CN102311416A - 羟基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用。该羟基取代的黄酮类化合物具有如式（I）所示的结构式。本发明的羟基取代的黄酮类化合物在上调ABCA1启动子活性方面的效果明显优于现有的阳性药物GW3965，并且用量低。该羟基取代的黄酮类化合物可以应用于制备治疗脂质代谢紊乱疾病的药物，尤其是在制备治疗动脉粥样硬化和老年痴呆疾病的药物中具有良好的效果，应用前景广阔。
（I）
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类羟基取代的黄酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
动脉粥样硬化是引起心脏病和卒中主要原因的大动脉性疾病，是发达国家第一位的死亡原因。随着我国经济的不断发展，自上世纪90年代以来，动脉粥样硬化和冠心病的发病率飞速升高，发病年龄呈年轻化的趋势，其发病率已经接近发达国家。
动脉粥样硬化早期病变的主要特征是巨噬细胞形成泡沫化细胞。在泡沫细胞形成过程中，由于清道夫受体介导的脂质内吞失去负反馈调节的作用，导致细胞持续摄取外源性胆固醇。动脉壁中泡沫化细胞的形成，导致一系列炎症因子及其他细胞因子的产生，引起动脉粥样硬化病理生理学的改变，并最终促成动脉粥样硬化的形成及恶化。如果能促进血管内膜泡沫化巨噬细胞中胆固醇的流出，则有利于维持细胞内胆固醇的稳态。机体内存在一种胆固醇逆向转运机制，这个过程是一个复杂的多步骤过程。目前Apo A-Ｉ脂蛋白/ABCA1蛋白介导的通路是已知胆固醇逆转运通路之一。
腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP-binding transporterA1, ABCA1)功能的确定始于对丹吉尔病的研究。ABCA1能够以ATP为能源，促进细胞内游离胆固醇及磷脂的流出，转运至贫脂或无脂的apoA-I，促进胆固醇的逆向转运。研究表明，ABCA1的基因缺陷和功能障碍导致细胞内胆固醇和磷脂不能转运至apoA-I，细胞内胆固醇积聚，一方面，造成血浆HDL-C水平低下，再者造成细胞内大量的胆固醇沉积而发展成泡沫细胞，继而浸润血管，促进动脉粥样硬化的发生。
胆固醇的逆向转运初始步骤是细胞内游离胆固醇和磷脂经ABCA1蛋白及ABCG1蛋白转运至胞外，与肝脏及小肠分泌的贫脂或无脂apoA-I结合，组装成新生圆盘状的β-HDL蛋白。新生HDL中的胆固醇经卵磷脂胆固醇酰基转化酶酯化为胆固醇酯，形成成熟的球状HDL。在胆固醇酯转运蛋白的作用下，胆固醇酯从HDL转运至低密度脂蛋白LDL等其它脂蛋白，通过LDL受体等其它相应受体进入肝脏进一步代谢。
上调ABCA1的表达有利于巨噬细胞中过多胆固醇的排出，增强胆固醇的逆转运，从而预防和减缓动脉粥样硬化。现有技术中还未见有关于具有防治动脉粥样硬化功能的羟基取代的黄酮类化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术的上述不足，提供一类羟基取代的黄酮类化合物。
本发明的另一目的是提供上述羟基取代的黄酮类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供上述羟基取代的黄酮类化合物的的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
一类羟基取代的黄酮类化合物，该羟基取代的黄酮类化合物具有如式（I）所示的结构式：
（I）
式（I）中，R1，R2，R3独立选自：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲氧基、乙氧基；
R 4选自以下基团（*表示连接位置）：
上述羟基取代的黄酮类化合物，优选为7-羟基-4’-甲硫基黄酮，7-羟基-4’-乙氧基黄酮，7-羟基-2’-三氟甲基黄酮，7-羟基-3, 4-二甲氧基黄酮，7-羟基-2-(3’-甲基-2’-噻吩)基色原酮，或7-羟基-2-(2’-噻吩)基色原酮。
上述羟基取代的黄酮类化合物的制备方法，步骤如下：
（1）化合物1与氯乙腈反应，得到化合物2；
（2）化合物2在水中回流过夜，得到化合物3；
（3）化合物3在碱性条件下与取代醛反应，得到化合物4，即式（I）所示化合物；
合成路径如下所示：
式（I）中，R1，R2，R3独立选自：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲氧基或乙氧基；
R 4选自以下基团（*表示连接位置）：
上述制备方法中，步骤（1）中化合物1与氯乙腈反应是在饱和盐酸乙醚溶液中进行，以ZnCl2作为催化剂。步骤（2）优选在蒸馏水中回流过夜，以便使化合物3沉淀出来。
上述制备方法中，步骤（3）中化合物3在碱性条件下与取代醛反应，优选用含有质量百分浓度为5%的 NaOH的H2O/EtOH（V/V=1/5）溶液，室温下反应至两种原料消失。
上述制备方法，最佳的具体步骤如下：
