ES2243335T3 - 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 es un grupo de la fórmula Y-1 en la que R22 y R23, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo C1-6)-tio, (alquilo C1-6)-sulfinilo, (alquilo C1-6)-sulfonilo, alcanoílo C1-6, halógeno o perfluor-(alquilo C1-6), y por lo menos uno de R22 y R23 es diferente del hidrógeno, y R24 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, arilo, nitro, ciano, (alquilo C1-6)-sulfonilo o halógeno, o bien R1 es un grupo de la fórmula Y-2 que es un anillo hetero aromático de cinco o seis eslabones, unido a través del atomo de carbono al carbonilo de la amida, dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están sustituidos con independencia entre sí por alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluor-(alquilo C1-6) o arilo y por lo menos uno de dichos átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida.
Description
4-piridinil-N-acil-L-fenilalaninas.
La molécula-1 de adhesión a
células vasculares (VCAM-1), miembro de la familia
de supergenes de la inmunoglobulina (Ig), se expresa en endotelio
activado pero no en reposo. La integrina VLA-4
(\alpha_{4}\beta_{1}), es un antígeno de aparición muy
tardía que se expresa en muchos tipos de células, incluyendo los
linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, pero no
en neutrófilos, y es el principal receptor de la
VCAM-1. Los anticuerpos de VCAM-1 o
de VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos
leucocitos mononucleares y de las células de melanoma al endotelio
activado in vitro. Los anticuerpos de ambas proteínas han
sido eficaces en inhibir la infiltración de leucocitos y en evitar
el daño de los tejidos de varios modelos de inflamación animal. Se
ha demostrado que los anticuerpos monoclonales
anti-VLA-4 bloquean la emigración de
células T en caso de artritis inducida por adyuvantes, impiden la
acumulación de eosinófilos y la broncoconstricción en modelos de
asma, reducen la parálisis e inhiben la infiltración de monocitos y
linfocitos en encefalitis autoinmune experimental (EAE). Se ha
demostrado que los anticuerpos monoclonales
anti-VCAM-1 prolongan el tiempo de
supervivencia de los trasplantes cardíacos homoplásticos. Los
estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales
anti-VLA-4 pueden prevenir la
insulitis y la diabetes de ratones diabéticos no obesos y pueden
atenuar de modo significativo la inflamación en caso de modelo de
colitis de monos tamarinos del algodonero. Se ha demostrado además
que la VCAM se expresa en células del endotelio de tejido inflamado
del colon en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria de
ratas sometidas a TNB/etanol (Gastroenterology 1999,
116, 874-883).
Por consiguiente, los compuestos que inhiben la
interacción entre integrinas que contienen \alpha_{4} y la
VCAM-1 pueden ser muy útiles como agentes
terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
crónicas, tales como la artritis reumatoide (RA), la esclerosis
múltiple (MS), el asma y las enfermedades intestinales inflamatorias
(IBD). Los compuestos de la presente invención tienen este
efecto.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "halógeno" significa uno cualquiera de los cuatro
halógenos, bromo, cloro, flúor y yodo, a menos que se indique lo
contrario. Los halógenos preferidos son el bromo, flúor y
cloro.
El término "alquilo de bajo peso molecular",
solo o en combinación con otro, significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono
(C1-C6), por ejemplo el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, tert-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etcétera.
El término "alquilo de bajo peso molecular
sustituido" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular
recién definido que está sustituido por uno o varios grupos elegidos
con independencia entre sí entre cicloalquilo, nitro, ariloxi,
arilo, hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi de bajo peso molecular,
alcanoílo de bajo peso molecular, alquiltio de bajo peso molecular,
(alquilo de bajo peso molecular)-sulfinilo, (alquilo
de bajo peso molecular)-sulfonilo, amino y mono-
o di-(alquilo de bajo peso
molecular)-amino. Son ejemplos de grupos alquilo de
bajo peso molecular sustituidos el 2-hidroxietilo,
3-oxobutilo, cianometilo y
2-nitropropilo. Aunque esta invención se dirige
específicamente al grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido
trifluormetilo para los sustituyentes R_{3} y R_{5}, también se
contempla para estos sustituyentes el pentafluoretilo. Lo mismo se
diga de R_{22} y R_{23}.
El término "cicloalquilo" (o cicloalquilo de
bajo peso molecular) significa un anillo carbocíclico de 3 a 7
eslabones, sin sustituir o sustituido. Los sustituyentes útiles con
arreglo a la presente invención son el hidroxi, halógeno, ciano,
alcoxi de bajo peso molecular, alcanoílo de bajo peso molecular,
alquilo de bajo peso molecular, aroílo, (alquilo de bajo peso
molecular)-tio, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfinilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, arilo, heteroarilo y amino
sustituido una o dos veces por alquilo de bajo peso molecular.
El término "alquenilo de bajo peso
molecular" significa un grupo alquileno que tiene de 2 a 10
átomos de carbono y un doble enlace situado entre dos átomos de
carbono adyacentes cualesquiera.
El término "alcoxi de bajo peso molecular"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene
un máximo de seis átomos de carbono, por ejemplo el metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
tert-butoxi, etcétera.
El término "(alquilo de bajo peso
molecular)-tio" significa un grupo alquilo de
bajo peso molecular unido al resto de la molécula mediante un átomo
de azufre divalente, un grupo metilmercapto o isopropilmercapto. El
término "(alquilo de bajo peso
molecular)-sulfinilo" significa un grupo alquilo
de bajo peso molecular recién definido, unido al resto de la
molécula mediante el átomo de azufre del grupo sulfinilo. El término
"(alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo"
significa un grupo alquilo de bajo peso molecular recién definido,
unido al resto de la molécula mediante el átomo de azufre del grupo
sulfonilo.
El término "arilo" significa un grupo
aromático mono- o bicíclico, por ejemplo fenilo o
naftilo, que está sin sustituir o sustituido por grupos
sustituyentes convencionales. Los sustituyentes preferidos son el
alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular,
hidroxi-(alquilo de bajo peso molecular), hidroxi, hidroxialcoxi,
halógeno, (alquilo de bajo peso molecular)-tio,
(alquilo de bajo peso molecular)-sulfinilo, (alquilo
de bajo peso molecular)-sulfonilo, ciano, nitro,
perfluoralquilo, alcanoílo, aroílo, arilalquinilo, alquinilo de bajo
peso molecular y (alcanoílo de bajo peso
molecular)-amino. Los ejemplos de grupos arilo que
pueden utilizarse con arreglo a la presente invención son el fenilo,
p-tolilo, p-metoxifenilo,
p-clorofenilo, m-hidroxifenilo,
m-metiltiofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,6-diclorofenilo, 1-naftilo,
etcétera.
El término "arilalquilo" significa un grupo
alquilo de bajo peso molecular tal como se ha definido antes, en el
que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo
arilo o heteroarilo, definidos en esta descripción. Puede utilizarse
con arreglo a esta invención cualquier aralquilo convencional, por
ejemplo el bencilo, etcétera.
El término "heteroarilo" significa un anillo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones, sin sustituir o
sustituido, o un anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10
eslabones, que contenga 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que, con
independencia entre sí, serán N, S u O. Son ejemplos de anillos
heteroarilo la piridina, bencimidazoles, indoles, imidazoles,
tiofenos, isoquinolinas, quinolinas, etcétera. En la definición de
heteroarilo se incluyen los sustituyentes definidos en el apartado
"arilo".
El término "(alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo" significa un grupo alcoxi
de bajo peso molecular unido al resto de la molécular mediante un
grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos alcoxicarbonilo el
etoxicarbonilo, etcétera.
El término "(alquilo de bajo peso
molecular)-carboniloxi" significa un grupo
(alquilo de bajo peso molecular)-carboniloxi unido
al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, por
ejemplo un grupo acetoxi. El término "aciloxi" tiene el mismo
significado.
El término "alcanoílo de bajo peso
molecular" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular
unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo y
comprende en el sentido de la definición anterior los grupos del
tipo acetilo, propionilo, etcétera. El término
"perfluor-(alcanoílo de bajo peso molecular)" significa un
grupo alquilo de bajo peso molecular perfluorado (un grupo alquilo
de bajo peso molecular en el que todos los átomos de hidrógeno se
han sustituido por flúor, con preferencia el trifluormetilo o el
pentafluoretilo) unido al resto de la molécula mediante un grupo
carbonilo. El término "perfluor-(alcanoílo de bajo peso
molecular)-amino" significa un alcanoílo de bajo
peso molecular perfluorado unido al resto de la molécula a través de
un grupo amino.
El término "(alquilo de bajo peso
molecular)-carbonilamino" significa grupos
(alquilo de bajo peso molecular)-carbonilo unidos al
resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, p.ej. el
acetilamino. El término "(alquilo de bajo peso
molecular)-aminocarbonilo" significa grupos
(alquilo de bajo peso molecular)-amino unidos al
resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. El término
"arilaminocarbonilo" significa grupos arilo unidos a un grupo
amino que a su vez está unido al resto de la molécula mediante un
grupo carbonilo.
El término "aroílo" significa un grupo arilo
o heteroarilo, mono- o bicíclico, unido al resto de la
molécula mediante un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos aroílo
el benzoílo, 3-cianobenzoílo,
2-naftoílo, nicotinoílo, etcétera.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas por los expertos en la técnica y pueden obtenerse por
métodos convencionales, teniendo en cuenta la naturaleza química del
compuesto. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos ácidos las sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, por ejemplo del sodio, potasio, calcio, magnesio,
las sales de aminas básicas o de aminoácidos básicos, las sales de
amonio o de alquilamonio. Son sales especialmente deseables de los
compuestos de esta invención las de sodio, p.ej. de un compuesto
ácido en el que R_{6} sea H. La sal de sodio de cualquier ácido de
esta invención puede obtenerse fácilmente a partir del ácido por
tratamiento con el hidróxido sódico. En caso de compuestos básicos,
los ejemplos son sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico,
cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico,
metanosulfónico y p-toluenosulfónico.
En una ejecución, la presente invención se
refiere a un compuesto de la fórmula I
y a sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. Comprende también las composiciones
farmacéuticas que lo contengan, su utilización como medicamentos
para el tratamiento de ciertas enfermedades y los métodos y los
productos intermedios requeridos para su
obtención.
De acuerdo con la invención, R_{1} es un grupo
Y-1, Y-2 o Y-3, que
se describen a continuación: Y-1 es un grupo de la
fórmula
en la que R_{22} y R_{23}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo,
arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso
molecular)-tio, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfinilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, halógeno o perfluor-(alquilo de bajo peso molecular), y
por lo menos uno de R_{22} y R_{23} es diferente del hidrógeno,
y R_{24} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de
bajo peso molecular, arilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo o
halógeno,
Y-2 es un grupo de la fórmula
Y-2 que es un anillo heteroaromático de cinco o
seis eslabones, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de
la amida, dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos
elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están
sustituidos con independencia entre sí por alquilo de bajo peso
molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluor-(alquilo de bajo
peso molecular) o arilo y por lo menos uno de dichos átomos
sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de
la amida,
Y-3 es un anillo de
3-7 eslabones de la fórmula
en la que R_{25} es alquilo de
bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular sin sustituir
o sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, R_{26} es arilo, heteroarilo,
azido, ciano, hidroxi, alcoxi de bajo peso molecular, (alcoxi de
bajo peso molecular)-carbonilo, alcanoílo de bajo
peso molecular, (alquilo de bajo peso
molecular)-tio, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfinilo, perfluor-(alcanoílo de bajo
peso molecular), nitro, o bien R_{26} es un grupo de la fórmula
-NR_{28}R_{29}, en la que R_{28} es hidrógeno o
alquilo de bajo peso molecular, R_{29} es hidrógeno, alquilo de
bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, aroílo, perfluor-(alcanoílo de bajo peso
molecular)-amino, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o
bien R_{28} y R_{29} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6
eslabones que contiene un heteroátomo adicional, elegido entre O, S
y N-R_{40}, Q es
-(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}S-,
-(CH_{2})_{f}N(R_{27})-,
-(CH_{2})_{f}-, R_{27} es H, alquilo de bajo peso
molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi
de bajo peso molecular)-carbonilo, R_{40} es H,
alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo, los átomos de carbono del
anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo de bajo peso
molecular o halógeno, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a
3;
R_{2} es hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilo o
aril-(alquilo de bajo peso molecular);
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo
peso molecular o arilo y puede incluir además al trifluormetilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo
peso molecular o arilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular, alcoxi de bajo peso molecular, trifluormetilo u OH;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular, (alquilo de bajo peso
molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo peso
molecular), o bien R_{6} es un grupo de la fórmula
P-3
en la que R_{32} es hidrógeno o
alquilo de bajo peso molecular, R_{33} es hidrógeno, alquilo de
bajo peso molecular o arilo, R_{34} es hidrógeno o alquilo de bajo
peso molecular, "h" es un número entero de 0 a 2, "g" es
un número entero de 0 a 2, la suma de h y g se sitúa entre 1 y 3; o
bien R_{6} es un grupo de la fórmula
P-4
en la que R_{32}, g y h tienen
los significados recién definidos, Q' es O, S,
-(CH_{2})_{j}- o un grupo de la fórmula
N-R_{35}, R_{35} es hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular, alcanoílo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo
peso molecular)-carbonilo, "j" es el número 0,
1 ó 2, R_{7} es hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o
alquilo de bajo peso molecular. Q es con preferencia Q es
-(CH_{2})_{f}O-,
-(CH_{2})_{f}S- o
-(CH_{2})_{f}- (fórmula 1a). En los
compuestos de la fórmula I o de la fórmula 1a es preferido además
que R5 sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo (fórmula
1b).
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de estereoisómeros, todos ellos están comprendidos dentro del
alcance de la presente invención.
En una primera forma de ejecución preferida de
los compuestos de la fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b, R_{2} es
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o arilo-(alquilo de bajo
peso molecular); R_{3} es hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o trifluormetilo, con preferencia hidrógeno; R_{4} es
hidrógeno o halógeno, con preferencia halógeno; R_{5} es
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo y puede
ser además alcoxi de bajo peso molecular, pero es con preferencia
hidrógeno; R_{6} es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y
R_{7} es hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o alquilo
de bajo peso molecular.
Otra forma de ejecución preferida de la primera
forma de ejecución preferida es un compuesto de la fórmula I, 1a o
1b:
en la que R_{1} es un grupo
Y-1
en el que R_{22} y R_{23}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo,
arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso
molecular)-tio, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfinilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, halógeno o perfluor-(alquilo de bajo peso molecular), y
al menos uno de R_{22} y R_{23} es distinto de hidrógeno y
R_{24} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de
bajo peso molecular, arilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo o halógeno; más en particular,
R_{22} y R_{23} con independencia entre sí son alquilo de bajo
peso molecular o halógeno y R_{24} es hidrógeno o alcoxi de bajo
peso molecular; o bien en el que R_{22} y R_{23} con
independencia entre sí son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular
o halógeno y R_{24} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
alcoxi de bajo peso molecular, en especial hidrógeno. En tales
compuestos es preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o aril-(alquilo de bajo peso molecular), en especial
aril-(alquilo de bajo peso molecular). Además, en tal compuesto es
preferido que R_{3} sea hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o
halógeno o pueda ser además alquilo de bajo peso molecular (con
preferencia que sea halógeno); R_{5} es hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o trifluormetilo, o que pueda ser además alcoxi de
bajo peso molecular (pero con preferencia que sea hidrógeno);
R_{6} sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y R_{7}
sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o alquilo de
bajo peso
molecular.
Otra forma de ejecución más preferida de la
presente invención es un compuesto de la fórmula I, fórmula 1a o
fórmula 1b anteriores, en las que R_{1} es un grupo
Y-1
en el que R_{22} y R_{23}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o halógeno, en especial alquilo de bajo peso molecular o
halógeno; R_{24} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
alcoxi de bajo peso molecular, en especial hidrógeno. En tales
compuestos es preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o aril-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} sea
hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o halógeno, R_{5} sea hidrógeno o
alquilo de bajo peso molecular; R_{6} sea hidrógeno o alquilo de
bajo peso molecular; y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo
peso molecular o alquilo de bajo peso molecular. En los compuestos
especialmente preferidos de esta forma de ejecución más preferida,
R_{22} y R_{23} con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo de bajo peso molecular o halógeno, R_{24} es hidrógeno o
alcoxi de bajo peso molecular y R_{2} es arilo-(alquilo de bajo
peso molecular). Como alternativa, en tales compuestos es preferido
que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} sea hidrógeno;
R_{4} sea hidrógeno o halógeno o pueda ser además alquilo de bajo
peso molecular (pero con preferencia halógeno); R_{5} sea
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo o pueda
ser además alcoxi de bajo peso molecular (con preferencia
hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o
alquilo de bajo peso
molecular.
