JP5534751B2 - アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン受容体結合阻害剤 - Google Patents
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Description
上記課題を解決するための本願第1発明の構成は、下記の「化1」式に示す化合物である、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。
(第2発明の構成)
上記課題を解決するための本願第2発明の構成は、前記第1発明に係る「化1」の化合物において、R2として表記された電子吸引性基が−F(フルオロ基)、−Cl(塩素基)、−CN(シアノ基)及び−NO2(ニトロ基)から選ばれる基である、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。
上記課題を解決するための本願第3発明の構成は、下記の「化2」式に示す化合物である、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。
(第4発明の構成)
上記課題を解決するための本願第4発明の構成は、第1発明〜第3発明のいずれかに記載したアンドロゲン受容体アンタゴニストの1種又は2種以上を有効成分として含有する、アンドロゲン受容体結合阻害剤である。
上記課題を解決するための本願第5発明の構成は、前記第4発明に係るアンドロゲン受容体結合阻害剤が以下のいずれかの用途に用いられるものである、アンドロゲン受容体結合阻害剤である。
本発明のアンドロゲン受容体アンタゴニストは、それぞれフラボンの骨格構造を持つ、前記「化1」に示す化合物であり、又は前記「化2」に示す化合物(5-fluoroflavone)である。
本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤は、上記いずれかのアンドロゲン受容体アンタゴニストの1種又は2種以上を有効成分として含有する。
表1に示すEntry番号1〜18に係る化合物について試験を行った。なお、表1には示していないが、後述の表2には示すように、コントロールとして、市販のflavone(表2のEntry番号C1)及び5,4’-dihydroxyflavone(表2のEntry番号C2)についても試験を行った。各Entry番号に係る化合物は共通にフラボン骨格を持ち、R1はその5位の置換基の種類を示し、R2はその4’位の置換基の種類を示す。置換基の表記に関し、「Me」は「メチル」を、「Ph」は「フェニル」を、「tBU」は「tertiaryブチル」を、「Ac」はアセチルを、それぞれ意味する。
下記の「化5」式に示すように、2,6-Dihydroxyacetophenoneと4-cyanobenzoylchlorideをアセトン中で炭酸カリウム存在下において環流し、Entry番号3に係る化合物を合成した。
下記の「化6」式に示すように、2,6-Dihydroxyacetophenoneと4-nitrobenzoylchlorideをアセトン中で炭酸カリウム存在下において環流し、Entry番号4に係る化合物を合成した。
下記の「化7」式に示すように、まず前記した通りにEntry番号4に係る化合物を合成した後、水素置換した系内でパラジウムカーボンを用いて5位のニトロ基をアミノ基に還元することで、Entry番号11に係る化合物を合成した。
下記の「化8」式に示すように、まず前記した通りにEntry番号11に係る化合物を合成した後、塩化アセチルとトリエチルアミンを用いてアミノ基をアセチル化することで、Entry番号12に係る化合物を合成した。
下記の「化9」式に示すように、2,6-Dihydroxyacetophenoneと4-dimethylaminobenzoylchlorideをアセトン中で炭酸カリウム存在下において環流し、Entry番号8に係る化合物を合成した。「化9」式に示すように、この合成反応では、Entry番号8に係る化合物の他にも、4-dimethylaminobenzoylchlorideが2分子導入されたフラボン誘導体も得ることができる。それら収量は、Entry番号8に係る化合物(5-Hydroxy-4’-dimethylaminoflavone)が10%であり、4-dimethylaminobenzoylchlorideが2分子導入されたフラボン誘導体が2%であった。
下記の「化10」式に示すように2,6-Dihydroxyacetophenoneと4-phenylbenzoylchlorideをアセトン中で炭酸カリウム存在下において環流し、Entry番号7に係る化合物を合成した。