将1.0eq的化合物1和2eq的氯乙腈溶于饱和的盐酸乙醚溶液中，加入0.2eq的ZnCl2作为催化剂。室温下反应至上清液中化合物1消失，过滤，收集沉淀得化合物2。化合物2在蒸馏水中回流过夜，得到化合物3从水中沉淀出来，过滤，收集沉淀备用。1.0eq 化合物3和1.5eq取代醛溶于含5% NaOH（质量百分浓度）的H2O/EtOH（V/V=1/5）溶液中，室温下反应至两种原料都消失（如可以使用TLC<薄层色谱、薄层层析>方法检测）。蒸干乙醇（EtOH），加入过量的水，用质量分数为10% HCl调至中性或偏酸性，产物4沉淀出来，过滤，滤饼水洗三次，收集滤饼得黄酮类粗产品，乙醇重结晶或者柱层析得纯品。
本发明所述羟基取代的黄酮类化合物在小鼠巨噬细胞模型里能够明显上调ABCA1启动子活性及蛋白水平，并且剂量依赖性地促进小鼠巨噬细胞中胆固醇的外排，并且优于阳性药物GW3965。上调ABCA1的表达有利于巨噬细胞中过多胆固醇的排出。本发明化合物可应用于制备治疗脂质代谢紊乱疾病等调节血脂药物。
本发明所述羟基取代的黄酮类化合物可用于制备治疗动脉粥样硬化和/或老年痴呆疾病的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述羟基取代的黄酮类化合物在上调ABCA1启动子活性方面的效果明显优于现有的阳性药物GW3965，并且用量低。在应用于制备治疗动脉粥样硬化和老年痴呆疾病的药物中都具有良好的效果，应用前景广阔。
附图说明
图1. 实施例7中1μM浓度下各种羟基取代的黄酮类化合物对ABCA1启动子报告基因活性的影响分析图。
图2. 实施例8中化合物4e对apoA-I介导的胆固醇外排的影响分析图，其中*表示与对照组相比，p＜0.05，**表示p＜0.01。
具体实施方式
实施例17-羟基-4’-甲硫基黄酮（4a）的合成
将3.15g（0.025mol）的间苯二酚和3.25g（0.05mol）的氯乙腈溶于饱和的盐酸乙醚溶液中，加入334.7mg的ZnCl2作为催化剂。室温下反应至上清液中苯酚类化合物消失，过滤，收集沉淀,转移至100ml水中回流过夜，α-氯代苯乙酮产物3从水沉淀出来，过滤，收集沉淀备用。将186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮和152mg 4-甲硫基苯甲醛溶于含有5% NaOH的H2O/EtOH（V/V=1/5）室温下反应至TLC检测两种原料消失。蒸干乙醇，加入过量的水，用10% HCl调至中性或偏酸性，产物4沉淀出来，过滤，滤饼水洗三次，收集滤饼用乙醇重结晶，得到230mg产物，黄色晶体，产率81%。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
实施例27-羟基-4’-乙氧基黄酮(4b)的合成
α-氯代苯乙酮制备如如实施例1。原料用量： 186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮，150mg 4-乙氧基苯甲醛，得到189.4mg产物，淡黄色晶体，产率73%。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
实施例37-羟基-3, 4-二甲氧基黄酮(4c)的合成
α-氯代苯乙酮制备如如实施例1。原料用量：186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮，166mg 3，4-二甲氧基苯甲醛，得到223.5mg产物，黄色粉末，产率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 7.62 – 7.59 (m, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
实施例4 7-羟基-2’-三氟甲基黄酮(4d)的合成
α-氯代苯乙酮制备如如实施例1。原料用量：186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮，174mg 2-三氟甲基苯甲醛，得到217mg产物，红色粉末，产率71%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 – 6.79 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
实施例5 7-羟基-2-(3’-甲基-2’-噻吩)基色原酮(4e)的合成
α-氯代苯乙酮制备如如实施例1。原料用量：186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮，126mg 5-甲基噻吩-2-甲醛，得到190.9mg产物，淡红色晶体，产率74%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 3.6, 0.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
实施例6 7-羟基-2-(2’-噻吩)基色原酮(4f)的合成
α-氯代苯乙酮制备如如实施例1。原料用量：186mg 2-氯-1-(2,6-二羟基苯基)乙酮， and 112mg 噻吩-2-甲醛得到187.9mg产物，淡红色晶体，产率77% 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H)。