Otra forma de ejecución preferida de la presente
invención es un compuesto de la fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b
antes citadas, especialmente de la primera forma de ejecución
preferida, en el que R_{1} es un anillo heteroaromático de cinco o
seis eslabones unido mediante un átomo de carbono al carbonilo de la
amida, en el que dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos
elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están
sustituidos con independencia entre sí por alquilo de bajo peso
molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluor-(alquilo de bajo
peso molecular) o arilo y por lo menos uno de dichos átomos
sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de
la amida. En tales compuestos es preferido en especial que R_{2}
sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o arilo-(alquilo de
bajo peso molecular); R_{3} sea hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o
halógeno (con preferencia halógeno); R_{5} sea hidrógeno,
trifluormetilo o alquilo de bajo peso molecular (con preferencia
hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o
alquilo de bajo peso molecular. Como alternativa, en tales
compuestos es preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3}
sea hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o halógeno o pueda ser además
alquilo de bajo peso molecular (pero con preferencia halógeno);
R_{5} sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo o pueda ser además alcoxi de bajo peso molecular
(pero con preferencia sea hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o
alquilo de bajo peso molecular; y R_{7} sea hidrógeno, cloro,
alcoxi de bajo peso molecular o alquilo de bajo peso molecular.
Otra forma de ejecución preferida de la presente
invención es un compuesto de la fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b
mencionadas anteriormente, en el que R_{1} es un grupo de la
fórmula Y-3, que es un anillo de 3-7
eslabones de la fórmula:
en la que R_{25} es un grupo de
la fórmula R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es
arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxi, alcoxi de bajo peso
molecular, (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, (alquilo de bajo peso molecular)-tio,
(alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, (alquilo
de bajo peso molecular)-sulfinilo,
perfluor-(alquilo de bajo peso molecular), nitro, o bien R_{26} es
un grupo de la fórmula -NR_{28}R_{29}, en la que
R_{28} es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R_{29} es
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, aroílo, perfluor-(alcanoílo de bajo peso
molecular)-amino, (alquilo de bajo peso
molecular)-sulfonilo, (alquilo de bajo peso
molecular)-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o
bien R_{28} y R_{29} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6
eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomos elegido
entre O, S y N-R_{40}, Q es
-(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}S-,
-(CH_{2})_{f}N(R_{27})-,
-(CH_{2})_{f}-, R_{27} es H, alquilo de bajo peso
molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi
de bajo peso molecular)-carbonilo, R_{40} es H,
alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso
molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo, los átomos de carbono del
anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo de bajo peso
molecular o halógeno, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3. En tales compuestos es
especialmente preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o aril-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} sea
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo; R_{4}
sea hidrógeno o halógeno (con preferencia halógeno); R_{5} sea
hidrógeno, trifluormetilo o alquilo de bajo peso molecular (con
preferencia hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular; y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso
molecular o alquilo de bajo peso molecular. Como alternativa, en
tales compuestos es preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de
bajo peso molecular o arilo-(alquilo de bajo peso molecular);
R_{3} sea hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o halógeno o pueda ser
además alquilo de bajo peso molecular (pero con preferencia
halógeno); R_{5} sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo o pueda ser además alcoxi de bajo peso molecular (con
preferencia que sea hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o alquilo de
bajo peso molecular; y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo
peso molecular o alquilo de bajo peso
molecular.
Otra forma de ejecución más preferida de la
fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b anteriores de la presente
invención, especialmente de la primera forma de ejecución preferida,
en la que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 tal
como se ha definido antes, más en particular en la que es un anillo
de 3-7 eslabones de la fórmula
en la que R_{25} es un grupo de
la fórmula R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es
alcoxi de bajo peso molecular, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3; en tales compuestos es
preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular,
alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilo o arilo-(alquilo de
bajo peso molecular), en especial arilo-(alquilo de bajo peso
molecular). En tales compuestos es preferido que R_{2} sea alquilo
de bajo peso molecular o arilo-(alquilo de bajo peso molecular);
R_{3} sea hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o halógeno; R_{5} sea
hidrógeno; R_{6} sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y
R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo peso molecular o
alquilo de bajo peso molecular. Como alternativa, en tales
compuestos es preferido que R_{2} sea hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} sea
hidrógeno; R_{4} sea hidrógeno o halógeno o pueda ser además
alquilo de bajo peso molecular (pero con preferencia halógeno);
R_{5} sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo o pueda ser además alcoxi de bajo peso molecular (con
preferencia que sea hidrógeno); R_{6} sea hidrógeno o alquilo de
bajo peso molecular; y R_{7} sea hidrógeno, cloro, alcoxi de bajo
peso molecular o alquilo de bajo peso
molecular.
En cualquier compuesto de esta invención de la
fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b, R_{1} puede ser un grupo de la
fórmula Y-1 o un grupo de la fórmula
Y-3; R_{2} puede ser hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular o arilo-(alquilo de bajo peso molecular), con
preferencia alquilo de bajo peso molecular, en particular metilo, o
arilo-(alquilo de bajo peso molecular), en particular bencilo;
R_{3} puede ser hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo, en particular hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular; R_{4} puede ser hidrógeno o halógeno; R_{5} puede ser
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo; R_{6}
puede ser hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de
bajo peso molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo
peso molecular) o un grupo de la fórmula P-3 y puede
ser además un grupo de la fórmula P-4; y R_{7}
puede ser alquilo de bajo peso molecular o hidrógeno, con
preferencia hidrógeno.
En cualquier compuesto de esta invención de la
fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b, o los compuestos preferidos
descritos en el párrafo inmediatamente anterior, los grupos de
Y-1 e Y-3 pueden elegirse
específicamente del modo siguiente: R_{22} y R_{23} son
hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, R_{24} es
hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular, R_{25} es un grupo de
la fórmula R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es
alcoxi de bajo peso molecular, Q es
-(CH_{2})_{f}-,
"e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3; y/o en los que R_{2} es alquilo de bajo peso molecular, R_{4} es hidrógeno y R_{3} y R_{5} son alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo y R_{6} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o (alquilo de bajo peso molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo peso molecular) o un grupo de la fórmula P-3, R_{32} es con preferencia hidrógeno; R_{33} y R_{34} son alquilo de bajo peso molecular; uno de "g" y "h" es 1 y el otro es 0. En tales compuestos, R_{6} y R_{7} son con preferencia hidrógeno y/o R_{2} es alquilo de bajo peso molecular; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidrógeno o halógeno y R_{5} es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y con preferencia R_{22} y R_{23} son alquilo de bajo peso molecular o halógeno, en especial halógeno y R_{24} es hidrógeno, o bien R_{22} y R_{23} son hidrógeno o halógeno y R_{24} es hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular, con preferencia hidrógeno; o R_{1} es Y-3. Son compuestos particulares los siguientes:
"e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3; y/o en los que R_{2} es alquilo de bajo peso molecular, R_{4} es hidrógeno y R_{3} y R_{5} son alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo y R_{6} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o (alquilo de bajo peso molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo peso molecular) o un grupo de la fórmula P-3, R_{32} es con preferencia hidrógeno; R_{33} y R_{34} son alquilo de bajo peso molecular; uno de "g" y "h" es 1 y el otro es 0. En tales compuestos, R_{6} y R_{7} son con preferencia hidrógeno y/o R_{2} es alquilo de bajo peso molecular; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidrógeno o halógeno y R_{5} es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y con preferencia R_{22} y R_{23} son alquilo de bajo peso molecular o halógeno, en especial halógeno y R_{24} es hidrógeno, o bien R_{22} y R_{23} son hidrógeno o halógeno y R_{24} es hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular, con preferencia hidrógeno; o R_{1} es Y-3. Son compuestos particulares los siguientes:
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-(1-metiletil)-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
o
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina.
En otros compuestos de este tipo, R_{22} y
R_{23} son con preferencia halógeno o alquilo de bajo peso
molecular, R_{24} es hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular,
R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi de
bajo peso molecular, Q es -(CH_{2})_{f}-,
"e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero
de 0 a 3, en particular la
N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina,
y/o R_{2} es arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} es
hidrógeno, R_{4} es halógeno y R_{5}, R_{6} y R_{7} son
hidrógeno. Es preferido además que R_{1} sea
Y-1.
En un compuesto especialmente preferido de la
fórmula I, fórmula 1a o fórmula 1b, R_{1} es un grupo de la
fórmula Y-1 o un grupo de la fórmula
Y-3; R_{2} es alquilo de bajo peso molecular o
arilo-(alquilo de bajo peso molecular); R_{3} es hidrógeno,
alquilo de bajo peso molecular o trifluormetilo; R_{4} es
hidrógeno o halógeno; R_{5} es hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o trifluormetilo; R_{6} es hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular, (alquilo de bajo peso
molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo peso
molecular) o un grupo de la fórmula P-3; y R_{7}
es hidrógeno (fórmula A).
En un compuesto preferido de la fórmula A, los
grupos de Y-1 e Y-3 pueden elegirse
específicamente del modo siguiente: R_{22} y R_{23} son
hidrógeno, halógeno o alquilo de bajo peso molecular, R_{24} es
hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular, R_{25} es un grupo de
la fórmula R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es
alcoxi de bajo peso molecular, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3 (fórmula
A-1).
En un compuesto preferido de la fórmula
A-1, R_{2} es alquilo de bajo peso molecular,
R_{4} es hidrógeno y R_{3} y R_{5} son alquilo de bajo peso
molecular o trifluormetilo (fórmula A-1a). En una
forma de ejecución de la fórmula A-1a, R_{6} es
hidrógeno. En esta forma de ejecución, R_{1} puede ser
Y-1, en especial en el que R_{22} y R_{23} son
halógeno o alquilo de bajo peso molecular, o bien R_{1} puede ser
Y-3. En otras formas de ejecución de la fórmula
A-1a, R_{6} es alquilo de bajo peso molecular, en
especial metilo, o es (alquilo de bajo peso
molecular)-carboniloxi-(alquilo de bajo peso
molecular), en especial 1-(acetoxi)etilo, o es un grupo de la
fórmula P-3, en la que R_{32} es hidrógeno;
R_{33} y R_{34} son alquilo de bajo peso molecular, en especial
metilo o etilo; uno de "g" y "h" es 1 y el otro es 0.
Si R_{6} es alquilo de bajo peso molecular, los
compuestos particulares se eligen entre:
éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster etílico de
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster etílico de
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
Si R_{6} es alquilcarboniloxilo
inferior-alquilo inferior los compuestos
particulares son los siguientes:
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
Si R_{6} es P-3, los compuestos
particulares son:
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
En otro compuesto preferido de la fórmula
A-1, R_{6} es hidrógeno. Es preferido que R_{2}
sea alquilo de bajo peso molecular; R_{3} sea hidrógeno; R_{4}
sea hidrógeno o halógeno y R_{5} sea hidrógeno o alquilo de bajo
peso molecular (fórmula A-1b). En una forma de
ejecución de la fórmula A-1b, R_{1} es
Y-1. R_{22} y R_{23} son con preferencia alquilo
de bajo peso molecular o halógeno y R_{24} es hidrógeno, o bien
R_{22} y R_{23} son halógeno y R_{24} es hidrógeno, en
especial
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
o
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
o R_{22} y R_{24} son hidrógeno o halógeno y
R_{23} es alcoxi de bajo peso molecular. En otra forma de
ejecución de la fórmula A-1b, R_{1} es
Y-3, en especial la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina.
En otro compuesto preferido de la fórmula A, en
la que R_{1} es Y-1, en el que R_{22} y R_{23}
son halógeno o alquilo de bajo peso molecular, R_{24} es hidrógeno
o alcoxi de bajo peso molecular o en el que R_{1} es
Y-3 en el que R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi de
bajo peso molecular, Q es -(CH_{2})_{f}-,
"e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero
de 0 a 3. R_{2} es con preferencia arilo-(alquilo de bajo peso
molecular); R_{3} es hidrógeno, R_{4} es halógeno y R_{5},
R_{6} y R_{7} son hidrógeno. R_{1} es con preferencia
Y-1, en especial
la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina;
o
la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula II
en la que
R_{2}-R_{5} y R_{7} tienen los significados
definidos para la fórmula I y P_{1} y P_{2} son en cada caso un
grupo protector. Más en particular, P_{1} es un grupo protector
estándar de nitrógeno, por ejemplo un
tert-butiloxi-carbonilo (Boc) o un
grupo carbobenciloxi y P_{2} es un grupo protector estándar del
carboxi, por ejemplo un alquilo de bajo peso molecular o alquilo de
bajo peso molecular sustituido. Estos compuestos son útiles como
intermedios de la preparación de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de la invención inhiben la unión
de la VCAM-1 y de la fibronectina al antígeno
VLA-4 de linfocitos circulantes, eosinófilos,
basófilos y monocitos ("células de expresión del
VLA-4"). Se sabe que la unión de la
VCAM-1 y fibronectina al VLA-4 en
tales células conduce a determinados estados patológicos, por
ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades
intestinales inflamatorias y en particular a la unión de eosinófilos
al endotelio de las vías aéreas que contribuye a provocar la
inflamación pulmonar que se observa en caso de asma. De este modo,
los compuestos de la presente invención son útiles para el
tratamiento del asma.
Por su capacidad de inhibir la unión de la
VCAM-1 y de la fibronectina al VLA-4
de linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, los
compuestos de la invención pueden utilizarse como medicamentos o
como composición farmacéutica en especial para tratar trastornos que
se sabe están asociados o causados por tal unión. Son ejemplos de
tales trastornos la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el
asma y la enfermedad intestinal inflamatoria. Los compuestos de la
invención se utilizan con preferencia para tratar las enfermedades
que implican una inflamación pulmonar, por ejemplo el asma. La
inflamación pulmonar del asma se debe a la activación e infiltración
de eosinófilos, mono-
citos y linfocitos en los pulmones, la activación se debe a algún acontecimiento o sustancia que desencadena el asma.
citos y linfocitos en los pulmones, la activación se debe a algún acontecimiento o sustancia que desencadena el asma.
Por otro lado, los compuestos de la invención
también inhiben la unión de la VCAM-1 y la MadCAM al
receptor celular alfa4-beta7, también conocido como
LPAM, que se expresa en linfocitos, eosinófilos y células T. Todavía
no se conoce a fondo el papel exacto que desempeña la interacción de
la alfa4-beta7 con varios ligandos dentro de una
situación inflamatoria, por ejemplo el asma, por tanto los
compuestos de la invención que inhiben la unión tanto del receptor
alfa4-beta1 como del alfa4-beta7 son
especialmente eficaces en modelos animales de asma. El trabajo
adicional realizado con anticuerpos monoclonales del
alfa4-beta7 indica que los compuestos que inhiben la
unión del alfa4-beta7 a la MadCAM o la VCAM son
útiles para el tratamiento de enfermedades intestinales
inflamatorias. Pueden ser útiles además para el tratamiento de otras
enfermedades en las que intervenga dicha unión como causa de los
daños o los síntomas patológicos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral, rectal o parenteral, p.ej. intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal; o sublingal o
en forma de preparados oftalmológicos o en forma de aerosol para el
caso de inflamación pulmonar. Como ejemplos de formas de
administración cabe citar las cápsulas, tabletas, suspensiones o
soluciones para administración oral, los supositorios, soluciones
inyectables, gotas para los ojos, pomadas o soluciones
pulverizables.
La forma preferida de uso es la administración
intravenosa, intramuscular, oral o la inhalación. Las dosis de
administración de los compuestos de la invención en cantidades
efectivas dependerán de la naturaleza del principio activo
específico, la edad y las peculiaridades del paciente y del modo de
administración. Las dosis pueden determinarse por métodos
convencionales, p.ej. por ensayos clínicos de limitación de dosis.
Por tanto, la invención comprende además un método de tratamiento de
un huésped que sufre una enfermedad en la que la
VCAM-1 o la fibronectina se unen a células de
expresión del VLA-4 y esta unión es el factor
causante de los síntomas o daños de la enfermedad, dicho tratamiento
consiste en administrar una cantidad suficiente de un compuesto de
la invención para inhibir la unión de la VCAM-1 o de
la fibronectina a las células de expresión del
VLA-4, de modo que se reduzcan los síntomas o el
daño mencionados. En general son preferidas las dosis diarias de 0,1
a 100 mg/kg de peso corporal, siendo preferidas en particular las
dosis diarias de 1 a 25 mg/kg y especialmente preferidas las dosis
diarias de 1 a 10 mg/kg de peso corporal.
En otro aspecto, la invención se refiere además a
medicamentos o composiciones farmacéuticas que constan de una
cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención y de
un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se refiere también a un
proceso de fabricación de una composición farmacéutica que consiste
en introducir un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
farmacéuticamente aceptable en una forma de administración galénica.
Tales composiciones pueden formularse por cualquier método
convencional. Las tabletas y granulados pueden contener una serie de
aglomerantes, excipientes o diluyentes. Las composiciones líquidas
pueden adoptar por ejemplo la forma de una solución estéril miscible
con agua. Además del principio activo, las cápsulas pueden contener
cargas de relleno o espesantes. Por otro lado pueden estar también
presentes los aditivos que mejoran el sabor, así como sustancias que
normalmente se utilizan como conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes así como sales para variar la presión
osmótica, tampones y otros aditivos.
Los excipientes antes mencionados y los
diluyentes pueden comprender cualquier sustancia orgánica o
inorgánica que sea farmacéuticamente aceptable, p.ej. agua,
gelatina, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, goma
arábiga, polialquilenglicoles, etcétera.
