CN116947799A - 酚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及酚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的酚类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为AhR调节剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。

Description

酚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种酚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的酚类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为AhR调节剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
芳烃受体(AHR)，也被称为二噁英受体，是转录调节因子bHLH(basic Helix-Loop-Helix)-PAS(Per-ARNT-Sim)家族的一员。bHLH-PAS家族成员的独特特征是具有PAS域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：DrosophilaPer，HumanARNT和Drosophila Sim。PAS结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守性的疏水重复序列，称为PAS-A和PAS-B，由一个保守性比较差的序列所间隔。bHLH结构域负责与DNA结合，串联的PAS结构域(PAS-A和PAS-B)参与蛋白质-蛋白质相互作用和配体结合。在AHR中，配体结合发生在PAS-B结构域。bHLH-PAS家族成员中N端bHLH-PAS区域保守较好。AHR的大部分非保守性变化发生在转录激活域，导致与其他共激活子、辅抑制子或核受体的不同蛋白-蛋白相互作用，调控不同的基因表达。
在没有配体存在下，AHR是存在于细胞溶质中，与多种伴侣蛋白相结合，包括一个二聚体的热休克蛋白90(heat shockprotein 90，HSP90)，辅助伴侣蛋白p23、AHR作用蛋白(AHR-Interacting Protein，AIP)和蛋白激酶Src。当与配体结合时，AHR改变其构象，转位到细胞核，与伴侣复合物分离，然后与AHR核转位蛋白(Aryl hydrocarbon ReceptorNucleus Translocator，ARNT)形成异二聚体。AHR调控基因上游的调控区域包含一个DNA共有序列(5'-TNGCGTG-3')，称为外来响应元件(Xenobiotic Responsive Element，XRE)，也叫二噁英响应元件(Dioxin Responsive Element，DRE)。它作为转录增强子，是一个和AHR结合的位点。AHR-ARNT异二聚体复合物被XRE招募，启动靶基因的转录。
研究表明，AHR参与细胞生理、宿主防御、免疫细胞增殖分化和解毒等生理过程。AHR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和NK细胞等。
由于AHR的配体结合位点是结构灵活的，许多小分子可以作为配体，包括外源性配体如多环芳烃、二噁英和多氯联苯等；内源性配体如色氨酸降解的代谢产物，食物来源的配体和细菌、微生物代谢途径的产物。例如AHR调节剂本维莫德是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳烃受体激动剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等。但是本维莫德由于自身的结构特点，例如存在光不稳定现象，在光照下易降解，限制了其应用。因此，开发更稳定的AHR调节剂，对于扩大其临床应该范围和降低潜在的副作用，意义重大。
公开的相关专利申请包括WO2018068131A1、CN113797159A、CN112811985A、CN111759803B和CN113004127A等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为氧原子或-NRg；
R1和R2中的一个为另一个选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个相邻的R3形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rg选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5a和R5b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a、R6b、R6c和R6d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和Rn9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者Rn1和Rn2、Rn3和Rn4、Rn6和Rn7、Rn8和Rn9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1和R2中的一个为另一个选自氢原子、羟基、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G、R1、R3、R4、R5、R6和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G、R1、R3、R4、R5和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G、R2、R3、R4、R5、R6和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G、R2、R3、R4、R5和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1选自氢原子、羟基、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；更优选地，R1为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：G为氧原子或NRg，Rg选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟C1-6烷基；优选地，G为氧原子或NRg，Rg为氢原子或C1-6烷基；更优选地，G为氧原子或NRg，Rg为C1-6烷基；进一步优选地，G为氧原子或NRg，Rg为甲基；最优选地，G为氧原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4选自氢原子、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R4选自氢原子、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；更优选地，R4选自氢原子、卤素和C1-6烷基；最优选地，R4为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R5选自氢原子、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R5选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；更优选地，R5选自氢原子、C1-6烷氧基、卤素和C1-6烷基；最优选地，R5为氢原子或卤素。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R3相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，且m为0、1或2；优选地，各个R3相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基，且m为0或1；更优选地，各个R3相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷氧基、卤素和C1-6烷基，且m为0或1；最优选地，各个R3相同或不同，且各自独立地为卤素，且m为0或1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R6选自氢原子、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R6选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基；更优选地，R6为氢原子、羟基、卤素和C1-6烷基；最优选地，R6为氢原子、羟基和卤素。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2选自氢原子、羟基、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；优选地，R2选自氢原子、羟基、氰基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基；更优选地，R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；最优选地，R2为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基；G为氧原子或NRg，Rg为C1-6烷基；R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R6为氢原子、羟基、卤素和C1-6烷基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷氧基、卤素和C1-6烷基，且m为0或1。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(II-1A)所示的化合物或其盐：
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(III-1A)所示的化合物或其盐：
