuo se combina con ácido acético glacial (30 ml) y ácido
sulfúrico (0,2 ml) y se calienta, bajo atmósfera de argón, durante
30 minutos hasta una hora, a 95-100ºC. Se elimina
aproximadamente un tercio del ácido acético y el residuo se vierte
sobre agua. El producto precipitado se filtra, se lava y se seca y
se recristaliza en metanol para dar la
2-(9-flúorenon-4-il)hidroxicromona;
EI-MS (70eV) m/z (abundancia relativa)
= 340.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(40 mmoles, 2 equivalentes) de una sola vez sobre una solución
perfectamente agitada de
2'-hidroxi-4',5'-dimetilenoxiacetofenona
(20 mmoles) en THF seco (100 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC.
La mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro del ácido
piperonilbenzoico (22 mmoles) en THF (100 ml). Se agita durante una
hora a -78ºC y a temperatura ambiente durante 4 horas, hasta que
desaparezca el material de partida. La mezcla de la reacción se
vierte sobre una mezcla formada por hielo (400 g) y HCl concentrado
(15 ml) y se extrae con diclorometano (4x60 ml). Los disolventes se
eliminan de los extractos secados y el residuo se seca bajo vacío
durante 24 horas. El residuo se combina con ácido acético glacial
(220 ml) y ácido sulfúrico (1,1 ml) y se calienta bajo atmósfera de
argón durante 30 minutos hasta una hora, a 95-100ºC.
Se elimina aproximadamente un tercio del ácido acético y el residuo
se vierte sobre agua. El producto precipitado se filtra, se lava y
se seca y se recristaliza en metanol para dar la
3',4',6,7-bis(dimetilenoxi)-flavona;
EI-MS (70eV) m/z (abundancia relativa) = 310.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(51 mmoles, 4 equivalentes) de una sola vez, a una solución
perfectamente agitada de 2',6'-dihidroxiacetofenona
(12,8 mmoles) en THF seco (40 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC.
La mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro del ácido
4-clorobenzoico (13,97 mmoles) en THF (20 ml). Se
agita durante una hora a -78ºC y a temperatura ambiente durante 4
horas, hasta que desaparezca el material de partida. La mezcla de la
reacción se vierte sobre una mezcla formada por hielo (400 g) y HCl
concentrado (16 ml) y se extrae con diclorometano (3x50 ml). Los
disolventes se eliminan de los extractos secados y el residuo se
seca bajo vacío durante 24 horas. El residuo se combina con ácido
acético glacial (100 ml) y ácido sulfúrico (0,5 ml) y se calienta
bajo atmósfera de argón durante 30 minutos hasta una hora, a
95-100ºC. Se elimina aproximadamente un tercio del
ácido acético y el residuo se vierte sobre agua. El producto
precipitado se filtra, se lava y se seca y se recristaliza en
metanol para dar la
4'-cloro-5-hidroxiflavona;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta =
6,7-8,0 (m, 7H), 12,5 (s, 10H);
EI-MS (70eV) m/Z (abundancia relativa)= 272; UV
(2-propanol): \lambda = 213 nm, 275 nm, 301 nm,
338 nm.
Se añade hidróxido de litio pulverulento, seco
(52,5 mmoles, 4 equivalentes) de una sola vez sobre una solución
perfectamente agitada de 2',6'-dihidroxiacetofenona
(13,1 mmoles) en THF seco (40 ml) bajo atmósfera de argón, a -78ºC.
La mezcla de la reacción se agita a -78ºC durante una hora y, a
continuación, durante dos horas a -10ºC. Tras nueva refrigeración a
-78ºC se añade, de una sola vez, una solución de cloruro del ácido
4-nitrobenzoico (14,46 mmoles) en THF (40 ml). Se
agita durante una hora a -78ºC y a temperatura ambiente durante 4
horas, hasta que desaparezca el material de partida. La mezcla de la
reacción se vierte sobre una mezcla formada por hielo (400 g) y HCl
concentrado (16 ml) y se extrae con diclorometano (3x50 ml). Los
disolventes se eliminan de los extractos secados y el residuo se
seca bajo vacío durante 24 horas. El residuo se combina con ácido
acético glacial (100 ml) y ácido sulfúrico (0,5 ml) y se calienta
bajo atmósfera de argón durante 30 minutos hasta una hora, a
95-100ºC. Se elimina aproximadamente un tercio del
ácido acético y el residuo se vierte sobre agua. El producto
precipitado se filtra, se lava y se seca y se recristaliza en
metanol para dar la
4'-nitro-5-hidroxiflavona;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta =
6,75-8,5 (m, 7H), 12,3 (s, 1OH);
EI-MS (70eV) m/Z (abundancia relativa)= 283.
Claims (6)
1. Procedimiento para la obtención de derivados
de la flavona, en el que se metaliza un compuesto de la
2-hidroxiacetofenona con un compuesto de litio y, a
continuación, se hace reaccionar con un compuesto ceto,
caracterizado porque la proporción entre los equivalentes
molares del compuesto de litio y los grupos funcionales, a ser
metalizados, del compuesto de la
2-hidroxiacetofenona se encuentra entre 1 y 1,2 y el
compuesto de litio es un compuesto de litio inorgánico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la proporción entre los equivalentes
molares del compuesto de litio y los grupos funcionales, a ser
metalizados, del compuesto de la
2-hidroxiacetofenona es, exactamente, 1.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la metalización
se lleva a cabo en un disolvente etérico.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
2-hidroxiacetofenona presenta la estructura
siguiente:
en la que R_{1} hasta R_{4}
significan hidrógeno, un grupo funcional, que se elige entre
hidroxilo, alquilo, alquenilo, éter, éster, arilo,
O-glicosilo, alquiloxi, alquenoxi, ariloxi,
halógeno, nitro o amino y pueden ser iguales o diferentes y/o
pudiendo ser R_{n}-R_{n+1}, para n = 1, 2, 3,
parte de un sistema anular, y donde R significa hidrógeno o un grupo
alcoxi, un grupo fenilo o un grupo fenilo
substituido.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
compuesto ceto presenta la estructura siguiente:
en la que R_{6} hasta R_{10}
significan hidrógeno, un grupo funcional, que se elige entre
hidroxilo, alquilo, alquenilo, éter, éster, arilo,
O-glicosilo, alquiloxi, alquenoxi, ariloxi,
halógeno, nitro o amino y pueden ser iguales o diferentes y/o
pudiendo ser R_{n}-R_{n+1}, para n = 6, 7, 8, 9,
parte de un sistema anular, y donde R_{5} puede significar un
grupo halogenuro, alcoxilo o
éster.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque no están
protegidos los grupos hidroxilo del compuesto de
2-hidroxiacetofenona.
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