Las formas de dosificación de unidades de
administración oral, por ejemplo tabletas y cápsulas, contienen con
preferencia de 25 mg a 1000 mg de un compuesto de la invención.
En general, los compuestos de la presente
invención pueden obtenerse a partir de los derivados idóneos de la
fenilalanina por reacción con una
3-halo-2-piridona,
la reacción se cataliza con paladio.
Tal como se presenta en el esquema de reacción 1,
se convierte un derivado de 4-yodo- o
4-bromo-fenilalanina tal como 1 en
el derivado protegido de fenilalanina 2, en el que R_{7}' es
hidrógeno, cloro, alquilo de bajo peso molecular o alcoxi de bajo
peso molecular, P_{1} es un grupo protector estándar del
nitrógeno, p.ej. el Boc, o un grupo carbobenciloxi y P_{2} es un
alquilo de bajo peso molecular o un alquilo de bajo peso molecular
sustituido, elegido oportunamente para que actúe como grupo
protector o es un elemento de un profármaco (fármaco que libera el
principio activo dentro del cuerpo del paciente). El grupo P_{2}
puede introducirse por métodos convencionales que el experto en la
química de los péptidos conoce perfectamente. El orden de adición de
P_{1} y P_{2} no es fundamental y dependerá de la elección
concreta de los reactivos. Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience,
Nueva York 1991, presentan un estudio del uso e introducción de
grupos protectores. Como alternativa se puede convertir un compuesto
de la fórmula 1 en un compuesto de la fórmula 4, en el que R_{1}'
significa un componente de un grupo acilo de la invención. Un método
conveniente consiste en introducir el grupo éster P_{2} en primer
lugar y después realizar la reacción de copulación de las aminas
libres empleando reactivos convencionales de copulación de péptidos,
por ejemplo el HBTU, en presencia de una base del tipo amina
terciaria, por ejemplo la dietilisopropilamina. También en este
caso, la elección de los reactivos puede dictar una variación del
orden de introducción de R_{1}' y P_{2}. La conversión de
compuestos de la fórmula 2 ó 4 en los derivados 3 ó 5, en los que M
significa un átomo de boro o estaño sustituido, puede llevarse a
cabo por tratamiento con un compuesto adecuado, por ejemplo
hexametildiestaño, hexabutildiestaño o un tetraalcoxidiboro en
presencia de una fuente de paladio cero. La metodología se describe
aportando referencias en F. Diederich y P.J. Stang, coordinadores,
Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions,
Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 1998.
Esquema de reacción
1
Las piridonas sustituidas de la fórmula 6, en la
que R_{3}', R_{4}' y R_{5}' son hidrógeno, alquilo de bajo
peso molecular, perfluor(alquilo de bajo peso molecular),
halógeno, arilo, hidroxi o alcoxi de bajo peso molecular son
productos comericlaes o que pueden obtenerse por métodos conocidos
de la bibliografía técnica (por ejemplo, la descripción de algunos
de estos métodos conocidos se puede encontrar en: P. Wirth y col.,
publicación de patente alemana 28 17 293, 12 de agosto de 1979;
Masaru Hojo y col., Chem. Lett. 1976, 499-502;
Robert W. Lang y col., Helvetica Chimica Acta, 1988, 71,
596-601). Los compuestos de la fórmula 7, en la que
R_{2}' es alquilo de bajo peso molecular o aril-(alquilo de bajo
peso molecular) pueden obtenerse por alquilación de los compuestos
de la fórmula 6 mediante tratamiento con agentes alquilantes, por
ejemplo yodometano o bromuro de bencilo, en presencia de una base,
por ejemplo el carbonato potásico, y, eventualmente, en presencia de
un catalizador de transferencia de fase. Para los agentes
alquilantes menos reactivos puede ser necesario recurrir a una base
más fuerte, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino y calentar la
mezcla reaccionate. Los compuestos de la fórmula 7 definidos antes
pueden halogenarse en posición 3 por tratamiento con agentes
halogenantes convencionales, por ejemplo el bromo, la
N-yodosuccinimida o la
N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, por
ejemplo ácido acético glacial o ácido acético acuoso, para obtener
las halopiridonas de la fórmula 8, X = Br o I, R_{2}' con
independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o
arilo-(alquilo de bajo peso molecular), R_{3}' y R_{5}' son
hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o perfluor-(alquilo de
bajo peso molecular). El tratamiento con un exceso de agente
halogenante conduce a compuestos de la estructura 8, en la que
R_{4}' = halógeno. Para compuestos de la fórmula 8, en la que
R_{2}' = arilo, es conveniente empezar con
N-arilpiridonas que sean compuestos conocidos o bien
introducir un grupo arilo, por ejemplo utilizando la reacción de
copulación de Ullmann descrita por Masakatusu y col., Chem. Pharm.
Bull. 1997, 45, 719.
Esquema de reacción
2
Tal como se indica en el esquema de reacción 3,
el compuesto de la fórmula 8 puede utilizarse para la reacción de
copulación, catalizada con paladio, con un derivado de fenilalanina
de la fórmula 3 ó 5. Por ejemplo, cuando M es un estaño sustituido,
el tratamiento de una mezcla de 8 y la fenilalanina de la fórmula 3
ó 5 con una fuente de paladio cero, por ejemplo el dicloruro de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio o de
bis(trifenilfosfina)paladio, en presencia de un
disolvente inerte, por ejemplo la DMF, a una temperatura
comprendida entre temperatura ambiente y 100ºC, proporciona un
compuesto de la fórmula 9 ó 10. Los compuestos de la estructura 9
pueden convertirse en compuestos de la estructura 10 por eliminación
del grupo protector P_{1}, que puede llevarse a cabo por métodos
convencionales en función del P_{1} que se haya elegido. Por
ejemplo, si P_{1} es un grupo Boc, entonces podrá eliminarse por
tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo el ácido
trifluoracético, eventualmente en presencia de un disolvente, por
ejemplo diclorometano, y de un agente neutralizador. A continuación
puede acilarse la amina libre resultante con un ácido de la fórmula
R_{1}'CO_{2}H, empleando técnicas de copulación convencionales
en la química de los péptidos. Por ejemplo tratando con HBTU en
presencia de una base amina terciaria, por ejemplo la
dietilisopropilamina, en presencia de un disolvente aprótico, p.ej.
DMF, para obtener el compuesto de la estructura 10.
Si el producto final deseado es el ácido libre
11, entonces puede eliminarse el grupo éster P_{2} por métodos
convencionales. Por ejemplo, si P_{2} es un alquilo de bajo peso
molecular, tal como metilo, puede eliminarse por tratamiento con un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, en un
disolvente apropiado, por ejemplo THF acuoso que contenga
eventualmente metanol para mejorar la solubilidad. Si P_{2} es
bencilo o bencilo sustituido, podrá eliminarse por hidrogenación
catalítica empleando catalizadores de metales nobles, por ejemplo
paladio sobre carbón.
Esquema de reacción
3
Como alternativa, tal como se muestra en el
esquema de reacción 4, puede convertirse un compuesto de la
estructura 8, en la que X es bromo o yodo, en un compuesto de la
fórmula 12, en la que M' significa un átomo de estaño, boro o cinc
sustituido. En el caso de derivados de estaño o boro, en los que M'
significa un átomo de estaño o boro sustituido, la conversión puede
realizarse por tratamiento con un compuesto adecuado, p.ej.
hexametildiestaño, hexabutildiestaño o tetraalcoxidiboro en
presencia de una fuente de paladio cero. Para la formación del
derivado de cinc, 12, M' = Zn(halógeno), la conversión puede
tener lugar por tratamiento del compuesto de la fórmula 8, X = I,
con una fuente de metal cinc activado, en un disolvente idóneo,
p.ej. dimetilacetamida, a una temperatura comprendida entre
temperatura ambiente y 100ºC, hasta completar la conversión y
obtener el compuesto de la fórmula 12, M' = Zn (halógeno). Estos
compuestos de la fórmula 12 pueden reaccionar con un derivado de
fenilalanina sustituido en posición 4 de la fórmula 4', en la que X'
es yodo, bromo o trifluormetilsulfoniloxi, en presencia de una
fuente de paladio cero, para obtener un compuesto de la fórmula 10'.
Si el grupo P_{2} no fuera parte del compuesto deseado, entonces
podrá eliminarse por procedimientos de hidrólisis apropiados para el
P_{2} concreto. Por ejemplo, si P_{2} es alquilo de bajo peso
molecular, tal como metilo, podrá eliminarse por hidrólisis básica
estándar, empleando un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio. En una variante de este procedimiento, puede ser
deseable mantener el grupo protector durante la reacción de
copulación y eliminarlo a posteriori. En tal caso, un
compuesto de la fórmula 2', en el que P_{1}' sea un (alcoxi de
bajo peso molecular)-carbonilo o benciloxicarbonilo
y X' tenga el significado definido antes, puede copularse con una
pirimidinadiona de la estructura 12 para dar un compuesto de la
estructura 9', que a su vez puede convertirse en el compuesto de la
invención empleando los procedimientos generales descritos a raíz
del esquema de reacción 3.
Esquema de reacción
4
Una vía alternativa de acceso a los compuestos de
la invención, tal como se indica en el esquema de reacción 5, que es
además especialmente aplicable a los compuestos en los que R_{7}'
es diferente de hidrógeno, consiste en obtener un aldehído de la
fórmula 14. Puede realizarse por reacción de un compuesto de la
fórmula 12 con un compuesto de la fórmula 13, en la que R_{7}' es
un grupo alquilo de bajo peso molecular o alcoxi de bajo peso
molecular y X'' significa un yoduro, bromuro o un resto
trifluormetilsulfoniloxi y R_{8} significa un alcohol o aldehído
protegidos. En caso de alcoholes, los grupos protectores idóneos son
sililéteres, benciléteres. Los aldehídos pueden protegerse con sus
derivados acetales. El compuesto de la fórmula 12 puede convertirse
en el aldehído de la fórmula 15 mediante etapas de reacción que, en
caso de ser R_{8} un alcohol, consisten en eliminar el grupo
protector, si fuera necesario, y después oxidar. Puede utilizarse
cualquier reactivo idóneo para la oxidación selectiva de alcoholes
bencílicos primarios hasta aldehídos, por ejemplo, tratando con
dióxido de manganeso activado en un disolvente inerte. Si R_{8} es
un aldehído protegido, entonces para obtener el aldehído de la
fórmula 15 se tendrá que eliminar el grupo protector, por ejemplo
mediante hidrólisis de un acetal con ácido diluido. La reacción de
15 para obtener un ácido deshidroamino de la fórmula 16 puede
efectuarse por tratamiento con un reactivo de Wittig de la fórmula
17, en la que P_{1}' es un (alcoxi de bajo peso
molecular)-carbonilo o benciloxicarbonilo y P_{2}
tiene el significado definido antes. Por ejemplo, tratando 15 con
éster trimetílico de la
(\pm)-N-(benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina
en presencia de una base idónea, por ejemplo la tetrametilguanidina,
se obtiene directamente un ácido deshidroamino de la fórmula 16,
P_{2} = metilo y P_{1}' = benciloxicarbonilo. La reducción
enantioselectiva de 16 para obtener el ácido L-amino
de la fórmula 18 puede llevarse a cabo utilizando un gran número de
reductores idóneos para el fin, por ejemplo el reactivo
etil-DuPHOS-rodio descrito
recientemente (Burk, M.J.; Feaster, J.E.; Nugent, W.A.; Harlow, R.L.
en J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125),
utilizando fundamentalmente el procedimiento de la bibliografía
técnica. La posterior conversión de 18 en los compuestos de la
invención puede tener lugar utilizando los procedimientos general
descritos anteriormente. Como alternativa, los métodos generales
descritos en el esquema de reacción 5 pueden utilizarse para obtener
compuestos de la estructura 4 ó 4', en los que R_{7}' es distinto
de hidrógeno. Los compuestos de la estructura 4 ó 4' pueden
utilizarse para obtener compuestos de la invención tal como se
describe en los esquemas de reacción de 1 a 4.
Esquema de reacción
5
En una forma de ejecución, el grupo
N-acilo R_{1}' de la estructura 11 se deriva de un
ácido benzoico sustituido en posición 2. Los ácidos benzoicos
sustituidos en posición 2 son productos comerciales o bien pueden
obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo carbonilando
yoduros de arilo orto-sustituidos o triflatos en
presencia de monóxido de carbono y de un catalizador idóneo de
paladio. La obtención de tales productos intermedios yoduro o
triflato es independiente del modelo particular de sustitución que
se desee y pueden obtenerse yodación directa o diazotación de una
anilina seguida del tratamiento con una fuente de yoduro, por
ejemplo el yoduro potásico. Los triflatos pueden derivarse de los
fenoles correspondientes por métodos convencionales, por ejemplo por
tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de
una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte. Tal como muestra el esquema de reacción 6, otro
método de obtención de ácidos benzoicos
orto-sustituidos consiste en tratar un derivado de
2-metoxifeniloxazolina como es el compuesto 19,
Z_{1} y Z_{2} = hidrógeno, alquilo, cloro, perfluor-(alquilo de
bajo peso molecular), alcoxi de bajo peso molecular, con un reactivo
de Grignard alquilado, continuando con la hidrólisis del anillo de
la oxazolina con arreglo al procedimiento general descrito por
Meyers, A.I., Gabel, R., Mihelick, E.D., en J. Org. Chem.
1978, 43, 1372-1379, para obtener el ácido de
la fórmula 20. También los benzonitrilos sustituidos en posición 2 ó
2,6 pueden actuar como precursores idóneos de los ácidos benzoicos
correspondientes. En el caso de nitrilos muy impedidos
estéricamente, por ejemplo el
2-cloro-6-metilbenzonitrilo,
resulta difícil la hidrólisis convencional en medio ácido o básico,
obteniéndose mejores resultados por reducción DIBAL que conduce al
benzaldehído correspondiente, después se realiza una oxidación con
un reactivo oxidante basado en cromo. Otros métodos se describen en
Chen y col., WO 99/10312.
Esquema de reacción
6
En lo referente al esquema de reacción 7, los
ácidos cíclicos de la fórmula 23 son compuestos conocidos o que
pueden obtenerse por métodos ya conocidos. Para obtener ácido
alquil- o cicloalquilcarboxílicos sustituidos pueden
realizarse reacciones de alquilación empleando un dianión del ácido
con metal alcalino o un monoanión del éster correspondiente. Por
ejemplo, un éster de ácido cicloalquilcarboxílico de la fórmula 21
puede tratarse con una fase fuerte, por ejemplo diisopropilamida de
litio, en un disolvente inerte, por ejemplo THF, y después añadirse
el grupo R_{41}-Lv, en el que R_{41} significa
una cadena lateral deseada, por ejemplo un bencilo sustituido, un
alquilo de bajo peso molecular, un (alcoxi de bajo peso
molecular)-alquilo, un azido-(alquilo de bajo peso
molecular), etcétera, y Lv significa un grupo saliente, por ejemplo
un bromuro, yoduro, mesilato o similar que ya se conoce que pueden
intervenir en reacciones de alquilación de ésteres enolatos. El
éster resultante 22 puede hidrolizarse dando el ácido 23 por
tratamiento con hidróxido de metal alcalino en un disolvente idóneo,
por ejemplo en alcohol acuoso. En función de la naturaleza de
R_{41} y del objetivo perseguido, el compuesto 23 puede copularse
con una amida, por ejemplo el compuesto 1, y convertirse en el
objetivo directamente o bien R_{41} puede someterse a diversas
modificaciones en el momento oportuno de la síntesis. Por ejemplo,
si R_{41} es un resto azido-(alquilo de bajo peso molecular), la
azida puede reducirse por ejemplo con un reactivo trialquilfosfina y
después se funcionaliza la amina resultante por alquilación,
acilación, sulfonilación y otros procedimientos similares, bien
conocidos de los expertos en esta técnica. Si R_{41} incluye un
grupo saliente, por ejemplo un átomo de bromo terminal, este grupo
podrá desplazarse con un nucleófilo adecuado, por ejemplo
metilmercaptida sódica, para dar en este caso un tioéter que puede
ser el producto buscado o bien puede someterse a otras
modificaciones, por ejemplo una oxidación para obtener un sulfóxido
o una sulfona, utilizando condiciones estándar de reacción. Otros
nucleófilos que pueden emplearse para obtener productos intermedios
que llevan a compuestos de esta invención son: cianuro sódico,
metóxido sódico, azida sódica, morfolina y otros. Si R_{41} lleva
un grupo cetal, este grupo puede hidrolizarse en un momento oportuno
de la síntesis para obtener un grupo ceto. Este grupo puede
modificarse a su vez, por ejemplo por reducción que conduce a un
alcohol o por conversión en un derivado, por ejemplo en una
oxima.
En Chen. y col., WO 99/10313, se encontrarán
ejemplos de aplicación de estos métodos de síntesis de compuestos de
la fórmula 23.
Esquema de reacción
7
En general, los ácidos aromáticos
orto-sustituidos requeridos para la obtención de
compuestos en los que R_{1} = Y-1 pueden
prepararse del modo descrito en Chen y col., WO 99/10312.