(実験方法)
供試細胞の培養
供試細胞としてヒトの乳がん細胞を用いた。細胞は、37℃インキュベーター内で細胞培養フラスコを用いて培養した。フラスコには細胞名、細胞の代数、濃度、最終処理日、処理者の名前を記入した。少なくとも3日に1回は培地交換を行い、コンフルエントになる前(70%コンフルエントが最適である)に継代し、細胞にかかるダメージができる限り小さくなるように配慮した。
細胞培養フラスコ内の培地を吸引除去後、死細胞を取り除くためにPBS(-)EDTA(+)10mLを加え洗浄し、それを吸引除去した。この操作を2回行った後、細胞を浮遊させるために0.125%
Trypsin 4mL添加後2分間室温で静置した。その後、L-15培地を10mL加えトリプシンの作用を抑制し、十分にピペッティング後、12mL容遠心沈殿管2本に7mLずつ分注し、1000rpmで5分間室温で遠心分離した。遠心分離後、上澄みを吸引除去し、タッピングにより細胞を再懸濁後、遠心沈殿管1本につき1mLのL-15培地を加え細胞懸濁液とした。その細胞懸濁液をパラフィルム上でL-15培地にて1/10倍希釈後、ヘマトメーターを用いて細胞数を計測し、調製した細胞懸濁液の濃度を求めた。目的の細胞濃度になるように必要な細胞懸濁液量を求め、新しい細胞培養フラスコに移し、L-15培地10mLを加え37℃インキュベーター内で静置培養した。
培養フラスコ内の培地を吸引除去後、PBS(-)EDTA(+)10mLで2回洗浄し、L-15培地10mLを加え、37℃インキュベーター内で静置培養した。
96穴組織培養プレートに、1穴につき約1.0×104
cellsの細胞を分注後、37℃で約4時間静置培養した。静置培養の間、供試化合物の秤量、希釈を行った。細胞の分注から約4時間後、希釈した化合物を添加し、37℃で約20時間静置培養した。約20時間後、ルミノメーターにより測定を行った。実験は4反復を3回以上行い、それを基にデータ処理を行った。
細胞数懸濁液の算出までは前記した「継代」と同様の操作を行い、乾熱滅菌したシャーレ中で細胞濃度1.1×105
cells/mLとなるように細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を300μLの8連ピペットを用いて、1wellにつき90μLずつ、96穴組織培養プレートに分注後、37℃インキュベーター内で約4時間静置培養した。
液体の化合物はパスツールピペットを用いてエッペンドルフチューブに移した。固体の化合物は縦半分に裂き、平たくした竹串を用い、エッペンドルフチューブに入れて電子天秤にて精確に秤量した。
化合物の希釈は、希釈用の溶媒としてジメチルスルフォキシド(DMSO,WAKO;Cat.
No. 043-07216)を用い、クリーンベンチ内で操作を行った。秤量した供試化合物にDMSOを加え2.0×10-1
Mの濃度に調製後、そこから段階希釈し、目的濃度となるまで希釈した。エッペンドルフチューブ内のDMSO濃度を1%に調製後、段階的に希釈した化合物の希釈表を図1に示す。図1において、1は100%DMSO培地を、2はL-15培地を、3は1%DMSO培地を、それぞれ示す。
前記した継代操作にて調製した細胞懸濁液を1wellにつき90μL添加後、37℃インキュベーターで4時間静置培養後、96穴組織培養プレートに、1wellにつき試験化合物5μLを添加した。アゴニスト処理区には1%
DMSO含有4nM DHT/140nM
Dexamethasone 5μL、アゴニスト無処理区には1%
DMSO含有L-15培地5μLを添加した。希釈した化合物のDMSO濃度は全て1%であり、目的濃度の化合物と4nM
DHTあるいは1% DMSO溶液と合わせて添加量は10μLであるので、well中のDMSO濃度は0.1%となる。
供試化合物を添加した96穴組織培養プレートを37℃、20時間インキュベートした。細胞を溶解する前に光学顕微鏡を用いて細胞の様子を観察した。化合物の結晶や細胞毒性(剥離、空包化、膜分解など)などの異常が見られた場合には、そのwell番号と異常を記録し、得られた実験結果と関連づけて考察した。クリーンベンチ内でwell中の培地を吸引除去後、あらかじめ調製しておいた1× Lysis Bufferを25μL/wellずつ添加し、室温で30分間遮光しながら静置した。
供試化合物のアンドロゲン及びグルココルチコイド活性は、ルミノメーター(Luminoskan
RS, Labsystems)を用いてルシフェラーゼの相対的発光強度(RLU:Relative
Luminescence Unit)を測定することにより評価した。