实施例7 本发明化合物对ABCA1启动子活性的影响
1 实验步骤
RAW264.7巨噬细胞用含10% FBS的DMEM完全培养基以密度为5×104 Cells/孔接种96孔板，37℃、5%CO2条件下培养24h。细胞达到70~80%的融合度后，用Lipofectamine TM 2000，按说明书共转染嵌入ABCA1启动子质粒pGL3-PA1和内参报告基因质粒phRL-TK，比例为10：1，放置37℃、5% CO2培养箱中培养。6小时后换含10% FBS的DMEM培养液，加药处理（加药浓度为1×10-6M，所加药物见表1），24小时后检测双报告基因荧光值。
2 实验结果及分析
报告基因萤火虫荧光素酶的活性（荧光值）除以海肾荧光素酶的活性（荧光值），即相对萤火虫荧光素酶的活性（RLUfirefly/RLUrenilla），反映了ABCA1启动子片段的活性。空白对照为0.1% DMSO，按阳性对照药物为肝X受体激动剂GW3965为参照，初步确认活性药物。部分化合物对ABCA1表达基因启动子pGL3-PA1的上调活性如表1和图1所示。
表1 1μM浓度下化合物对ABCA1启动子报告基因活性
| 药物 | 1μM浓度下化合物对ABCA1启动子报告基因活性 |
| 4a | 2.79 |
| 4b | 2.56 |
| 4c | 2.32 |
| 4d | 2.48 |
| 4e | 2.23 |
| 4f | 2.66 |
| GW3965 | 1.82 |
| 空白 | 0.98 |
实施例8 本发明化合物对apoA-I介导的胆固醇外排的影响
RAW264.7细胞接种于24孔板，密度为1×105/ml，加入含10%新生牛血清的DMEM培养基。当细胞密度达到约60~70%时，换无血清DMEM培养基培养12小时。加入50μg/ml oxLDL及1uCi/ml [3H]Cholesterol处理RAW264.7细胞24小时。弃培养液，PBS洗涤3次，加入无血清DMEM，加入药物4e（浓度为1.0×10-7M，3.3×10-7M，1.0×10-6M）作用24小时,阳性参照药物GW3965作用浓度为1.0×10-6M。在药物作用24小时后，弃培养液，PBS洗涤3次，换无血清DMEM，加入apoA-I（10μg/ml）作用12小时。收集培养液，离心。用冰冷PBS洗涤细胞两次，加入1N的NaOH（250μl），37℃放置1h裂解细胞，离心收集100μl的上清，待液闪分析放射活性，计算胆固醇流出率。
（胆固醇流出率=培养液CPM/（培养液CPM＋细胞裂解液CPM）×100%），结果见图2。
实验结果分析评价：本发明的黄酮类化合物在小鼠RAW264.7细胞中表现出了能够上调ABCA1启动子活性的作用。以肝X受体激动药GW3965为阳性参照，所测试的化合物中6个活性要优于GW3965。在胆固醇外排实验中，化合物4e能剂量依赖性地促进荷脂小鼠细胞内胆固醇的外排。
Claims (8)
1.羟基取代的黄酮类化合物，其特征在于具有如式（I）所示的结构式：
（I）
式（I）中，R1，R2，R3独立选自：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲氧基、乙氧基；
R 4选自以下基团：
2.根据权利要求1所述羟基取代的黄酮类化合物，其特征在于该羟基取代的黄酮类化合物为7-羟基-4’-甲硫基黄酮，7-羟基-4’-乙氧基黄酮，7-羟基-2’-三氟甲基黄酮，7-羟基-3, 4-二甲氧基黄酮，7-羟基-2-(3’-甲基-2’-噻吩)基色原酮，或7-羟基-2-(2’-噻吩)基色原酮。
3.权利要求1所述羟基取代的黄酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）化合物1与氯乙腈反应，得到化合物2；
（2）化合物2在水中回流过夜，得到化合物3；
（3）化合物3在碱性条件下与取代醛反应，得到化合物4，即式（I）所示化合物；
合成路径如下所示：
R 4选自以下基团：
4.根据权利要求3所述羟基取代的黄酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中化合物1与氯乙腈反应是在饱和盐酸乙醚溶液中进行，以ZnCl2作为催化剂。
5.根据权利要求3所述羟基取代的黄酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中的反应是在体积比为1:5的H2O/EtOH溶液中进行，所述H2O/EtOH溶液加入质量百分浓度为5%的NaOH。
6.权利要求1或2所述羟基取代的黄酮类化合物在制备上调ABCA1启动子活性和/或蛋白水平中的应用。
7.权利要求1或2所述羟基取代的黄酮类化合物在制备治疗脂质代谢紊乱的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述脂质代谢紊乱疾病为动脉粥样硬化和/或老年痴呆疾病。
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