Para la síntesis de ácidos
2-cloro-6-alquilbenzoicos
de la fórmula 28, en la que R_{43} es un alquilo de bajo peso
molecular o cicloalquilo, es particularmente indicado el
procedimiento descrito en el esquema de reacción 8. Un aldehído
comercial de la fórmula 24 se convierte en la imida 25, en la que
R_{42} es un alquilo de bajo peso molecular, con preferencia
butilo, por tratamiento con butilamina en un disolvente orgánico
hidrófobo inerte, por ejemplo heptano. Se trata el compuesto
resultante de la fórmula 25 con un exceso de un derivado de Grignard
26 en un disolvente inerte, por ejemplo THF, después se trata con
ácido durante la purificación para obtener el aldehído de la fórmula
27. La oxidación de 27 para obtener el ácido de la fórmula 28 puede
realizarse por métodos convencionales, por ejemplo tratando una
solución de 27 en un disolvente idóneo, por ejemplo acetonitrilo
acuoso, con clorito sódico y peróxido de hidrógeno del 30% a una
temperatura igual o inferior a la temperatura ambiente.
Esquema de reacción
8
Puede ser deseable la obtención de ésteres
profármacos (= fármacos que liberan el principio activo en el cuerpo
del paciente) de los compuestos de esta invención, en los que sea
más conveniente la introducción del grupo éster al final de la
síntesis. Para este fin puede emplearse un gran número de técnicas
comunes de formación de ésteres de ácidos carboxílicos. Los métodos
típicos que pueden ser útiles incluyen la reacción de un alcohol con
el ácido carboxílico en presencia de un ácido, por ejemplo ácido
clorhídrico, en un procedimiento que se conoce como esterificación
de Fisher. Como alternativa puede recurrirse a la unión de un ácido
carboxílico y un alcohol con intervención de una diimida, con el uso
opcional de un promotor, por ejemplo la
4,4-dimetilaminopiridina. Una diimida típica es la
diciclohexilcarbodiimida. Otra alternativa consiste en tratar el
ácido carboxílico con un haluro de alquilo reactivo, por ejemplo un
yoduro de alquilo o un cloruro de aciloximetilo, en presencia de una
base, por ejemplo bicarbonato sódico, en un disolvente inerte, por
ejemplo DMF. La elección del método concreto dependerá de la
naturaleza de la combinación de ácido carboxílico concreto y resto
éster deseado y será obvia para cualquier entendido en estas
técnicas. Los grupos éster, que puedan constituir profármacos,
podrán crearse en cualquier momento oportuno de la síntesis. Por
ejemplo, el grupo P_{2} de la fórmula 1 puede constituir un
profármaco deseable y puede mantenerse en el producto final.
Los ejemplos que siguen tienen una finalidad
ilustrativa y no pretenden limitar la invención en ningún
aspecto.
Métodos generales: los puntos de fusión se
determinan en un aparato Thomas-Hoover y no se han
corregido. Las rotaciones ópticas se determinan en un polarímetro
Perkin-Elmer modelo 241. Los espectros
RMN-H^{1} se registran en espectrómetros Varian
XL-200, Mercury-300 o Unityplus 400
Mhz, utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los
espectros de masas de impacto electrónico (IE, 70 ev) y de bombardeo
atómico rápido (FAB) se registran en espectrómetros de masas VG
Autospec o VG 70E-HF. El gel de sílice empleado para
la cromatografía de columna es Mallinkrodt SiliCar
230-400 mesh para cromatografía flash; las
cromatografías de columna se asisten con una presión de
0-5 psi de nitrógeno en cabeza para activar el
flujo. Las cromatografías de capa fina se efectúan en placas de
vidrio revestidas de gel de sílice, suministradas por E. Merck (E.
Merck, artículo nº 1.05719) y se visualizan revelando con luz UV de
254 nm en una caja de revelado, por exposición a vapor de I_{2} o
por pulverización de ácido fosfomolíbdico (PMA) en etanol acuoso, o
después de exposición a Cl_{2} por pulverización de reactivo
4,4'-tetrametildiaminodifenilmetano, preparado con
arreglo a E. von Arx, M. Faupel y M. Brugger, J.
Chromatography, 1976, 120,
224-228.
La cromatografía de líquidos de alta eficacia en
fase inversa (RP-HPLC) se lleva a cabo en un
cromatógrafo HPLC Rainin con una columna Dynamax™
C-18 de 41,4x300 mm, 8 \mum, y con un caudal de 49
ml/min, utilizando un gradiente de acetonitrilo:agua (conteniendo
ambos un 0,75% de TFA) del 5 al 95% de acetonitrilo durante
35-40 min. Las condiciones de la HPLC corresponden
al formato
(5-95-35-214); con
él se indica que el gradiente lineal va del 5% al 95% de
acetonitrilo en agua durante 35 min, al tiempo que se efectúa un
seguimiento del flujo saliente con un detector UV en una longitud de
onda de 214 nm.
El cloruro de metileno (diclorometano),
2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter y
metanol son reactivos para análisis de Fisher y se utilizaron tal
cual sin purificación adicional; el acetonitrilo es de pureza para
hplc de Fisher o Baker y se utiliza tal cual.
Las abreviaturas utilizadas son las
siguientes:
THF es tetrahidrofurano,
DMF es N,N-dimetilformamida,
DMA es N,N-dimetilacetamida,
HOBT es
1-hidroxibenzotriazol,
BOP es hexafluorfosfato de
[(benzotriazol-1-il)oxi]tris-(dietilamino)fosfonio,
HATU es hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
HBTU es hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
DIPEA es diisopropiletilamina,
DMAP es
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
DPPA es difenilfosforilazida,
DPPP es
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
DBU es
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
NaH es hidruro sódico,
salmuera es una solución acuosa saturada de
cloruro sódico,
CCF es cromatografía de capa fina,
LDA es diisopropilamida de litio,
BOP-Cl es cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico,
NMP es N-metilpirrolidona,
reactivo de Lawesson es el
1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
de
2,4-bis(4-metoxifenilo),
NIS es el anhídrido
N-yodosuccínico.
La cromatografía a través de gel de sílice en
columnas Biotage se refiere al uso de sistemas de cromatografía
flash suministrado por la división Biotage de la empresa Dyax
Corporation, empleando columna preparadas de 40 g (columnas 40s), 90
g (columnas 40m) o 800 g (columnas 75m). La elución se realiza
empleando una mezcla de hexano-acetato de etilo con
una presión de nitrógeno de 10-15 psi.
Se desoxigena una solución éster metílico de
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-yodo-L-fenilalanina
(5,3 g, 13 mmoles) y hexabutildiestaño (27,5 ml, 54 mmoles) en
tolueno (50 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de
nitrógeno líquido con vacío y la descongelación en atmósfera de
argón (3 veces). Se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (280 mg, 0,22
mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 45
min hasta que el color vira de amarillo a negro. La CCF (acetato de
etilo/hexano 1:6) indica la presencia de algo de yoduro de partida y
se añade una porción adicional de catalizador (140 mg, 0,11 mmoles).
Se prosigue el reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla y se
concentra. Se recoge el residuo en hexano (200 ml) y trietilamina
(30 ml), se agita durante 30 min y se filtra. Se concentra el
líquido filtrado y se cromatografía a través de una columna con 150
g de gel de sílice, empleando como eluyente hexano y después una
mezcla de acetato de etilo/hexano 1:6, para obtener el éster
metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[(tributil)estannil]-L-fenilalanina
(5,7 g, 77%), en forma de aceite transparente. LR(+)LSIMS
(C_{27}H_{47}NO_{4}Sn): m/z 1081
(2M-C_{4}H_{9}) 570 (M+H).
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Se agita mecánicamente una suspensión de
2-amino-5-cloropiridina
(5,14 g, 40 mmoles) y acetato sódico anhidro (3,29 g, 40 mmoles) en
ácido acético (25 ml) y se calienta sobre un baño, cuya temperatura
es de 45ºC. Se añade durante 1 hora una solución de bromo (2,1 ml,
40 mmoles) en ácido acético (2 ml). Se enfría la solución resultante
de color anaranjado a 15ºC y se filtra. Se recogen los sólidos en
400 ml de agua, se basifica la suspensión añadiendo NaOH 1N y se
extrae la suspensión con acetato de etilo (5 x 100 ml). Se lavan los
extractos combinados con NaHSO_{3} del 10% (1 vez con 100 ml) y se
secan con MgSO_{4}. Se concentra, obteniéndose la
2-amino-3-bromo-5-cloropiridina
(4 g, 48%), p.f. 82-84ºC.
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Se enfría con un baño de hielo a 0ºC una solución
de
2-amino-3-bromo-5-cloropiridina
(4,0 g, 19,3 mmoles) en agua (30 ml) y HCl conc. (5,2 ml) y se trata
con una solución de nitrito sódico (1,33 g, 19,3 mmoles) en agua (12
ml) durante 10 min. Se agita la mezcla durante otros 10 min y se
deja calentar a temperatura ambiente durante 48 h. Se filtra la
mezcla. Se lavan los sólidos con agua, después con CCl_{4} y se
secan con vacío a 50ºC durante 3 h, obteniéndose la
3-bromo-5-cloro-1H-2-piridona
(2,77 g, 69%), p.f. 173,5-175ºC.
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Se calienta a reflujo durante 18 h una mezcla de
3-bromo-5-cloro-1H-2-piridona
(930 mg, 4,46 mmoles), carbonato potásico (1,25 g, 9,1 mmoles) y
yodometano (2,8 ml, 45 mmoles) en 10 ml de DME. Se filtra la mezcla
en caliente y se concentra. Se recristaliza el residuo en acetato de
etilo para obtener la
3-bromo-5-cloro-1-metil-2-piridona
(740 mg, 74%), p.f. 162-163ºC. EM-AR
(C_{6}H_{5}BrClNO): peso molecular hallado 220,9249, calculado
220,9243
(M+H).
(M+H).
Se desoxigena una solución de la
3-bromo-5-cloro-1-metil-2-piridona
(660 mg, 2,97 mmoles) y de éster metílico de
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[(tributil)estannil]-L-fenilalanina
(1,7 g, 2,99 mmoles) en DMF (30 ml) alternando la congelación de la
mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la descongelación
en atmósfera de argón (3 veces). Se añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (140 mg, 0,20 mmoles)
y se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 3 h hasta que el
color vira a negro. La CCF indica que la reacción no ha terminado y
se añade una porción adicional de 140 g de catalizador y se prosigue
el calentamiento durante 4 h. Se enfría la mezcla, se diluye con
diclorometano y se filtra a través de un lecho de Celite. Se
concentra a sequedad el líquido filtrado y se disuelve el residuo
con éter/acetato de etilo 1:1 (60 ml). Se lava la solución con agua
(3 veces con 10 ml cada vez) y salmuera (1 vez con 10 ml) y se seca
(MgSO_{4}). Se cromatografía el residuo resultante a través de 150
g de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/ hexano 7:3, obteniéndose el éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
(670 mg, 54%). EM-AR-Electrospray:
m/z 863 (2M+Na), 858 (2M+NH4), 443 (M+Na), 438 (M+NH4), 421
(M+H).
Se agita durante 1 h una solución de éster
metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
(210 mg, 0,50 mmoles) en HCl 4N en dioxano (10 ml) y se concentra,
obteniéndose el clorhidrato del éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(140 mg) en forma de polvo blanco. EM-LR(+)LSI: m/z
641 (2M+H), 321 (M+H).
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una
solución de clorhidrato del éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(89,5 mg, 0,25 mmoles), ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(47 mg, 0,28 mmoles), DIEA (175 \mul, 1,0 mmoles) y HBTU (133 mg,
0,35 mmoles) en DMF (3 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5 N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5
ml) y se seca (MgSO_{4}). Se concentra por evaporación, se
cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice,
utilizando como eluyente una mezcla 3:1 de acetato de etilo:hexano,
obteniéndose el éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(54 mg). EM-LR(+)LSI: m/z 962 (2M+NH4), 945 (2M+H),
490 (M+NH4), 473 (M+H (2 Cl)).
Se trata una solución de éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(51 mg, 0,108 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de
litio monohidratado (18 mg, 0,43 mmoles) en agua (1,0 ml). Se agrega
THF adicional para lograr una solución transparente y se agita la
mezcla reaccionante durante 1 h. La CCF (acetato de etilo) indica
que el material de partida se ha consumido en su totalidad. Se
añaden unas pocas gotas de ácido acético y se introduce la totalidad
de la mezcla reaccionante en una columna HPLC de fase inversa del
tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente
lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se
liofiliza la fracción que contiene producto para obtener la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(40 mg, 82%) en forma de sólido blanco.
LR-Electrospray: m/z ion positivo, 481 (M+Na), 459
(M+H (2 Cl)); ion negativo, 457 (M-H (2 Cl)).
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una
solución de clorhidrato del éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(47,4 mg, 0,25 mmoles), ácido
1-(2-metoxietil)ciclopentanocarboxílico (47
mg, 0,28 mmoles), DIEA (175 \mul, 1,0 mmoles) y HBTU (133 mg,
0,35 mmoles) en DMF (3 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5 ml) y
se seca (MgSO_{4}). Se concentra por evaporación y se
cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice
utilizando como eluyente acetato de etilo, de este modo se obtiene
el éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(70,5 mg, 59%). LR-Electrospray: m/z ion positivo,
943 (2M+Na), 483 (M+Na), 478 (M+NH4), 461 (M+H); ion negativo 919
(2M-H), 521-459
(M-H).
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Se trata una solución de éster metílico de la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(69 mg, 0,145 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de
litio monohidratado (24,3 mg, 0,58 mmoles) en agua (1,0 ml). Se
añade a la mezcla una cantidad suficiente de THF para lograr la
disolución. Se agita la mezcla 1 h y se añaden unas pocas gotas de
ácido acético. Se introduce la totalidad de la mezcla reaccionante
en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de
4 x 30 cm y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua
del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene
producto para obtener la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(48 mg, 72%) en forma de sólido blanco.
LR-Electrospray: m/z ion positivo 943 (2M+Na), 483
(M+Na), 478 ((M+NH4), 461 (M+H); ion negativo 919
(2M-H), 521, 459 (M-H).
Se agita mecánicamente durante 30 min una mezcla
de
3-bromo-5-cloro-1H-2-piridona
(950 mg, 4,56 mmoles), carbonato potásico recién molido (1,26 g, 9,1
mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (100 mg) sin disolvente y se
le añade bromuro de bencilo (0,56 ml, 4,7 mmoles). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se diluye la mezcla con
acetato de etilo, se filtra y se lavan los sólidos con acetato de
etilo. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se tritura el
residuo con varias porciones de hexano. Se cromatografía el residuo
a través de 90 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una
mezcla 3:1 de hexano:acetato de etilo y después acetato de etilo
100%, de este modo se obtiene la
1-bencil-3-bromo-5-cloro-2-piridona
(423 mg, 31%), p.f. 108-110ºC.
EM-LR(+)LSI: m/z 595 (2M+H, 2 Cl, 2 Br), 298 (M+H, 1
Cl, 1 Br).
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Se desoxigena una solución de
1-bencil-3-bromo-5-cloro-2-piridona
(296 mg, 0,98 mmoles) y de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[(tributil)estannil]-L-fenilalanina
(560 mg, 0,99 mmoles) en DMF (15 ml) alternando la congelación de
la mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la
descongelación en atmósfera de argón (3 veces). Se añade el
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,11
mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 4 h
hasta que el color vira a negro. Se añaden 60 mg adicionales del
catalizador y se prosigue el calentamiento durante 2 h. Se deja
enfriar la mezcla, se diluye con diclorometano y se filtra a través
de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y
se cromatografía el residuo a través de 150 g de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla 1:2 de acetato de etilo/hexano,
de este modo se obtiene el éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
(255 mg, 52%). LMS-Electrospray: m/z 1015 (2M+Na) (4
Cl), 519 (M+Na), 514 (M+NH4), 497 (M+H).
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Se agita 1 h una solución de éster metílico de la
1-bencil-4-(5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-L-fenilalanina
(248 mg, 0,50 mmoles) en HCl 4N en dioxano (10 ml) y se concentra.
Se tritura el residuo con éter (15 ml) y se filtra, obteniéndose el
clorhidrato del éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(202 mg, 94%) en forma de polvo blanco.
LR-Electrospray: m/z 1015 (2M+Na, 4 Cl), 519
(M+Na), 514 (M+NH4), 497 (M+H). EM-AR: peso
molecular hallado 496,1774, calculado 496,1765 (m+H).
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Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una
solución de clorhidrato del éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(100 mg, 0,23 mmoles), ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(47 mg, 0,28 mmoles), DIEA (200 \mul, 1,2 mmoles) y HBTU (133 mg,
0,35 mmoles) en DMF (2 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5 N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5
ml) y se seca (MgSO_{4}). Se concentra por evaporación, se
cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice,
utilizando como eluyente una mezcla 45:55 de acetato de
etilo:hexano, obteniéndose el éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
(74 mg, 58%). Peso mol. hallado 397,1313, calculado 397,1320
(M+H).