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III-1)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(III-1A)所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节AhR蛋白的药物中的用途；优选在制备用于激动或拮抗AhR蛋白的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备AhR调节剂中的用途，优选在制备AhR激动剂或AhR拮抗剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌；优选地，所述皮肤病选自银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防皮肤病的药物中的用途；更优选在制备用于治疗和/或预防银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎的药物中的用途。
本公开进一步涉及一种调节AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种拮抗(抑制)AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种激动AhR蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防皮肤病的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白调节剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白拮抗剂(抑制剂)。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作AhR蛋白激动剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌；优选地，其用作治疗和/或预防皮肤病；更优选地，其用作治疗和/或预防银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎。
本公开所述的“芳烃受体(AHR)调节剂”是指引起或促进由AHR受体介导的一种或多种过程、机制、效应、反应、功能、活性或途径的定性或定量变化、改变或修饰的试剂。由AHR调节剂(如本文所述的AHR的抑制剂或非组成型激动剂)介导的这种变化可指AHR活性或功能的降低或增加，如AHR组成型活性的降低、抑制或转移。
本公开所述的“AHR拮抗剂”是指AHR抑制剂，其在特异性结合AHR多肽或编码AHR的多核苷酸时本身不会引发生物反应，但是阻断或抑制激动剂介导的或配体介导的反应，即AHR拮抗剂可以结合但不激活AHR多肽或编码AHR的多核苷酸，并且该结合破坏相互作用，取代AHR激动剂，和/或抑制AHR激动剂的功能。因此，如本文所用，当结合到AHR时，AHR拮抗剂不作为AHR活性的诱导剂，即它们作为纯AHR抑制剂。
本公开所述的“AhR介导”的疾病和/或病症如本文所用意指已知AhR或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知AhR或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
本公开所述的“癌症”包括但不限于以下癌症：
表皮样口腔：口腔、唇、舌、口、咽；
心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺：支气管肺癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；
胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠直肠、直肠；
泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；
骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤；
神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、脊髓神经纤维瘤；
妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤)、乳房；
血液学：血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤毛细胞、淋巴疾病；
皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；
甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及成神经细胞瘤。
本公开所述的神经退行性疾病可以影响身体的许多活动，例如平衡、运动、说话、呼吸和心脏功能。神经退行性疾病可为遗传性疾病，也可以是医学疾病引起的，例如酒精中毒、肿瘤、中风、毒素、化学物质和病毒。
神经退行性疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS或Lou Gehrig疾病或渐冻症)、弗里德赖希共济失调症、亨廷顿舞蹈病、路易体疾病、帕金森病和脊髓性肌肉萎缩症。
本公开所述的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的非限制性实例包括脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、门克斯病、威尔逊氏病、脑缺血和朊病毒症。
如本文所用，短语“疾病”或“病症”广义地指可通过向患者施用本文所述的化合物或芳烃受体调节剂(拮抗剂或激动剂)来治疗和/或预防上述任何疾病或病症。
本公开的化合物或其组合物可用于治疗和/或预防发炎性或阻塞性气管疾病，减少例如组织损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本公开可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展示喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴别为初期或早期哮喘患者。
本公开可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病和/或病症且所述疾病和/或病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道或肺病，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入型药物疗法所致的气管高反应性的恶化。
本公开还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状以及其它疾病或病状，例如具有炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎性疾病。可根据本公开的方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本公开的方法治疗的炎性疾病选自TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
本公开所述的“受试者”和“患者”是指接受本文所述特定疾病或病症的治疗的生物体，例如人。本文使用的术语受试者或患者可以指哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。例如，需要芳烃受体拮抗剂的患者如人类患者可接受包括芳烃受体拮抗剂的治疗，以治疗本文所述的疾病或病症，如癌症、自身免疫性疾病或炎性疾病。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)或优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
，其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)或优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)，更优选为8至10个环原子的芳基(即8至10元多环芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元单环杂芳基)或者优选具有8至10个环原子的杂芳基(即8至10元多环杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹唑啉基、咔唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“甲叉基”指＝CH2。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或者同时包含/> 两种构型。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：
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如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
