ES2238831T3 - Estereoisomeros de la propilisopropilacetamida, un procedimiento para su sintesis y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Estereoisomeros de la propilisopropilacetamida, un procedimiento para su sintesis y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
La presente invención, se refiere a estereoisómeros de propilisopropilacetamida para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psicóticos, y trastornos afectivos, y para tratar dolor, cefaleas y migrañas. La presente invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento para la síntesis de estereoselectividad del estereoisómero 2R de la PID, el cual comprende, (a) la sintetización de (4S)-3-(1¿-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona, a partir de (4S)-bencil-2-oxazolidinona (u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de valeroílo; (b) la sintetización de sulfonato de isopropiltrifluorometano (isopropiltriflato); (c) la sintetización de la (4S, 2¿R)-3-(2¿-isopropil-1¿-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona; (d) la sintetización del ácido (2R)-propilisopropilacético (2R-PIA) y, a continuación, (e) la síntesis de (2R)-propilisopropilacetamida, y a un procedimiento para la síntesis de estereoselectividad del estereoisómero 2S de la PID La presente invención, se refiere también a composiciones farmacéuticas, las cuales contienen, como un ingrediente activo, una mezcla racémica de estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general (I), las cuales son de utilidad para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicóticos, y trastornos efectivos, y para tratar el dolor, las cefaleas y las migrañas.
Description
Estereoisómeros de la propilisopropilacetamida,
un procedimiento para su síntesis y composiciones farmacéuticas que
las contienen.
La presente invención, se refiere, de una forma
general, a la propilisopropilacetamida (PID) en sus formas
estereoespecíficas, para su uso en el tratamiento neurológico y
trastornos psicóticos, y trastornos afectivos para tratar el dolor,
incluyendo los dolores de las cefaleas y de las migrañas. La
presente invención, se refiere adicionalmente a composiciones
farmacéuticas que contienen, como un ingrediente activo, tales
formas racémicas o estereoisómeras.
Las cefaleas, especialmente en forma de dolor de
migraña, son enfermedades muy extendidas.
El ácido valpróico, también utilizado en terapia
antiepiléptica, es un fármaco, el cual se aprobó para el tratamiento
de la migraña y se ha venido utilizando en el tratamiento de la
epilepsia, durante los últimos 25 años, con muy pocos efectos
secundarios. Mediante la terapia con valproato, se han asociado dos
efectos secundarios mayores, consistentes en la teratogenicidad y la
hepatotoxicidad.
En los humanos, la valpromida (VPD), la cual se
utiliza también como un agente anticonvulsivo, es un
pro-fármaco de ácido valpróico (VPA). Se encontró
que, éste, era más potente que la VPA, si bien éste ejercía efectos
secundarios más sedantes (Loscher W. y Nau H. (1985)
Neuropharmacology 24: 427 - 435).
Se encontró que, los isómeros de la VPD, tal como
la vanoctamida (VCD-valmetamida ó
2-etil-3-metilpentamida),
eran más potentes que el ácido valpróico, como anticonvulsivos
(Haj-Yehia A. and Bialer M. (1989) Pharm Res 6:683 -
9). Se ha mostrado una estereoselectividad en la farmacocinética, en
el hombre, para una amida de ácido graso de cadena corta, tal como
la valnoctamida (VCD)(Barel S., Yagen B. Schririg V., Soback S.,
Pinsani F., Perucca E. y Bialer M (1997) Clin. Pharmacol. and Terap.
61 (4): 442 - 449). Este trabajo, demostraba que, la farmacocinética
(PK) de la VCD, en los humanos, es estereoselectiva, exhibiendo, un
isómero, un aclaramiento mucho mayor y una vida media más corta,
comparado con los otros tres isómeros.
La presente invención, se refiere a
estereoisómeros de PID para su utilización en el tratamiento de
trastornos neurológicos y psicóticos, y trastornos afectivos, y para
tratar el dolor, tal como las cefaleas. A pesar del hecho de que,
los análogos de VPA y VPD (tales como la VCA y la VCD), se
encontraban implicados en el tratamiento de la epilepsia, no existe
evidencia en cuanto el hecho de que éstos, en su forma racémica o
sus estereoisómeros individuales, son activos en el tratamiento de
trastornos neurológicos y psicóticos, trastornos afectivos y
dolor.
La presente invención, se refiere a
estereoisómeros de propilisopropilacetamida para su uso en el
tratamiento de trastornos neurológicos y psicóticos, y trastornos
afectivos, y para tratar dolor, cefaleas y migrañas.