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Se trata una solución de éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(72 mg, 0,13 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de
litio monohidratado (22 mg, 0,52 mmoles) en agua (1,0 ml). Se agrega
THF adicional para lograr una solución transparente y se agita la
mezcla reaccionante durante 1,5 h, en este momento la CCF (acetato
de etilo) indica que el material de partida se ha consumido en su
totalidad. Se añaden unas pocas gotas de ácido acético y se
introduce la totalidad de la mezcla reaccionante en una columna HPLC
de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se
eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95%
durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto para
obtener
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina
(50 mg, 71%), en forma de sólido blanco.
LR-Electrospray: m/z ion negativo 533
(M-H (2 Cl)); ion positivo 557 (M+Na), 552 (M+NH4),
535 (M+H (2 Cl)). EM-AR: peso hallado 535,1190;
calculado 535,1191 (M+H).
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una
solución de clorhidrato del éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(100 mg, 0,25 mmoles), ácido
1-(2-metoxietil)ciclopentanocarboxílico (47
mg, 0,28 mmoles), DIEA (200 \mul, 1,2 mmoles) y HBTU (133 mg, 0,35
mmoles) en DMF (2 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5 N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5
ml) y se seca (MgSO_{4}). Se concentra por evaporación, se
cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice,
utilizando como eluyente una mezcla 60:40 de acetato de
etilo:hexano, de este modo se obtiene el éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(80 mg, 63%). LR-Electrospray: m/z 1123 (2M+Na),
1118 (2M+NH4), 573 (M+Na), 568 (M+NH4), 551 (M+H (1 Cl)).
EM-AR: peso hallado 551,2297, calculado 551,2313
(M+H).
Se trata una solución de éster metílico de la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(78 mg, 0,142 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de
litio monohidratado (24 mg, 0,57 mmoles) en agua (1,0 ml). Se añade
a la mezcla una cantidad suficiente de THF para lograr la
disolución. Se agita la mezcla 1 h y se añaden unas pocas gotas de
ácido acético. Se introduce la totalidad de la mezcla reaccionante
en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de
4 x 30 cm y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua
del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene
producto para obtener la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
(45 mg, 60%) en forma de polvo blanco.
EM-LR-Electrospray: m/z ion positivo
559 (M+Na), 554 (M+NH4), 537 (M+H (1 Cl)); ion negativo 535
(M-H (1 Cl)). EM-AR: peso hallado
537,2151, calculado 537,2156 (M+H).
A una solución de
1H-2-piridona (1,9 g, 20 mmoles) en
bromuro potásico 1M en agua (20 ml) se le añade durante 5 min una
solución de bromo (3,2 g, 20 mmoles) en bromuro potásico 1M en agua
(40 ml). Se deja reaccionar durante una noche y se recoge el
precipitado formado, obteniéndose 1,4 g. Se recristaliza en
acetonitrilo, obteniéndose 0,78 g de la
3-bromo-1H-2-piridona.
Se calienta a reflujo durante una noche una
mezcla de
3-bromo-1H-2-piridona
(740 mg, 4,25 mmoles), carbonato potásico (1,18 g, 8,5 mmoles) y
yodometano (2,65 ml, 42,5 mmoles) en DME (10 ml). Se filtra la
mezcla, se lava con acetato de etilo y se concentra el líquido
filtrado por evaporación a sequedad. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna seca a través de 27 g de gel de sílice,
utilizando como eluyente el acetato de etilo, de este modo se
obtiene la
3-bromo-1-metil-2-piridona
(0,63 g, 79%). EM-LR (electrospray), ion positivo
188 (M+H).
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Se agita a temperatura ambiente durante 48 h una
solución de
1-metil-2-piridona
(2,73 g, 25 mmoles) y bromo (1,4 ml, 27 mmoles) en ácido acético
glacial (150 ml). Se concentra la mezcla. Se recoge el residuo en
agua (100 ml), se basifica frente a papel de tornasol con hidróxido
sódico 10N y se extrae con diclorometano (3 veces con 50 ml cada
vez). Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (30 ml) y se
secan (MgSO_{4}). Se filtra y se concentra por evaporación del
disolvente, obteniéndose 4,7 g que se purifican por cromatografía
seca a través de 150 g de gel de sílice, utilizando como eluyente
una mezcla 1:6 de acetato de etilo:hexano y después 1:1 acetato de
etilo:hexano. El primer compuesto eluido es la
3,5-dibromo-1-metil-2-piridona
(2,0 g, 30%), LR-electorspray: m/z 266 (M+H (2 Br)).
RMN (CDCl_{3}, \delta 3,597 (s, 3H), 7,426 (d, j = 2,7, 1H),
7,791 (d, j = 2,7, 1H). El segundo compuesto eluido es la
3-bromo-1-metil-2-piridona
(1,39 g, 30%), LR-electrospray: m/z ion positivo
(251 (M+Na+CH_{3}CN), 188
(M+H).
(M+H).
Se desoxigena una solución de
3-bromo-1-metil-2-piridona
(94 mg, 0,50 mmoles) y de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[(tributil)estannil]-L-fenilalanina
(284 mg, 0,50 mmoles) en DMF (3 ml) alternando la congelación de la
mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la descongelación
en atmósfera de argón (3 veces). Se añade el dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 0,057 mmoles) y se
calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 3 h hasta que el
color vira a negro. La CCF indica la reacción no se ha completado y
se añade una porción adicional de 20 mg de catalizador y se prosigue
el calentamiento durante 4 horas. Se enfría la mezcla y se diluye
con diclorometano (20 ml) y se filtra a través de un lecho de
Celite. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad
y se disuelve el residuo en una mezcla 1:1 de éter:acetato de etilo
(20 ml). Se lava la solución con agua (1 vez con 10 ml), fluoruro
potásico 5% (2 veces con 5 ml) y agua (1 vez con 10 ml) y se seca
(MgSO_{4}). Se concentra, se cromatografía el residuo a través de
25 g de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 4:6 de
acetato de etilo:hexano, de este modo se obtiene el éster metílico
de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(64 mg, 33%). EM-LR-electrospray:
m/z ion positivo 795 (2M+Na), 409 (M+Na), 387 (M+H).
EM-AR: peso hallado 387,1935, calculado 387,1920
(M+H).
Se agita durante 2 h una solución de éster
metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(60 mg, 0,155 mmoles) en HCl 4N en dioxano (4 ml) y se concentra.
Se tritura el residuo con varias porciones de éter, obteniéndose el
clorhidrato del éster metílico de la
4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(55 mg, rendimiento cuantitativo = 100%), en forma de polvo blanco.
EM-LR-electrospray: m/z ion positivo
573 (2M+H), 328 (M+H+CH_{3}CN), 319 (M+H+CH_{3}OH), 287 (M+H).
EM-AR: peso hallado 287,1396, calculado 287,1396
(M+H).
Se agita a temperatura ambiente una solución de
clorhidrato del éster metílico de la
4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(52 mg, 0,16 mmoles), ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
(45 mg, 0,19 mmoles), DIEA (140 \mul, 0,80 mmoles) y HBTU (85 mg,
0,22 mmoles) en DMF (3 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5 N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5
ml) y se seca (MgSO_{4}). El residuo de la evaporación (85 mg) se
cromatografía a través de 25 g de gel de sílice, utilizando como
eluyente el acetato de etilo, obteniéndose el éster metílico de la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(54 mg, 68%). EM-AR: peso hallado 499,0872 y
calculado 499,0869 (M+H).
Se trata una solución de éster metílico de la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(52 mg, 0,104 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido
de litio monohidratado (20 mg, 0,47 mmoles) en agua (1,0 ml). Se
agrega metanol (0,5 ml) para lograr una solución transparente y se
agita la mezcla reaccionante durante 18 h. Se añade ácido acético
(0,5 ml) y se introduce la totalidad de la mezcla reaccionante en
una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4
x 30 cm y se eluye con un gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al
95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto,
obteniéndose la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(39 mg, 78%) en forma de sólido blanco. EM-AR: peso
hallado 485,0703, calculado 485,0712 (M+H).
Se desoxigena una solución de
3,5-dibromo-1-metil-2-piridona
(267 mg, 1,0 mmoles) y de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[(tributilestannil]-L-fenilalanina
(568 mg, 1,0 mmoles) en DMF (7 ml) alternando la congelación de la
mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la descongelación
en atmósfera de argón (3 veces). Se añade el dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,11 mmoles) y se
calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante 3 h hasta que el
color vira a negro. La CCF indica que la reacción no se ha
completado, se añade una porción adicional de 40 mg de catalizador y
se prosigue el calentamiento durante 4 h. Se enfría la mezcla, se
diluye con diclorometano (40 ml) y se filtra a través de un lecho de
Celite. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad
y se disuelve el residuo en acetato de etilo (30 ml). Se lava la
solución con agua (1 vez con 10 ml), fluoruro potásico del 5% (2
veces con 10 ml cada vez) y salmuera (1 vez con 5 ml) y se seca
(MgSO_{4}). Se cromatografía el residuo resultante a través de 45
g de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de
etilo/hexano 3:7, obteniéndose el éster metílico de la
4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina
(140 mg, 30%). EM-FAB: 465 (M+H (1 Br)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 2 h una solución de éster
metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(135 mg, 0,29 mmoles) en HCl 4N en dioxano (5 ml) y se concentra. Se
tritura el residuo con varias porciones de éter, obteniéndose el
clorhidrato del éster metílico de la
4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(120 mg, rendimiento cuantitativo), en forma de polvo blanco.
EM-LR-electrospray: m/z ion positivo
729 (2M+H, (2 Br)), 406 (M+H+CH_{3}CN), 397 (M+H+CH_{3}CN (1
Br)), 365 (M+H (1 Br)). EM-AR: peso hallado
365,0504, calculado 365,0501 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una
solución de clorhidrato del éster metílico de la
4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(120 mg, 0,30 mmoles), ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
(82 mg, 0,36 mmoles), DIEA (260 \mul, 1,5 mmoles) y HBTU (157 mg,
0,41 mmoles) en DMF (4 ml). Se concentra la mezcla, se disuelve el
residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0,5 N (1 vez
con 5 ml), NaHCO_{3} sat. (1 vez con 5 ml), salmuera (1 vez con 5
ml) y se seca (MgSO_{4}). Se concentra por evaporación, se
cromatografía el residuo (180 mg) a través de 25 g de gel de sílice,
utilizando como eluyente una mezcla 3:1 de acetato de etilo:hexano,
de este modo se obtiene el éster metílico de la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(130 mg, 76%). EM-AR: peso hallado 576,9959,
calculado 576,9973 (M+H).
\newpage
Se trata una solución de éster metílico de la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(29 mg, 0,05 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de
litio monohidratado (20 mg,0,47 mmoles) en agua (1,0 ml). Se agrega
metanol (0,5 ml) para lograr una solución transparente y se agita la
mezcla reaccionante durante 18 h. Se añade ácido acético (0,5 ml) y
se introduce la totalidad de la mezcla reaccionante en una columna
HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se
eluye con un gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante
35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto, obteniéndose
la
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(22 mg, 79%) en forma de sólido blanco. EM-AR: peso
hallado 562,9814, calculado 562,9817 (M+H).
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(101 mg, 0,313 mmoles), ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(60 mg, 0,35 mmoles) y HBTU (133 mg, 0,35 mmoles) en DMF (2 ml) se
le añade a temperatura ambiente DIEA (122 \mul, 0,88 mmoles). Se
agita la mezcla resultante durante 15 h. Se vierte la mezcla sobre
agua (25 ml) y se extrae el compuesto orgánico con acetato de etilo
(2 veces con 15 ml cada vez). Se reúnen los extractos de acetato de
etilo, se lavan sucesivamente con HCl 0,5 N (25 ml), solución
saturada de NaHCO_{3} (25 ml), solución de salmuera (25 ml) y se
seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y
se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto
que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
empleando para ello una columna Biotage (40s), de este modo se
obtienen 122 mg (rendimiento del 88%) del éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido amorfo de color blanco. El
EM-AR-FAB m/e calculado del
C_{24}H_{23}ClN_{2}O_{4} (M+H) es de 439,1425, el hallado es
de 439,1414.
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(118 mg, 0,269 mmoles) en etanol (6 ml) se le añade a temperatura
ambiente hidróxido sódico 1N en agua (4 ml). Se calienta la mezcla a
50ºC y se agita 2 h. Se elimina el etanol con vacío y se diluye el
residuo con agua (25 ml). Se lava la solución acuosa con éter de
dietilo (25 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se
acidifica la fase acuosa con HCl 1,0 N y se extrae el producto con
acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez). Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y
se concentra el líquido filtrado, resultando 81 mg (rendimiento del
71%) de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina,
en forma de sólido blanco, p.f. 204-210ºC. El
EM-AR-FAB m/e calculado del
C_{23}H_{21}ClN_{2}O_{4} (M+H) es de 425,1268, el hallado es
de
425,1267.
425,1267.
A una suspensión de
4-metil-2(1H)-piridona
(5 g, 45,82 mmoles) y carbonato potásico (12,64 g, 91,64 mmoles) en
DME (100 ml) se le añade a temperatura ambiente yodometano (50,5 g,
366 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a ebullición a
reflujo, que se mantiene durante una noche. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua (200 ml) y
se extrae con acetato de etilo (3 veces con 100 ml cada vez). Se
reúnen los extractos, se lavan con solución de salmuera (200 ml) y
se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material
secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto
en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
en una columna Biotage (40m), resultando 2,5 g(rendimiento
del 44%) de la
1,4-dimetil-2(1H)-piridona
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-FAB m/e calculado del
C_{7}H_{9}NO (M+H) es de 123,0241, el hallado es de
123,0241.
Se calienta a ebullición con reflujo durante 5
min una mezcla reaccionante que contiene
1,4-dimetil-2-piridona
(2,46 g, 20 mmoles), ácido trifluoracético (31 ml) y anhídrido
trifluoracético (6,25 ml). Se añade NIS (5,62 g, 25 mmoles) y se
agita la mezcla reaccionante durante 15 h. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con
vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se
recoge por filtración el sólido blanco que se forma. Se lava el
líquido filtrado con una solución saturada de bicarbonato sódico (2
veces con 100 ml cada vez), una solución de salmuera (100 ml) y se
seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y
se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto
que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una
columna Biotage (40m), resultando 0,92 g (rendimiento del 5%) de una
mezcla \sim 1:1 de
1,4-dimetil-3-yodo-2(1H)-piridona
y
1,4-dimetil-5-yodo-2(1H)-piridona
que se utiliza directamente para la etapa siguiente.
RMN-H^{1} (300 MHz, D6-DMSO, ppm)
8,06 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,4 (s, 1H), 6,2 (d, 1H, J =
5,5 Hz), 3,4 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
A una suspensión de cinc en polvo (0,66 g, 10
mmoles) en THF (1,0 ml) se le añade a temperatura ambiente
1,2-dibromoetano (86 \mul, 1 mmol). Se calienta
esta suspensión a 60-65ºC con un calentador tipo
pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se enfría
la suspensión a temperatura ambiente, se añade trimetilclorosilano
(0,126 ml, 1 mmol) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta
una suspensión de
1,4-dimetil-3-yodo-2(1H)-piridona
y
1,4-dimetil-5-yodo-2(1H)-piridona
(0,92 g, 3,69 mmoles) en DMA (3 ml) para obtener una solución
transparente y se añade de una sola vez a la mezcla reaccionante.
Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 70ºC y se
agita durante 15 h, entonces la CCF de una parte alícuota que se ha
extinguido con una solución saturada de cloruro amónico indica que
ya no existe material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante
con THF (4 ml) y se enfría a temperatura ambiente. Se deja
sedimentar el exceso de cinc en polvo hasta lograr un líquido
sobrenadante transparente (\sim3 h).
Se añade a temperatura ambiente esta solución que
contiene el compuesto de cinc (3,69 mmoles) a una solución de
Pd(dba)_{2} (54 g, 0,1 mmoles), trifurilfosfina (102
mg, 0,4 mmoles) y éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-yodo-L-fenilalanina
(1,01 g, 2,5 mmoles) en THF (4 ml) y se agita la mezcla de color
amarillo claro resultante a 50ºC durante 15 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se
extrae con acetato de etilo (3 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen
los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y
se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto
que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
empleando para ello una columna Biotage (40m), de este modo se
obtienen 0,141 g (rendimiento del 14%) de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{22}H_{28}N_{2}O_{5} (M+Na) es de 423,1890, el hallado es
de 423,1894 y 0,350 g (rendimiento del 35%) de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-5-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{22}H_{28}N_{2}O_{5} (M+Na) es de 423,1890, el hallado es
de 423,1897.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(132 mg, 0,33 mmoles) en dioxano (1 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de HCl 4N en dioxano (1,5 ml). Se agita la
solución durante 4 h y se concentra con vacío. Se disuelve el
residuo en metanol (5 ml) y tolueno (5 ml) y se concentra con vacío,
obteniéndose 111 mg (rendimiento del 99%) de la sal clorhidrato del
éster metílico de la
4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-EI m/e calculado del
C_{17}H_{20}N_{2}O_{3} (M^{+}) es de 300,1474, el hallado
es de 300,1486.