在本公开化合物中，当一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即，至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即，至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即，至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即，至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即，至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即，至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即，至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即，至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即，至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即，至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即，至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即，至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即，至少99.5％的氘掺入)。
“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐在惰性气体保护下发生脱保护反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II)中所定义。
方案二
本公开通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐在惰性气体保护下发生脱保护反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如通式(II-1)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐在惰性气体保护下发生脱保护反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III)中所定义。
方案四
本公开通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(III-1A)所示的化合物或其盐在惰性气体保护下发生脱保护反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R2、R3、Rn8、Rn9和m如通式(III-1)中所定义。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用仪使用waters 2695+ZQ2000、Shimadzu MS-2020+LC-20AB和ShimadzuLC-40D XR+MS-2020。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Shimadzu LC-20AB、Shimadzu LC-20ADXR和Shimadzu LC-40D XR高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-30AD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
实施例中若存在手性分子制备的，手性制备使用Waters 150Mgm，Waters SFC 350制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CH-200P(Agela&Phenomenex)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海或者泰坦科技的200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自泰坦科技，安耐吉化学，皓鸿生物科技，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中如说明反应是在氢气条件下进行的，氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如说明反应是在微波条件下进行的，微波反应使用CEM Discover-S908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
在某些实施例中纯化化合物采用制备HPLC。
实施例1
2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮1
第一步
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙基-2-醇1b
将化合物1a(10g，40.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入甲基溴化镁(89.7mL，89.7mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物1b。
第二步
4-溴-1-异丙基-2-甲氧基苯1c
将化合物1b(12.0g，48.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，用氮气置换三次，冷却反应体系至-78℃，继续加入三乙基硅氢(25g，215.0mmol)和三氟乙酸(38.5g，337.6mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1c。
第三步
4-异丙基-3-甲氧基苯甲醛1d
将化合物1c(3g，13.09mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，用氮气置换三次，冷却至-78℃，继续滴加正丁基锂(6.29mL，15.73mmol)，然后在-78℃搅拌反应1h。向反应混合物中继续滴加N,N-二甲基甲酰胺(4.79g，65.47mmol)，然后在室温条件下搅拌反应1h。将反应混合物倒入到用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1d。
第四步
(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮1e
将化合物1d(500mg，2.8mmol)和2-乙酰基苯酚(381.9mg，2.8mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，继续加入氢氧化钾(393.5mg，7.0mmol)，然后在室温搅拌反应6h。向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1e。
第五步
2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮1f
将化合物1e(600mg，2.0mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，继续加入碘(51.3mg，202.4μmol)，然后加热至140℃搅拌反应1h。冷却体系至室温，将反应混合物加入到冰水浴冷却的10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)中，继续加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。分出有机相，分别用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物1f。
第六步
2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮1
将化合物1f(0.5g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换三次，在0℃下滴加入三溴化硼(851.1mg，3.4mmol)，然后在室温下搅拌反应1h。用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，有机相分离后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题产物1。
LCMS(ESI,m/z):281.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.83(s,1H),8.06(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),3.31-3.23(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例2
2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮2
第一步
4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲酸2b
将水(98g，9.44mol)小心加入到浓硫酸(1.087kg，11.007mol)中，再加入化合物2a(250g，1.274mol)，控制内温不超过40℃。往上述混合物中滴加入异丙醇(110g，1.835mol)，控制内温40～45℃，滴加完后在50℃搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，然后缓慢倒入到冰水(1kg)中，在40℃下搅拌1h。将混合物过滤，滤饼用水洗涤后溶于乙酸乙酯(250g)，加热回流1h。控制内温在65～70℃下加入正己烷(1L)，继续搅拌0.5h，然后冷却至0℃，继续搅拌1h。将混合物过滤，滤饼用正己烷洗涤，在40℃下干燥过夜得到标题产物2b。
第二步
(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)甲醇2c
将化合物2b(150g，0.669mol)溶于四氢呋喃(1L)，在氮气保护下分批加入硼氢化钠(39.5g，1.037mol)，控制内温不超过25℃。将碘(76.4g，0.301mol)溶于四氢呋喃(340mL)，缓慢滴加入上述混合物中，控制内温在35℃。滴完后，将反应混合物继续在35℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，倒入水(900mL)中，然后在室温下搅拌1h，过滤。滤液浓缩除去有机溶剂，然后加入到亚硫酸氢钠溶液(9g亚硫酸氢钠溶于900mL水中)中，室温下搅拌0.5h，过滤。滤饼用水洗涤，在40℃下干燥过夜得到标题产物2c。
第三步