Buffer添加から30分後、測定するプレートをルミノメーターにセットし、Reaction
Buffer及びLuciferinをそれぞれ25μL/wellずつルミノメーター内で添加し、RLUを測定した。Reaction
Bufferは使用量を15mL容コニカルチューブに移し、Luciferinは−20℃の冷凍庫から取り出し常温の水中で解凍した。なお、ルシフェリンは光や熱に不安定であるので、遮光、氷冷しながら測定を行った。
Reader”を選択してルミノメーターとパソコン本体とを接続した。Reaction
BufferはPump
1と、LuciferinはPump
2とそれぞれ接続し、pumpがずれないようにパラフィルムで固定後、それぞれのPumpで“Prime”を3回ずつ行いチューブ内を溶液で満たした。この時のPump
1、2の切り換えは、“Setting”を選択した後、“Pump
Number”に1か2をキー入力することで行った。次に、“Plate
Out”で空のプレートと測定するプレートを交換し、“Plate
In”をクリックしてプレートをルミノメーター内にセット後、“Measure”により測定を開始した。測定は1プレートにつき約17分を要した。
to File”を選択し、データを保存した。測定したプレートを取り出し、空のプレートをルミノメーターにセットした。その後、pump 1、2ともに、“Prime”、“Empty”を3回ずつ、その順に行うことでpump内を洗浄した。“Connect”から“Disconnect
Reader”を選択し、ルミノメーターとパソコンとの接続を遮断後、パソコン、ルミノメーターの順に電源を落とした。
1回につき4反復の実験を最低2回行い、その平均値を評価に用いた。各実験区の示すRLU値の平均を0.1%
DMSO処理区の示すRLU値の平均で除した値をFold
inductionとした。このFold
Inductionによるデータ解析は、調製した0.2nM
DHT/7nM
Dexamethasoneの濃度のずれが結果に反映されやすいという欠点を持つ。よって、反復間での誤差をより小さくするために、化合物の評価にはFold
Inductionを基に算出したInduced
Luciferase Activity(%)を用いた。0.2nM
DHT/7nM
Dexamethasone処理区の示すFold
Inductionを100%、0.1%
DMSO処理区の示すFold
Inductionを0%としたときに、それぞれの試験区の示すFold
Inductionの相対値をInduced
Luciferase Activity(%)とした。
luciferase activity(%)、x軸に化合物濃度(M)をとった散布図で表した。活性を示した化合物については、有意差が認められた点を3点以上取り対数近似曲線を得た。この近似式にアゴニストの場合は“y=150”を代入しEC150(150%
Effective Concentration)値を、アンタゴニストの場合は“y=50”を代入しIC50(50%
Inhibition Concentration)値を算出した。評価の結果を表2に示す。
only(化合物無処理区)、0.1%
DMSO処理区、0.2nM
DHT処理区、0.2nM
DHT +1μM
Flutamide処理区、1μM
Flutamide処理区)を選択し、継代数ごとのRLU値を測定した。RLU値と、0.1%
DMSO処理区の示すRLU値を1としたときのそれぞれの処理区が示す相対値(Fold
Induction)を比較することによって、細胞の化合物に対する反応性を評価した。
2
L-15培地
3 1%DMSO培地
4a,4b 化合物添加位置の区番号
5a,5b 化合物添加位置の区番号
6a,6b 化合物添加位置の区番号
7a,7b 化合物添加位置の区番号
8a,8b 化合物添加位置の区番号
9a,9b 化合物添加位置の区番号
10a 化合物添加位置の区番号
Claims (2)
- 下記の「化3」式に示す化合物又は下記の「化4」式に示す化合物の1種又は2種以上を有効成分として含有するアンドロゲン受容体結合阻害剤。
(上記「化4」において、R1は−Fである。) - 前記アンドロゲン受容体結合阻害剤が以下のいずれかの用途に用いられるものである請求項1に記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤。
(1)アンドロゲン依存性疾患の治療・予防剤。
(2)抗がん剤。
(3)前立腺肥大治療剤。
(4)皮膚外用剤又は頭髪化粧料。
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