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(34 mg, 0,1 mmoles) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo
(25 mg, 0,12 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añade a temperatura
ambiente DIEA (174 \mul, 1,0 mmoles). Pasados 5 min se obtiene una
solución transparente que se agita durante 72 horas. Se concentra la
mezcla, se disuelve el residuo con acetato de etilo (25 ml), se lava
con ácido clorhídrico 0,5N (25 ml), solución saturada de NaHCO_{3}
(25 ml) y una solución de salmuera (15 ml) y se seca con sulfato
magnésico. Se filtra el material secante y se concentra el líquido
filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una
columna Biotage (40s), de este modo se obtienen 23 mg (rendimiento
del 49%) de éster metílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{24}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 495,0850 y el
hallado es de 495,0859.
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(20 mg, 0,04 mmoles) en etanol (1 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de hidróxido sódico 1N en agua (0,5 ml). Se
calienta la mezcla a 40-45ºC y se agita 3 h. Se
elimina el etanol con vacío y se diluye el residuo con agua (10 ml).
Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar
cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1,0 N
y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada
vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de
salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra
el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 17
mg (rendimiento del 89%) de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{23}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 481,0691, el
hallado es de 481,0699.
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(68 mg, 0,2 mmoles), ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(45 mg, 0,25 mmoles) y HBTU (95 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1,5 ml) se
le añade a temperatura ambiente DIEA (174 \mul, 1,0 mmoles). Se
agita la mezcla resultante durante 72 h, se vierte la mezcla sobre
agua (25 ml) y se extrae el compuesto orgánico con acetato de etilo
(2 veces con 15 ml cada vez). Se reúnen los extractos de acetato de
etilo, se lavan sucesivamente con HCl 0,5 N (25 ml), solución
saturada de NaHCO_{3} (25 ml), solución de salmuera (25 ml) y se
seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y
se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto
que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
empleando para ello una columna Biotage (40s), de este modo se
obtienen 24 mg (rendimiento del 27%) del éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido amorfo de color blanco. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{25}H_{25}ClN_{2}O_{4} (M+Na) es de 475,1395, el hallado
es de 475,1400.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
(22 mg, 0,048 mmoles) en etanol (1 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de hidróxido sódico 1N en agua (0,5 ml). Se
calienta la mezcla resultante a 40-45ºC y se agita
durante 2 h. Se elimina el etanol con vacío y se diluye el residuo
con agua (25 ml). Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25
ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase
acuosa con HCl 1,0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2
veces con 25 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato
magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose 18 mg (rendimiento del 86%) de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{24}H_{23}ClN_{2}O_{4} (M+H) es de 439,1419, el hallado es
de 439,1425.
A una suspensión de
6-metil-4-(trifluormetil)-1H-2-piridona
(2 g, 11,25 mmoles) y carbonato potásico (4,68 g, 33,9 mmoles) en
DME (25 ml) se le añade a temperatura ambiente yodometano (9,62 g,
67,8 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante
una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente,
se vierte sobre agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3
veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se lavan con
una solución de salmuera (200 ml) y se secan con sulfato magnésico
anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido
filtrado por evaporación del disolvente, obteniéndose un producto en
bruto que se purifica por cromatografía a través de gel sílice en
columna Biotage (40m), resultando 2,1 g (rendimiento del 97%) de la
1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-piridona
en forma de sólido blanco: p.f. 80-82ºC. El
EM-AR-EI m/e calculado de
C_{8}H_{8}F_{3}NO (M^{+}) es de 191,0558, el hallado es de
191,0559.
Se calienta a ebullición con reflujo durante 5
min una mezcla que contiene
1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-piridona
(2,1 g, 10,98 mmoles), ácido trifluoracético (18 ml) y anhídrido
trifluoracético (3,5 ml). Se añade NIS (3,15 g, 14 mmoles) y se
agita la mezcla reaccionante durante 15 h. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con
vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se lava
con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 veces con 100 ml
cada vez) y una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato
magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica
por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage
(40m), resultando 2,15 g (rendimiento del 62%) de la
1,6-dimetil-3-yodo-4-(trifluormetil)-2-piridona
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-EI m/e calculado de
C_{8}H_{7}F_{3}INO (M^{+}) es de 316,9524, el hallado es de
316,9527.
A una suspensión de cinc en polvo (1,96 g, 30
mmoles) en THF (2,0 ml) se le añade a temperatura ambiente
1,2-dibromoetano (172 \mul, 2 mmoles). Se
calienta esta suspensión a 60-65ºC con un calentador
tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se
enfría la suspensión a temperatura ambiente, se añade
trimetilclorosilano (127 \mul, 1 mmol) y se agita la mezcla
durante 15 min. Se calienta una suspensión de
1,6-dimetil-3-yodo-4-(trifluormetil)-2-piridona
(2,15 g, 6,78 mmoles) en DMA (6 ml) con un calentador tipo pistola
para obtener una solución transparente y se añade de una sola vez a
la mezcla reaccionante. Una vez finalizada la adición se calienta la
mezcla a 70ºC y se agita durante 15 h, entonces la CCF de una parte
alícuota que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro
amónico indica la ausencia de material de partida. Se diluye la
mezcla reaccionante con THF (6 ml) y se enfría a temperatura
ambiente y se deja sedimentar el exceso de cinc en polvo.
Se añade a temperatura ambiente esta solución que
contiene el compuesto de cinc (6,78 mmoles) a una solución de
Pd(dba)_{2} (108 g, 0,2 mmoles), trifurilfosfina
(204 mg, 0,8 mmoles) y éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-yodo-L-fenilalanina
(1,62 g, 4 mmoles) en THF (8 ml) y se agita la mezcla de color
amarillo claro resultante a 50ºC durante 15 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se
extrae con acetato de etilo (3 veces con 70 ml cada vez). Se reúnen
los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y
se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto
que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
empleando para ello una columna Biotage (40m), de este modo se
obtienen 0,711 g (rendimiento del 38%) de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{23}H_{27}F_{3}N_{2}O_{5}(M+Na) es de 491,1764,
el hallado es de 491,1770.
A una solución de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(132 mg, 0,33 mmoles) en dioxano (3 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de HCl 4N en dioxano (4,5 ml). Se agita la
solución durante 4 h hasta que se forma un sólido blanco. Se diluye
con éter de dietilo (50 ml) y se recogen los sólidos por filtración,
lavando con éter de dietilo. Se seca con alto vacío, obteniéndose
315 mg (rendimiento del 92%) de la sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3} (M+Na) es de 391,1241, el
hallado es de 391,1241.
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(150 mg, 0,37 mmoles) y cloruro de
2,6-diclorobenzoílo (85 mg, 0,4 mmoles) en
diclorometano (6 ml) se añade a temperatura ambiente DIEA (257
\mul, 1,48 mmoles). Pasados 5 min se obtiene una solución
transparente que se agita durante 48 h. Se concentra la mezcla, se
disuelve el residuo con acetato de etilo (50 ml), se lava con ácido
clorhídrico 0,5N (50 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y
una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico
anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido
filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una
columna Biotage (40m), de este modo se obtienen 190 mg (rendimiento
del 95%) de éster metílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{25}H_{21}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 563,0724
y el hallado es de 563,0726.
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(177 mg, 0,326 mmoles) en etanol (6 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de hidróxido sódico 1N en agua (4 ml). Se
agita la mezcla durante 5 h. Se elimina el etanol con vacío y se
diluye el residuo con agua (20 ml). Se lava la solución acuosa con
éter de dietilo (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se
acidifica la fase acuosa con HCl 1,0 N y se extrae el producto con
acetato de etilo (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y
se concentra el líquido filtrado, resultando 159 mg (rendimiento del
92%) de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco, p.f. 238-240ºC. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{24}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 549,0567,
el hallado es de 549,0570.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce en un frasco de presión de 250 ml
2-etil-6-yodobenceno
(30,07 mmoles, 7,4 g), Pd(OAc)_{2} (1,43 mmoles,
334 mg) y dppp (1,43 mmoles, 620 mg). Se cierra el frasco con un
tapón de caucho y se lava tres veces con argón practicando el vacío.
Se añaden sucesivamente mediante una jeringuilla acetonitrilo (96
ml), trietilamina (189 mmoles, 19,0 g, 26,25 ml) y agua (19,1 ml) y
se sustituye el tapón de caucho por un tapón revestido de teflón,
conectado a una fuente de monóxido de carbono. Se introduce en el
frasco monóxido de carbono a presión (40 psi) y se suelta el exceso
de presión. Se repite el proceso tres veces y para terminar se agita
la mezcla durante 5 min con una presión de monóxido de carbono de 40
psi. Se desconecta el frasco de la botella de monóxido de carbono y
se sumerge en un baño de aceite precalentado
(83-85ºC). El color de la mezcla reaccionante vira
a negro durante 1 h y se agita durante otras 14 h a la misma
temperatura. A continuación se enfría la mezcla a temperatura
ambiente y se suelta la presión. Se diluye la mezcla resultante con
éter (200 ml) y NaOH 1,0N (20 ml). Se extra el ácido formado con
agua (2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se
neutralizan con HCl 1,0N y se extrae el ácido con diclorometano (3
veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos de
diclorometano, se lavan con una solución de salmuera y se secan con
MgSO_{4}. Se filtra el material secante y se elimina el disolvente
con vacío, obteniéndose 3,58 g (72,5%) de un aceite pardo viscoso
que solidifica lentamente durante una noche. EM-AR:
peso hallado 164,0833, calculado 164,0837 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución de ácido
2-etil-6-metilbenzoico
(49 mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (3 ml) que contiene DMF (1
gota) con cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,6 mmoles) y se agita la
mezcla durante 15 h. Se concentra la mezcla, se eliminan las trazas
de cloruro de oxalilo por destilación azeotrópica con tolueno y se
utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una mezcla del cloruro de ácido recién
obtenido,
4-(1,6-dimetil-2-oxo-4-(trifluormetil)-3-piridinil)-L-fenilalanina
(100 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (5 ml) con DIPEA (0,17 ml,
1,0 mmoles) y se agita durante 3 días la solución de color pardo
claro resultante. Se concentra la mezcla, se diluye con acetato de
etilo, se lava con HCl 1N y una solución de salmuera y se seca con
sulfato magnésico. Se filtra y se concentra, obteniéndose una
residuo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice
en una columna Biotage (40s), resultando el éster metílico de la
N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de espuma blanca (79 mg, 62%). El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{28}H_{29}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 537,1974, el
hallado es de 537,1972.
Se calienta a 40-45ºC durante 3 h
una solución de éster metílico de la
N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(74 mg, 0,14 mmoles) e hidróxido sódico 1N (2 ml, 2 mmoles) en
etanol (3 ml). Se elimina el etanol con vacío y se diluye el residuo
con agua. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo para
eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase acuosa con
HCl 1,0 N y se extrae el producto con acetato de etilo. Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera y se
secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y
se concentra el líquido filtrado, resultando 68 mg (rendimiento del
95%) de la
N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(p.f. 219-221ºC). El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{27}H_{27}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 523,1815, el
hallado es de 523,1816.
A una suspensión de
2-(1-metiletil)-6-metilanilina
(15,57 mmoles, 14,9 g) en HCl conc. (50 ml) y 30 g de hielo se le
añade por goteo durante 30 min una solución de NaNO_{2} (110
mmoles, 8 g) en H_{2}O (35 ml) a una temperatura entre
-5ºC y 5ºC. Una vez terminada la adición se agita la solución de
color rojo durante otros 30 min. A continuación se añade por goteo a
0-5ºC durante 20 min una solución de KI (200 mmoles,
33,2 g) en H_{2}O (50 ml). Después se deja calentar la mezcla a
temperatura ambiente, en este período tiene lugar una reacción
exotérmica con desprendimiento de gas. Se agita la solución
resultante de color rojo durante 18 h. Se extrae la mezcla con
acetato de etilo (3 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución de tiosulfato sódico (200 ml),
una solución de salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se filtra el
material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación
del disolvente con vacío, resultando un compuesto coloreado que se
purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, de
este modo se obtiene el
2-(1-metiletil)-6-metilyodobenceno
puro (17,8 g, 68%) en forma de aceite amarillo.
EM-AR, peso hallado 260,0063, peso calculado
260,0062 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce en un frasco de presión de 250 ml
2-(1-metiletil)-6-yodobenceno
(25,2 mmoles, 6,55 g), Pd(OAc)_{2} (1,2 mmoles, 280
mg) y dppp (1,2 mmoles, 520 mg). Se cierra el frasco con un tapón de
caucho y se lava tres veces con argón practicando el vacío. Se
añaden sucesivamente mediante una jeringuilla acetonitrilo (96 ml),
trietilamina (188,7 mmoles, 19,0 g, 26,25 ml) y agua (19,1 ml) y se
sustituye el tapón de caucho por un tapón revestido de teflón,
conectado a una fuente de monóxido de carbono. Se introduce en el
frasco monóxido de carbono a presión (40 psi) y se suelta el exceso
de presión. Se repite el proceso tres veces y para terminar se agita
la mezcla durante 5 min con una presión de monóxido de carbono de 40
psi. Se desconecta el frasco de la botella de monóxido de carbono y
se sumerge en un baño de aceite precalentado
(83-85ºC). El color de la mezcla reaccionante vira
a negro durante 1 h y se agita durante otras 4 h a la misma
temperatura. A continuación se enfría la mezcla a temperatura
ambiente y se suelta la presión. Se diluye la mezcla resultante con
éter (200 ml) y NaOH 1,0N (10 ml). Se extra el ácido formado con
agua (2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se
neutralizan con HCl 1,0N y se extrae el ácido con acetato de etilo
(2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con una solución de salmuera y se secan con MgSO_{4}. Se
filtra el material secante y se elimina el disolvente con vacío,
obteniéndose 2,8 g (62%) de un aceite amarillo viscoso.
EM-AR: peso hallado 178,0996, calculado
178,0994
(M+).
(M+).
Se trata una solución de ácido
2-(1-metiletil)-6-metilbenzoico
(64 mg, 0,35 mmoles) en diclorometano (3 ml) que contiene DMF (2
gotas) con cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,8 mmoles) y se agita la
mezcla durante 15 h. Se concentra la mezcla, se eliminan las trazas
de cloruro de oxalilo por destilación azeotrópica con tolueno y se
utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente.
Se obtiene la
N-[[2-(1-metiletil)-6-metilfenil]carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
a partir del éster metílico de la
4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del cloruro de
2-(1-metiletil)-6-metilbenzoílo
con arreglo a los métodos generales descritos en el ejemplo 33. El
EM-AR-ES m/e calculado de
C_{28}H_{29}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 537,1972, el
hallado es de 537,1977.
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(100 mg, 0,25 mmoles), ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(60 mg, 0,35 mmoles) y HBTU (132 mg, 0,35 mmoles) en DMF (2 ml) se
le añade a temperatura ambiente DIEA (174 \mul, 1,0 mmoles). Se
agita la mezcla resultante durante 72 h, se vierte la mezcla sobre
agua (25 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 15 ml
cada vez). Se reúnen los extractos de acetato de etilo, se lavan
sucesivamente con HCl 0,5 N (25 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (25 ml), solución de salmuera (25 ml) y se seca con
sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se
concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que
se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando
para ello una columna Biotage (40s), de este modo se obtienen 98 mg
(rendimiento del 75%) del éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido amorfo de color blanco. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{26}H_{24}ClF_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 543,1268, el
hallado es de 543,1275.
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(91 mg, 0,174 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de hidróxido sódico 1N en agua (4 ml). Se
calienta la mezcla a 40-45ºC y se agita 4 h. Se
elimina el etanol con vacío y se diluye el residuo con agua (25 ml).
Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar
cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1,0 N
y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez). Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera
(50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el
agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 71 mg
(rendimiento del 80%) de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina,
en forma de sólido blanco, p.f. 220-223ºC. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{25}H_{22}ClF_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 529,1111, el
hallado es de 529,1119.
Se obtiene la
N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(p.f. 181-183ºC) a partir del éster metílico de la
4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del ácido
1-(2-metoxietil)ciclopentanocarboxílico
(obtenido por el método descrito en WO-99/10313) con
arreglo a los procedimientos generales descritos en el ejemplo 36.
El EM-AR-ES m/e calculado del
C_{26}H_{31}F_{3}N_{2}O_{5} (M+Na) es de 531,2077, el
hallado es de 531,2084.
A una suspensión de
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(145 mg, 0,275 mmoles), bicarbonato sódico (185 mg, 2,2 mmoles) en
DMF (2 ml) se le añade a temperatura ambiente yodoetano (343 mg, 2,2
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml) se extrae con
acetato de etilo (3 veces con 20 ml cada vez). Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con una solución de salmuera (60 ml)
se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material
secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 129 mg
(rendimiento del 85%) del éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 86-91ºC.
El EM-AR-ES m/e calculado del
C_{26}H_{23}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 577,0876,
el hallado es de 577,0887.