4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲醛2d
将化合物2c(0.5g，2.38mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后加入戴斯-马丁试剂(2.02g，4.76mmol)，在20～25℃下搅拌反应12h。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取。分出有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到标题产物2d。
第四步
(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮2e
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体2d制备得到标题产物2e。
第五步
2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮2f
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体2e制备得到标题产物2f。
第六步
2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮2
参照实施例1中第六步的合成方法，由中间体2f制备得到标题产物2。
LCMS(ESI,m/z):297.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.56(s,2H),8.05(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),6.90(s,2H),6.56(s,1H),3.54-3.46(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例3
6-氟-2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮3
第一步
(E)-1-(5-氟-2-羟基苯基)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮3a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体1d和5-氟-2-羟基苯乙酮制备得到标题产物3a。
第二步
6-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮3b
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体3a制备得到标题产物3b。
第三步
6-氟-2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮3
参照实施例1中第六步的合成方法，由中间体3b制备得到标题产物3。
LCMS(ESI,m/z):299.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.81(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.68(m,2H),7.51(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(s,1H),3.29-3.22(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-115.46(1F)。
实施例4
7-氟-2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4
第一步
(E)-1-(4-氟-2-羟基苯基)-3-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮4a
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体1d和4-氟-2-羟基苯乙酮制备得到标题产物4a。
第二步
7-氟-2-(4-异丙基-3-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4b
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体4a制备得到标题产物4b。
第三步
7-氟-2-(3-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮4
参照实施例1中第六步的合成方法，由中间体4b制备得到标题产物4。
LCMS(ESI,m/z):299.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.87-9.78(m,1H),8.11(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),3.28-3.23(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-103.57(1F)。
实施例5
2-(2-氟-3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮5
/>
第一步
(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)甲醇5a
将化合物2c(25g，118.90mmol)溶于乙腈(250mL))中，置于冰水浴中，在氮气保护下分批加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(42.12g，118.90mmol)。将反应混合物继续在25℃下搅拌反应5h。将反应液倒入到乙酸乙酯(300mL)中，分别用水(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物5a。
第二步
2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯甲醛5b
参照实施例2中第三步的合成方法，由中间体5a制备得到标题产物5b。
第三步
(E)-3-(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮5c
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体5b和2-羟基苯乙酮制备得到标题产物5c。
第四步
2-(2-氟-4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮5d
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体5c制备得到标题产物5d。
第五步
2-(2-氟-3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮5
参照实施例1中第六步的合成方法，由中间体5d制备得到标题产物5。
LCMS(ESI,m/z):315.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.62(d,J＝2.4Hz,1H),9.56(s,1H),8.07(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),6.81(d,J＝6.0Hz,1H),6.65(s,1H),3.57-3.45(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-145.67(1F)。
实施例6
2-(2,3-二氟-5-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮6
第一步
1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)乙基-1-酮6b
将化合物6a(15.0g，104mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，用氮气置换三次，冷却体系至-78℃，继续加入正丁基锂(45.8mL，114.5mmol)，搅拌0.5h。向反应液中继续加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(12.9g，124.90mmol)，然后在-78℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物倒入用冰水浴冷却的饱和氯化铵水溶液(1000mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱纯化得到标题产物6b。
第二步
2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)丙基-2-醇6c
参照实施例1中第一步的合成方法，由中间体6b制备得到标题产物6c。
第三步
1,2-二氟-3-异丙基-4-甲氧基苯6d
参照实施例1中第二步的合成方法，由中间体6c制备得到标题产物6d。
第四步
2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯甲醛6e
2,3-difluoro-4-isopropyl-5-methoxybenzaldehyde 6e
参照实施例1中第三步的合成方法，由中间体6d制备得到标题产物6e。
第五步
(E)-3-(2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮6f
参照实施例1中第四步的合成方法，由中间体6e和2-羟基苯乙酮制备得到标题产物6f。
第六步
2-(2,3-二氟-4-异丙基-5-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮6g
参照实施例1中第五步的合成方法，由中间体6f制备得到标题产物6g。
第七步
2-(2,3-二氟-5-羟基-4-异丙基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮6
参照实施例1中第六步的合成方法，由中间体6g制备得到标题产物6。
LCMS(ESI,m/z):317.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.28(s,1H),8.07(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.72(s,1H),3.48-3.39(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ-139.52(1F),-149.95(1F)。
生物学评价
测试例1：荧光素酶报告基因测试实验
本测试例为利用方法一进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物与对照例1(本维莫德)和对照例2(对照例2请见WO2018068131A1实施例1，化合物1)对AHR蛋白的激动活性效果。其中对照例1和对照例2结构分别如下：
1)供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia购自InvivoGen，货号hpgl-ahr；
2)主要仪器
生物安全柜，型号307，ThermoFisher公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
ECHO(纳升级声波移液系统)，型号655，LabCyte公司；
微孔板离心机，型号PlatePro 3200，Monad公司；
多功能酶标仪，型号PHERAstar FSX，BMG LRBTECH公司。
3)主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Ausgenex，货号FBS500-S；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Gibco公司，货号14190250；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8371；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-1；
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
4)实验步骤
a.HepG2-LuciaAHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/mlZeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％；
b.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心重悬计数。接种细胞至384孔板中，每孔40μL；
c.使用ECHO加入不同浓度的待测化合物，每孔40nL；
d.将加入化合物的384孔板在培养箱中继续培养24h；
e.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
5)试验结果
本公开化合物及对照例对AhR蛋白的活性EC50的数据(荧光素酶标记的人肝癌细胞(HepG2-Lucia)AhR激动剂EC50(μM))汇总如下表1。
表1本公开化合物对AHR激活的EC50
实施例编号 EC50(μM)
对照例1 0.036
对照例2 0.150
1 0.003
结论：上述结果表明，本公开化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，显著优于对照例。
测试例2：荧光素酶报告基因测试实验
本测试例为利用方法二进行荧光素酶报告基因测试实验以测试本公开化合物与对照例1和对照例2(对照例1和2化合物同测试例1)对AHR蛋白的激动活性效果。
供试细胞
表达AHR和荧光素酶的人肝癌细胞HepG2-Lucia来自InvivoGen。
主要仪器
生物安全柜，型号BSC-1500Ⅱa2-X，BIOBASE公司；
CO2培养箱，型号CLM-240B-8-CN，ESCO公司；
细胞计数仪，型号EVE-MC2，NanoEnTeK公司；
台式低速离心机，型号MD-550，美瑞克公司；
多功能酶标仪，型号LumiStation 1800型，Flash公司。
主要试剂
青链霉素，Gibco公司，货号15140-122；
EMEM培养基，ATCC公司，货号30-2003；
胎牛血清，Gibco，货号10100147C；
NEAA培养基，Gibco公司，货号11140-050；
磷酸盐缓冲液，Beyotime公司，货号C0221A；
DMSO(二甲亚砜)，Solarbio公司，货号D8370；
FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑)，MCE公司，货号HY-12451；
Zeocin(博来霉素)，InvivoGen公司，货号ant-zn-05；
Normocin，InvivoGen公司，货号ant-nr-1
QUANTI-Luc Gold，InvivoGen公司，货号rep-qlcg5。
实验步骤
1.HepG2-LuciaAHR细胞在含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素及100μg/mlNormocin、100μg/ml Zeocin(博莱霉素)的EMEM培养基中培养。培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
2.细胞生长至汇合度约80％，消化细胞，离心后用含有10％灭活胎牛血清、1×NEAA、青链霉素的EMEM培养基重悬计数。接种细胞至96孔板中，每孔180μL。
3.加入不同浓度的待测化合物，每孔20μL。
4.将加入化合物的96孔板在培养箱中继续培养24h。
5.取上清，加入QUANTI-Luc Gold检测试剂，用多功能酶标仪读取发光信号值。
试验结果
本公开化合物及对照例对AhR蛋白的活性EC50的数据(荧光素酶标记的人肝癌细胞(HepG2-Lucia)AhR激动剂EC50(μM))汇总如下表2。
表2：本公开化合物对AHR激活的EC50
实施例编号 EC50(μM)
对照例1 0.086
对照例2 0.344
1 0.007
3 0.009
4 0.044
5 0.006
6 0.006
结论：上述结果表明，本公开化合物对AHR蛋白有较好的激活活性，显著优于对照例。

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为氧原子或-NRg；
R1和R2中的一个为另一个选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个相邻的R3形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-OR5a、-C(O)OR5b、-NRn5C(O)R6a、-S(O)pNRn6Rn7、-C(O)R6b、-OC(O)R6c、-S(O)qR6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rg选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5a和R5b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a、R6b、R6c和R6d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和Rn9在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者Rn1和Rn2、Rn3和Rn4、Rn6和Rn7、Rn8和Rn9分别与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1和R2中的一个为另一个选自氢原子、羟基、氰基、C1-6烷基氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G、R1、R3、R4、R5、R6和m如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：G为氧原子或NRg，Rg选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R6选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，且m为0、1或2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
10.一种通式(IIA)或通式(II-1A)所示的化合物或其盐：
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求10所述的通式(IIA)或通式(II-1A)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
12.一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氰基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-NRn8Rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R为C1-6烷基；
G、R1、R3、Rn8、Rn9和m如权利要求1中所定义。
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于调节AhR蛋白的药物中的用途；优选在制备用于激动或拮抗AhR蛋白的药物中的用途。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备AhR调节剂中的用途，优选在制备AhR激动剂或AhR拮抗剂中的用途。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述的疾病或病症选自皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌；优选地，所述皮肤病选自银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎。
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