A una mezcla de
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(145 mg, 0,275 mmoles), clorhidrato del cloruro de
2-dietilaminoetilo (487 mg, 2,75 mmoles) y
carbonato potásico (380 mg, 2,7 mmoles) se le añade a temperatura
ambiente acetato de etilo (3 ml) y agua (3 ml). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 72 h. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre una mezcla de agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se
separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2
veces con 20 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se lavan con una
solución de salmuera (60 ml) y se secan con sulfato magnésico
anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido
filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage
(40s), de este modo se obtienen 122 mg (rendimiento del 71%) del
éster 2-[(N,N-dietil)amino]etílico de
la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{30}H_{32}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{4} (M+H) es de 626,1796,
el hallado es de 626,1802.
A una suspensión de
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(145 mg, 0,275 mmoles), bicarbonato sódico (185 mg, 2,2 mmoles) en
DMF (2 ml) se le añade a temperatura ambiente acetato de
1-cloroetilo (270 mg, 2,2 mmoles). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua (30 ml) se extrae con acetato de etilo (3
veces con 20 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con una solución de salmuera (60 ml) se secan con sulfato
magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el
líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica
por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage
(40s), obteniéndose 110 mg (rendimiento del 65%) del éster
1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{28}H_{25}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{6} (M+Na) es de 635,0931
y el hallado es de 635,0932.
El éster etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y yodoetano por el método general descrito en el ejemplo 38.
El éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del clorhidrato del cloruro de
2-[(N,N-dietil)amino]etilo por el
método general descrito en el ejemplo 39.
El éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del acetato de 1-cloroetilo por el método general
descrito en el ejemplo 40.
A una solución de 2-metoxipropeno
(3,68 g, 51,03 mmoles) y piridina (1,35 g, 16,69 mmoles) en
diclorometano (15 ml) se le añade a 0ºC en un período de
10-12 min una solución de anhídrido trifluoracético
(10 ml, 46,56 mmoles) en diclorometano (8 ml). Después de la
adición, el color de la solución vira a pardo rojizo oscuro,
entonces se retira el baño de enfriamiento y se interrumpe la
agitación. Se deja la mezcla en reposo durante 16 h y se diluye con
agua enfriada con hielo (45 ml) y diclorometano (120 ml). Se separan
las dos capas y se lava la capa orgánica sucesivamente con HCl 2N
(35 ml), una solución saturada de carbonato sódico (75 ml) y una
solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro.
Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado,
resultando un producto en bruto que se purifica por destilación con
alto vacío, obteniéndose 5,546 g (rendimiento del 65%) de la
4-metoxi-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ona
en forma de aceite de color amarillo claro.
A una suspensión de
4-metoxi-1,1,1-trifluorpent-3-en-2-ona
(5,53 g, 32,89 mmoles) y monoamida de malonato de etilo (4,31 g,
32,89 mmoles) en etanol (30 ml) se le añade a temperatura ambiente
etóxido sódico (11,72 g, 36,18 mmoles, pureza del 21%) y se calienta
la mezcla reaccionante a \sim85ºC. Se agita durante 18 h, se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade
HCl del 15% (10 ml). Se diluye con agua (10 ml) y se extrae con
cloroformo (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen los extractos, se
lavan con una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato
sódico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el
líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica
por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage
(40m), obteniéndose 5,22 g (rendimiento del 62%) del
4-metil-2(1H)-oxo-6-(trifluormetil)piridina-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco amorfo.
EM-LR-ES m/z 313,4
(M+Na+CH_{3}CN).
A una suspensión de
4-metil-2(1H)-oxo-6-(trifluormetil)piridina-3-carboxilato
de etilo (5,2 g, 20,87 mmoles) y carbonato potásico (8,65 g, 62,59
mmoles) en DME (50 ml) se le añade a temperatura ambiente yodometano
(12 ml, 192,8 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se filtran los sólidos inorgánicos y se lavan con DME. Se
concentra por evaporación del disolvente con vacío y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice en una columna
Biotage (40m), obteniéndose 4,02 g (rendimiento del 71%) del
1,4-dimetil-2(1H)-oxo-6-(trifluormetil)piridina-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-HR-ES m/e calculado de
C_{11}H_{12}F_{3}NO_{3} (M+Na) es de 286,0661, el hallado es
de 286,0664.
A una mezcla de
1,4-dimetil-2(1H)-oxo-6-(trifluormetil)piridina-3-carboxilato
de etilo (2,5 g, 9,5 mmoles) y cloruro de litio (1,0 g, 23,6 mmoles)
se le añade a temperatura ambiente DMF (15 ml) y agua (0,38 ml). Se
calienta la mezcla reaccionante sobre un baño cuya temperatura es de
160ºC y se agita durante 19 h. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y éter de
dietilo fríos (75 ml, 1:1). Se lava la mezcla resultante con agua
fría (3 veces con 20 ml cada vez), una solución de salmuera (20 ml)
y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra el material secante
y se concentra el líquido filtrado por evaporación del disolvente,
resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a
través de gel de sílice en columna Biotage (40s), obteniéndose 1,45
g (rendimiento del 80%) de la
1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-1H-piridin-2-ona
en forma de sólido de color amarillo claro. El
EM-HR-ES m/e calculado de
C_{8}H_{8}F_{3}NO (M+H) es de 192,0631, el hallado es de
192,0632.
A una solución de
1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-1H-piridin-2-ona
(1,44 g, 7,23 mmoles), ácido trifluoracético (9 ml) y anhídrido
trifluoracético (1,53 ml, 10,85 mmoles) se le añade a temperatura
ambiente NIS (2,569 g, 10,85 mmoles). Se calienta la mezcla a
70-85ºC y se agita durante 2 h. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se le añade lentamente una
solución saturada de carbonato sódico para neutralizar la solución.
Se extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo (2 veces con 50 ml
cada vez). Se reúnen los extractos y se lavan sucesivamente con una
solución saturada de tiosulfato sódico (100 ml) y una solución de
salmuera (100 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra el
material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación
del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por
cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40m),
obteniéndose 1,02 g (rendimiento del 45%) de la
1,4-dimetil-3-yodo-6-(trifluormetil)-1H-piridin-2-ona
en forma de sólido blanco amorfo.
EM-LR-ES m/z 318,1 (M+H), 381,2
(M+Na+CH_{3}CN).
A una suspensión de cinc en polvo (1,96, 30
mmoles) en THF (10 ml) se le añade a temperatura ambiente
1,2-dibromoetano (172 \mul, 2 mmoles). Se calienta
esta suspensión a 60-65ºC con un calentador tipo
pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se enfría
la suspensión a temperatura ambiente, se añade trimetilclorosilano
(150 \mul, 1,2 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 min. Se
calienta una suspensión de
1,4-dimetil-3-yodo-6-(trifluormetil)-2-piridona
(2,4 g, 7,57 mmoles) en DMA (6 ml) para obtener una solución
transparente y se añade de una sola vez a la mezcla reaccionante.
Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a
70-75ºC y se agita durante 2 h, entonces la CCF de
una parte alícuota que se ha extinguido con una solución saturada de
cloruro amónico indica la ausencia de material de partida. Se diluye
la mezcla reaccionante con THF (5 ml) y se enfría a temperatura
ambiente y se deja sedimentar el exceso de cinc en polvo.
Se añade a temperatura ambiente esta solución que
contiene el compuesto de cinc (7,57 mmoles) a una solución de
Pd(dba)_{2} (274 g, 0,478 mmoles), trifurilfosfina
(391 mg, 1,287 mmoles) y éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-yodo-L-fenilalanina
(3 g, 7,411 mmoles) en THF (7 ml) y se agita la mezcla de color
amarillo claro resultante a 50-55ºC durante 40 h. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de cloruro
amónico y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 70 ml cada
vez). Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera
(100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el
material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un
producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel
de sílice empleando para ello una columna Biotage (40m), de este
modo se obtienen 1,289 g (rendimiento del 36%) de éster metílico de
la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{23}H_{27}F_{3}N_{2}O_{5} (M+Na) es de 491,1764, el
hallado es de 491,1764.
A una solución de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(253 mg, 0,54 mmoles) se trata a temperatura ambiente con una
solución de HCl 4N en dioxano (4,0 ml). Se agita la solución durante
2 h y se forma un sólido blanco. Se concentra con vacío y se
disuelve el residuo en metanol. Se elimina el metanol y se seca el
residuo con alto vacío, obteniéndose 221 mg (rendimiento del 100%)
de la sal clorhidrato del éster metílico de la
4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/z 369,3 (M+H), 410,3
(M+CH_{3}CN).
A una suspensión de sal clorhidrato del éster
metílico de la
4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(216 mg, 0,53 mmoles) y cloruro de
2,6-diclorobenzoílo (120 mg, 0,57 mmoles) en THF (6
ml) se le añade a temperatura ambiente DIEA (210 \mul, 1,19
mmoles). Pasados 5 min se obtiene una solución transparente que se
agita durante 18 horas. Se concentra la mezcla y se disuelve el
residuo con acetato de etilo (50 m). Se lava la solución de acetato
de etilo sucesivamente con HCl 0,5N (50 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con
sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se
concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que
se disuelven en acetato de etilo (\sim3 ml) y hexano
(\sim3-4 ml) y se guarda en el frigorífico. Se
recoge el sólido y se lava con hexano. Después de secar con alto
vacío se obtienen 270 mg (rendimiento del 93,5%) de éster metílico
de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco, p.f. 170-173ºC. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{25}H_{21}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 563,0724
y el hallado es de 563,0730.
A una suspensión de éster metílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
(243 mg, 0,45 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade a temperatura
ambiente una solución de hidróxido sódico 1N en agua (1,8 ml). Se
calienta la mezcla a 45-50ºC y se agita durante 2 h.
Se elimina el etanol con vacío y se diluye el residuo con agua (20
ml). Se lava la solución acuosa con acetato de etilo (50 ml) para
eliminar las impurezas neutras. Se acidifica la fase acuosa con HCl
1,0N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución de
salmuera (50 ml) se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra
el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose
186 mg (rendimiento del 79%) de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
en forma de sólido blanco amorfo. El
EM-AR-ES m/e calculado del
C_{24}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{2}O_{4} (M+Na) es de 549,0567
y el hallado es de 549,0573.
La
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
se obtiene a partir del éster metílico de la
4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del cloruro de
2-cloro-6-metilbenzoílo
por los métodos generales descritos en el ejemplo 44.
EM-LR-ES m/z 507,1 (M+H), 529,1
(M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y de yodoetano por el método general descrito en el ejemplo 38.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del clorhidrato del cloruro de
2-[(N,N-dietil)amino]etilo por el
método general descrito en el ejemplo 39.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del acetato de 1-cloroetilo por el procedimiento
general descrito en el ejemplo
40.
40.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y de yodoetano por el método general descrito en el ejemplo 38.
El éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del clorhidrato del cloruro de
2-[(N,N-dietil)amino]etilo por el
método general descrito en el ejemplo 39.
El éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
puede obtenerse a partir de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina
y del acetato de 1-cloroetilo por el procedimiento
general descrito en el ejemplo 40.
Ejemplo de
bioensayo
Se cuantifica la actividad antagonista de
VLA-4, definida como la capacidad de competir por
la unión con la VCAM-1 inmovilizada, empleando una
ELISA anticuerpo dual de fase sólida. El VLA-4
(integrina \alpha4\beta1) unido a la VCAM-1 se
detecta con un complejo de anticuerpo anti-integrina
\beta1: IgG anti-ratón conjugado HRP: sustrato
cromogénico (K-Blue). Inicialmente, esto supone
recubrir placas de 96 hoyos (Nunc Maxisorp) con
VCAM-1 recombinante humana (0,4 \mug en 100 \mul
de PBS), sellar cada placa y dejar las placas en reposo a 4ºC
durante unas 18 h. Las placas recubiertas con VCAM se bloquean a
continuación con 250 \mul de BSA del 1%/NaN_{3} del 0,02% para
reducir las uniones no específicas. El mismo día del ensayo se lavan
todas las placas dos veces con tampón de ensayo VCAM (200
\mul/hoyo de Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM,
MnCl_{2} 1mM, Tween 20 del 0,05%; pH 7,4). Se disuelven los
compuestos a ensayar en DMSO del 100% y después se diluyen 1:20 con
tampón de ensayo VCAM completado con 1 mg/ml de BSA (es decir, DMSO
final = 5%). Se efectúa una serie de diluciones 1:4 para conseguir
un intervalo de concentraciones de 0,005 nM a 1,563 \muM para cada
compuesto de ensayo. Se añaden a las placas revestidas de VCAM 100
\mul de cada dilución a cada hoyo, seguidos de 10 \mul de
VLA-4 derivado de células de Ramos. Estas placas se
mezclan sucesivamente en un agitador de plataformas durante 1 min,
se incuban a 37ºC durante 2 h y se lavan cuatro veces con 200
\mul/hoyo de tampón de ensayo VCAM. Se añade a cada hoyo 100
\mul de anticuerpo anti-humano de integrina
\beta1 (0,6 \mug/ml de tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA) y
se mantiene en incubación a 37ºC durante 1 h. Una vez finalizado el
período de incubación se lavan todas las placas cuatro veces con
tampón de ensayo VCAM (200 \mul por hoyo). Entonces se añade a
cada hoyo un segundo anticuerpo, IgG conjugado HRP de cabra
anti-ratón (100 \mul por hoyo a razón de una
dilución 1:800 en tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA), a
continuación se incuba a temperatura ambiente durante 1 h y se
termina con tres lavados (200 \mul/hoyo) con tampón de ensayo
VCAM. Se inicia el revelado de color por adición de 100 \mul de
K-Blue por hoyo (15 min de incubación, temperatura
ambiente) y se termina con la adición de 100 \mul de tampón de
paro en rojo a cada hoyo. Todas las placas se leen en un
espectrómetro UV/Vis en una longitud de onda de 650 nm. Se calculan
los resultados como % de inhibición de la unión total (es decir,
VLA-4 + VCAM-1 en ausencia del
compuesto de ensayo). En la tabla I se recogen los resultados (A =
CI_{50} <1 nM; B = CI_{50} <10 nM)
| Compuesto del ej. | Actividad en ensayo ELISA VCAM/VLA-4 |
| 8 | A |
| 10 | B |
| 15 | B |
| 17 | B |
| 24 | A |
| 28 | A |
Se purifica VCAM-1 recombinante
humana soluble (mezcla de segmentos 5- y
7-Ig) de los medios de cultivo celular CHO por
cromatografía de inmunoafinidad y se mantiene en una solución que
contiene Tris-glicina 0,1 M (pH 7,5), NaCl 0,1 M,
EDTA 5 mM, PMSF 1 mM, NaN_{3} del 0,02% y 10 \mug/\mul de
leupeptina. La calceína-AM se adquiere de la empresa
Molecular Probes Inc.
Se cuantifica la actividad antagonista de
VLA-4 (integrina \alpha4\beta1), definida como
capacidad de competir con superficie celular VLA-4
por la unión con la VCAM-1 inmovilizada, mediante un
ensayo de adhesión celular de VCAM-1. Se marcan con
colorante fluorescente (Calceína-AM) las células de
Ramos que llevan superficie celular VLA-4 y se dejan
unir a la VCAM-1 en presencia o ausencia de los
compuestos de ensayo. Una reducción de la intensidad de
fluorescencia asociada a las células adherentes (% de inhibición)
refleja la inhibición competitiva de la adhesión celular de
VLA-4 debida al compuesto de ensayo.
Inicialmente esto supone revestir placas de 96
hoyos (Nunc Maxisorp) con VCAM-1 recombinante humana
(100 ng en 100 \mul de PBS), sellar cada placa y dejar las placas
en reposo a 4ºC durante 18 h. Se lavan las placas revestidas con
VCAM sucesivamente dos veces con Tween 20 del 0,05% en PBS y después
se bloquean durante 1 h (a temperatura ambiente) con 200 \mul de
tampón de bloqueo (BSA del 1%/timerosal del 0,02%) para reducir las
uniones no específicas. Después de la incubación con el tampón de
bloqueo se invierten las placas, se secan y se aspira el tampón
remanente. Se lava cada placa con 300 \mul de PBS, se invierte y
se aspira el PBS residual.
Se disuelven los compuestos de ensayo en DMSO del
100% y después se diluye 1:25 con tampón de ensayo de adhesión de
células VCAM (CaCl_{2} 4 mM, MgCl_{2} 4 mM en
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5) (DMSO final = 4%). Se
realiza una serie de ocho diluciones 1:4 para cada uno de los
compuestos (intervalo general de concentración de 1 nM a 12.500 nM).
Se añade a las placas revestidas de VCAM 100 \mul de cada
dilución/hoyo y después 100 \mul de células de Ramos (200.000
células/hoyo en BSA/PBS del 1%). Se incuban a temperatura ambiente
durante 45 min las placas que contienen compuestos de ensayo y
células de Ramos, después se añaden 165 \mul de PBS/hoyo. Se
invierten las placas para eliminar las células no adheridas, se
secan y se añaden 300 ml de PBS/hoyo. Se invierten las placas otra
vez, se secan y se aspira suavemente el tampón residual. Se añaden a
cada hoyo 100 \mul de tampón de lisis (SDS del 0,1% en
Tris-HCl 50 mM, pH 8,5) y se agita durante 2 min en
una plataforma agitadora giratoria. A continuación se lee la
intensidad de la fluorescencia de las placas en un sistema de
medición de fluorescencia Cytofluor 2300 (Millipore), (excitación =
485 nm, emisión = 530 nm). Los resultados se recogen en la tabla II
(A = CI_{50}<100 nM; B = CI_{50}<10000 nM; C =
IC_{50}<5.000 nM))
| Compuesto de ejemplol | Actividad en ensayo VCAM/VLA-4 en células de Ramos |
| 8 | B |
| 10 | B |
| 15 | C |
| 24 | B |
| 28 | C |
| 30 | B |
| 31 | B |
| 32 | B |
| 33 | A |
| 34 | B |
| 35 | B |
| 36 | A |
| 37 | B |
Dos semanas antes del día previo al ensayo se
revisten placas inmuno F96 Maxisorp de alta adherencia de la empresa
Nunc, artículos nº 442404 y 439454, con 25 ng/hoyo (0,25 \mug/ml)
de MadCAM en un volumen de 100 \mul/hoyo. Se cubren las placas con
sellante y se envuelven con serán, después se incuban en frigorífico
durante 24 horas como mínimo. El tampón empleado para el
revestimiento se compone de: tampón carbonato/bicarbonato 10 mM
hecho con 0,8 g de carbonato sódico/litro y 1,55 g de bicarbonato
sódico/litro, que se ajusta a pH 9,6 por adición de HCl 1N. Los
tampones de ensayo tienen la composición siguiente:
tampón de lavado: Tween 20 al 0,05% en PBS
tampón de bloqueo: leche desnatada seca al 1% en
PBS
tampón de marcado: PBS
tampón celular: RPMI 1640 medio (sin
aditivos)
tampón de unión: CaCl_{2} 1,5 mM, MnCl_{2}
0,5 mM, Tris-HCl 50 mM; se añade NaOH por goteo
hasta pH 7,5; se enrasa con H_{2}O, se ajusta el pH a 7,5
tampón de dilución: DMSO al 4% en tampón de
unión.
Se lavan las placas 2 veces con tampón de lavado
y después se bloquean a temperatura ambiente durante 1 hora por lo
menos con tampón de bloqueo. Las placas selladas a veces se bloquean
durante una noche en el frigorífico. Después se lavan las placas con
PBS y se secan manualmente. Se aspira el líquido residual de los
hoyos.
Se toman células RPMI 8866 suficientes de la cepa
para el ensayo (2 x 10^{6} células/ml x 10 ml/hoyo x número de
placas) y se colocan en un tubo de centrífuga. Se llenan los tubos
con PBS y se centrifugan durante 8 minutos a una velocidad de 200
rpm. Se tira el tampón y se vuelven a suspender las células en una
concentración de 10 x 10^{6}/ml en PBS y se añade una solución
patrón de calceína en DMSO (5 mg/ml) en una cantidad de 5 \mul/ml
de suspensión celular. Se incuba la suspensión a 37ºC y en la
oscuridad durante 30 minutos. Después se lavan las células con PBS.
Se tira el PBS y se vuelven a suspender las células en el tampón
celular en una concentración de 2 x 10^{6} células/ml para
depositarlas en las placas de ensayo.
Se prepara una solución patrón de los compuestos
de ensayo de 25 x primera dilución deseada en DMSO 100%. Las
primeras diluciones para el patrón y también para los compuestos de
ensayo es de 1:25 en el tampón de unión tal cual, mientras que las
demás series de diluciones se realizan en el tampón de dilución
(tampón de unión/DMSO del 4%). Las concentraciones del patrón y las
diluciones de los compuestos de exploración se determinan por
actividad anticipada.
Para el ensayo se colocan 129 \mul del tampón
de unión en la primera hilera de hoyos y 100 \mul de tampón de
dilución en los hoyos restantes de la placa. Se pipetean 5,4 \mul
de parte alícuota de cada compuesto a los hoyos etiquetados idóneos,
por triplicado. Después se diluyen los compuestos en la placa (34
\mul + 100 \mul \Rightarrow dilución cuádruple). Para los
controles se introduce en las placas 100 \mul de tampón de
dilución + 100 \mul de tampón celular en hoyos de fondo no
específico (sin células, sin compuestos) y 100 \mul de tampón de
dilución + 100 \mul de células se introducen en los hoyos de unión
sola (sin compuesto = unión 100%). A cada hoyo que contiene
compuesto se le añaden células marcadas en una cantidad de 2 x
10^{6} células/ml, 100 \mul/hoyo (= 2 x 10^{5} células/hoyo).
Se sellan las placas y se incuban a temperatura ambiente y en la
oscuridad durante 45 minutos. Después de la incubación se eliminan
las células no unidas por adición de 150 \mul de PBS/hoyo. Se
invierten las placas, se secan sobre toalla de papel y se lavan
añadiendo suavemente 200 \mul de PBS a los hoyos y secando otra
vez. Se aspira con cuidado el tampón residual de los hoyos.
Finalmente se añaden 100 \mul de PBS a cada hoyo.
Se lee la intensidad de fluorescencia de las
placas en un sistema de medida de fluorescencia Cytofluor 2300
(Millipore) (excitación = 485 nm, emisión = 530 nm). Se determinan
las IC_{50} de cada compuesto por análisis de regresión lineal.
Los resultados se recogen en la tabla III.
| Compuesto del ejemplo | Actividad en ensayo celular MadCAM/RPMI |
| (A = IC_{50} <100 nM; B = IC_{50} <10000 nM; | |
| C = IC_{50} < 5.000 nM) | |
| 30 | B |
| 31 | B |
| 32 | B |
| 33 | A |
| 34 | B |
| 35 | C |
| 36 | B |
| 37 | B |
Claims (54)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que R_{1} es un grupo de la
fórmula
Y-1
en la que R_{22} y R_{23}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo
C_{1-6})-tio, (alquilo
C_{1-6})-sulfinilo, (alquilo
C_{1-6})-sulfonilo, alcanoílo
C_{1-6}, halógeno o perfluor-(alquilo
C_{1-6}), y por lo menos uno de R_{22} y
R_{23} es diferente del hidrógeno, y R_{24} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
arilo, nitro, ciano, (alquilo
C_{1-6})-sulfonilo o halógeno, o
bien
R_{1} es un grupo de la fórmula
Y-2 que es un anillo heteroaromático de cinco o
seis eslabones, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de
la amida, dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos
elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están
sustituidos con independencia entre sí por alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo, halógeno, ciano,
perfluor-(alquilo C_{1-6}) o arilo y por lo menos
uno de dichos átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono
unido al carbonilo de la amida, o bien
R_{1} es un grupo de la fórmula
Y-3 que es un anillo de 3-7
eslabones de la fórmula
en la que R_{25} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, sin
sustituir o sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, R_{26} es arilo, heteroarilo,
azido, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, alcanoílo
C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6})-tio, (alquilo
C_{1-6})-sulfonilo, (alquilo
C_{1-6})-sulfinilo,
perfluor-(alcanoílo C_{1-6}), nitro, o bien
R_{26} es un grupo de la fórmula -NR_{28}R_{29},
en la que R_{28} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
R_{29} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, alcanoílo
C_{1-6}, aroílo, perfluor-(alcanoílo
C_{1-6})-amino, (alquilo
C_{1-6})-sulfonilo, (alquilo
C_{1-6})-aminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, o bien R_{28} y R_{29} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico
saturado de 4, 5 ó 6 eslabones que contiene un heteroátomo
adicional, elegido entre O, S y N-R_{40}, Q es
-(CH_{2})_{f}O-,
-(CH_{2})_{f}S-,
-(CH_{2})_{f}N(R_{27})-,
-(CH_{2})_{f}-,
R_{27} es H, alquilo C_{1-6},
arilo, alcanoílo C_{1-6}, aroílo o (alcoxi
C1-6,)-carbonilo,
R_{40} es H, alquilo C_{1-6},
arilo, alcanoílo C_{1-6}, aroílo o (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, los átomos de
carbono del anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo
C_{1-6}, o halógeno, "e" es un número entero
de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
sustituido, arilo o aril-(alquilo C_{1-6});
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo y puede incluir además al
trifluormetilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
trifluormetilo u OH;
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6})-carboniloxi-(alquilo
C_{1-6}),
o bien R_{6} es un grupo de la fórmula
P-3
en la que R_{32} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}, R_{33} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo, R_{34} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, "h" es un número entero de 0 a 2,
"g" es un número entero de 0 a 2, la suma de h y g se sitúa
entre 1 y 3; o bien R_{6} es un grupo de la fórmula
P-4
en la que R_{32}, g y h tienen
los significados recién definidos, Q' es O, S,
-(CH_{2})_{j}- o un grupo de la fórmula
N-R_{35}, R_{35} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-carbonilo,
"j" es el número 0, 1 ó 2,
y
R_{7} es hidrógeno, cloro, alcoxi
C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}; o
bien las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6} o arilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es Y-3 y Q es
-(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}S-
o -(CH_{2})_{f}-.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R_{5} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o
trifluormetilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es un grupo Y-1 en el que R_{22} y
R_{23} con independencia entre sí son hidrógeno,
C_{1-6} o halógeno y R_{24} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o alcoxi de bajo peso
molecular.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el
que R_{22} y R_{23} con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, o halógeno y R_{24} es
hidrógeno o alcoxi C_{1-6} y R_{2} es
arilo-(alquilo C_{1-6}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 en la
que R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi
C_{1-6}, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 y
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, sustituido o arilo-(alquilo
C_{1-6}).
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 en la que
R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi
C_{1-6}, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3; y R_{2} es arilo-(alquilo
C_{1-6}).
10. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo-(alquilo
C_{1-6});
R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o trifluormetilo, o alcoxi
C_{1-6};
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R_{7} es hidrógeno, cloro, alcoxi
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-1.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-1 en la
que R_{22} y R_{23} con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o halógeno y R_{24} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R_{1} es un grupo Y-1 en el que R_{24} es
hidrógeno y R_{2} es arilo-(alquilo C1-6,).
14. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} es Y-2.
15. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 en la
que R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi de
C_{1-6}, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3.
17. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o arilo-(alquilo
C_{1-6});
R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es halógeno;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R_{7} es hidrógeno, cloro, alcoxi
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 4, en el que R_{1} es un grupo de la
fórmula Y-1 o un grupo de la fórmula
Y-3;
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo-(alquilo
C_{1-6});
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo-(alquilo
C_{1-6});
R_{4} es hidrógeno o halógeno;
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o trifluormetilo;
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6})-carboniloxi-(alquilo
C_{1-6}) o un grupo de la fórmula
P-3 o un grupo de la fórmula P-4;
y
R_{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en
el que
R_{2} es alquilo C_{1-6} o
arilo-(alquilo C_{1-6});
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6},)-carboniloxi-(alquilo
C_{1-6}) o un grupo de la fórmula
P-3; y
R_{7} es hidrógeno.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que R_{1} es Y-1 en el que R_{22} y R_{23}
son hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6} y
R_{24} es hidrógeno o alcoxi C_{1-6} o bien
R_{1} es un grupo de la fórmula Y-3 en la que
R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi
C_{1-6}, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que R_{2} es alquilo C_{1-6}; R_{4} es
hidrógeno; R_{3} y R_{5} son alquilo C_{1-6}
o trifluormetilo.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que R_{6} es hidrógeno.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en
el que R_{1} es Y-1.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que R_{22} y R_{23} son halógeno o alquilo de
C_{1-6}.
\newpage
25. Un compuesto según la reivindicación 24 que
es
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-etil-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-(1-metiletil)-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina;
o
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina.
26. Un compuesto según la reivindicación 22 en el
que R_{1} es Y-3.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, que
es
N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil]-L-fenilalanina.
28. Un compuesto según la reivindicación 21 en el
que R_{6} es alquilo C_{1-6}.
29. Un compuesto según la reivindicación 28 que
es éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster etílico de
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster etílico de
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
30. Un compuesto según la reivindicación 21 en el
que R_{6} es (alquilo
C_{1-6})-carboniloxi-(alquilo
C_{1-6}).
31. Un compuesto según la reivindicación 30 que
es éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster 1-(acetoxi)etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
32. Un compuesto según la reivindicación 21 en el
que R_{6} es un grupo de fórmula P-3, en la que
R_{32} es hidrógeno, R_{33} y R_{34} son alquilo de bajo peso
molecular, uno de "h" y "g" es distinto de 0.
33. Un compuesto según la reivindicación 32 que
es éster 2-[(N,N-dietil)amino]etílico
de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,6-dimetil-4-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
éster
2-[(N,N-dietil)amino]etílico de la
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-[1,4-dimetil-6-(trifluormetil)-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
34. Un compuesto según la reivindicación 20 en el
que R_{6} es hidrógeno.
35. Un compuesto según la reivindicación 34, en
el que R_{2} es alquilo C_{1-6}; R_{3} es
hidrógeno; R_{4} es hidrógeno o halógeno y R_{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R_{1} es Y-1.
\newpage
37. Un compuesto según la reivindicación 36, en
el que R_{22} y R_{23} son alquilo de bajo peso molecular o
halógeno y R_{24} es hidrógeno.
38. Un compuesto según la reivindicación 37 que
es
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina;
N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
39. Un compuesto según la reivindicación 36 en el
que R_{22} y R_{23} son halógeno y R_{24} es hidrógeno.
40. Un compuesto según la reivindicación 39 que
es la
N-[(2,6-diclorofenil)carbonil]-4-(1,4-dimetil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
41. Un compuesto según la reivindicación 36 en el
que R_{22} y R_{23} son halógeno o hidrógeno y R_{24} es
alcoxi C_{1-6}.
42. Un compuesto según la reivindicación 41 que
es
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina
o
N-[(2-bromo-5-metoxifenil)carbonil]-4-(5-bromo-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-L-fenilalanina.
43. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R_{1} es Y-3.
44. Un compuesto según la reivindicación 43 que
es la
4-(5-cloro-1-metil-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina.
45. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que R_{22} y R_{23} son halógeno o alquilo de bajo peso
molecular, R_{24} es hidrógeno o alcoxi C_{1-6},
R_{25} es un grupo de la fórmula
R_{26}-(CH_{2})_{e}-, en la que R_{26} es alcoxi
C_{1-6}, Q es
-(CH_{2})_{f}-, "e" es un número entero de 0 a 4 y
"f" es un número entero de 0 a 3.
46. Un compuesto según la reivindicación 45 en el
que R_{2} es arilo-(alquilo C_{1-6}); R_{3} es
hidrógeno, R_{4} es halógeno y R_{5}, R_{6} y R_{7} son
hidrógeno.
47. Un compuesto según la reivindicación 46 en el
que R_{1} es Y-1.
48. Un compuesto según la reivindicación 47 que
es la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina;
o
la
4-(1-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil)-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina.
49. Un compuesto de la fórmula II
en la que
R_{2}-R_{5} y R_{7} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y P_{1} es un grupo Boc o
carbobenciloxilo y P_{2} es alquilo C_{1-6} o
alquilo C_{1-6}
sustituido.
50. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-48 destinado a utilizarse como
medicamento.
51. Una composición farmacéutica que consta de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-48 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
52. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-48 destinado a utilizarse en el
tratamiento de estados patológicos debidos a la unión de la molécula
VCAM-1 o del antígeno VLA-4 o de
células de expresión del VLA-4, en especial en el
tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
enfermedades inflamatorias intestinales y asma.
53. Un procedimiento de fabricación de una
composición farmacéutica que consiste en incorporar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-48 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
farmacéuticamente aceptable a una forma de administración
galénica.
54. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-48 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, de la
esclerosis múltiple, de las enfermedades inflamatorias intestinales
y del asma.
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| AR060901A1 (es) * | 2006-05-12 | 2008-07-23 | Jerini Ag | Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos |
| WO2008103378A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
| PL2288715T3 (pl) | 2008-04-11 | 2015-03-31 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty |
| BR112012001558A2 (pt) * | 2009-07-23 | 2016-03-08 | Bayer Cropscience Ag | alcoxienonas e enaminocetonas e um processo para a sua preparação |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| WO2013110680A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Integrin antagonist conjugates for targeted delivery to cells expressing vla-4 |
| WO2014201172A1 (en) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor modulators |
| MX2018009459A (es) | 2016-02-05 | 2018-09-21 | Ea Pharma Co Ltd | Derivado de sulfonamida y composicion farmaceutica que contiene el mismo. |
| CA3115830C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
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| WO2021030438A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2291778A1 (en) * | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| ATE318841T1 (de) * | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
| US6197794B1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| US6329372B1 (en) * | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| WO1999043642A1 (en) * | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins |
| GB9811159D0 (en) * | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ATE261932T1 (de) * | 1998-12-22 | 2004-04-15 | Tanabe Seiyaku Co | Inhibitoren der alpha-4 beta-1 vermittelten zelladhäsion |
| CN1231212C (zh) * | 1999-01-22 | 2005-12-14 | 依兰制药公司 | 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物 |
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