La presente invención, se refiere adicionalmente
a un procedimiento para la síntesis de estereoselectividad del
estereoisómero 2R de la PID, el cual comprende,
(a) la sintetización de
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona,
a partir de
(4S)-bencil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de sulfonato de
isopropiltrifluorometano (isopropiltriflato);
(c) la sintetización de la
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona;
(d) la sintetización del ácido
(2R)-propilisopropilacético (2R-PIA)
y, a continuación,
(e) la síntesis de
(2R)-propilisopropilacetamida, y a un procedimiento
para la síntesis de estereoselectividad del estereoisómero 2S de la
PID, el cual comprende;
(a) la sintetización de
(4%,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-oxazolidinona,
a partir de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de
(4R,5S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona;
(c) la sintetización de
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona(4S-2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona;
(d) la sintetización del ácido
(2S)-PIA) y, a continuación,
(e) la síntesis de la
(2S)-propilisopropilacetamida.
La presente invención, se refiere también a
composiciones farmacéuticas, las cuales contienen, como un
ingrediente activo, una mezcla racémica de estereoisómeros de los
compuestos de la fórmula general (I), las cuales son de utilidad
para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicóticos, y
trastornos efectivos, y para tratar el dolor, las cefaleas y las
migrañas.
La presente invención, se refiere, de una forma
general, a la propilisopropilacetamida (PID) y a sus formas
estereoespecíficas, para su uso en el tratamiento de trastornos
neurológicos y psicóticos, y trastornos efectivos para tratar el
dolor, incluyendo los dolores de las cefaleas y de las migrañas. La
presente invención, se refiere, también, a composiciones
farmacéuticas, las cuales comprenden, como ingrediente activo, estas
mezclas racémicas o estereoisómeros.
La presente invención, se refiere adicionalmente
a un procedimiento para la síntesis estereoselectiva de los
estereoisómeros (2R y 2S) de la propilisopropilamida (PID).
El procedimiento de síntesis de los
estereoisómero 2R, el cual se describe en las figuras 1 y 2,
comprende las siguientes etapas:
(a) la sintetización de
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona
(1), a partir de
(4S)-bencil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de sulfonato de
isopropiltrifluorometano (isopropiltriflato) (2);
(c) la sintetización de la
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona
(3);
(d) la sintetización del ácido
(2R)-propilisopropilacético (2R-PIA)
(4) y, a continuación,
(e) la síntesis de
(2R)-propilisopropilacetamida (5).
El procedimiento de síntesis estereoselectiva de
los estereoisómeros 2S de la PID, comprende las siguientes
etapas:
(a) la sintetización de
(4R,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-oxazolidinona
(6), a partir de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de
(4R,5S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxozolidinona
(7);
(c) la sintetización de
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona(4S-2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona;
(d) la sintetización del ácido
(2S)-propilisopropil-acético
(2S)-PIA) y, a continuación;
(e) la síntesis de la
(2S)-propilisopropilacetamida
((2S-PID) (9).
La citada invención, se ilustrará ahora
adicionalmente, mediante los experimentos que se facilitan a
continuación. Estos experimentos, no pretenden limitar el ámbito de
la presente invención, sino únicamente, el demostrarla y
clarificarla.
Se procedió a someter a test de ensayo, los dos
enantiómeros de PID (2S)-PID y
(2R)-PID, en ratones y ratas, en cuanto a lo
referente a su actividad antiepiléptica (anticonvulsiva), y en
cuanto a lo referente a su neurotoxicidad. Siguiendo la
administración i.p. en ratones, y la administración oral en ratas,
la (2R)PID, era más activa y mostraba una mejor potencia que
la (2S)-PID, en los tests de ensayo MES así como en
los tests de ensayo sc Met.
En perros, después de la administración iv, la
(2R)-PID, tenía una menor aclaración y un mayor
tiempo de vida medio que la (2S)PID, un hecho, éste, el cual
puede contribuir a la mejor actividad anticonvulsiva de
(2R)-PID. La mejor actividad anticonvulsiva
(compárese con la VPA) de la PID, y la ausencia de su
teratogenicidad, incrementa la probabilidad de que otras actividades
CNS ejercidas por la VPA (tratamiento de trastornos neurológicos y
psicóticos, el dolor de los trastornos afectivos), sea más
pronunciada mediante la PID, en sus formas racémicas y
estereoisómeras.
El procedimiento para la síntesis asimétrica de
los estereoisómeros 2R- y dS-PID y PIA, se
describirá ahora adicionalmente, mediante los ejemplos que se
facilitan a continuación.
Bajo atmósfera de N_{2}, se procedió a añadir,
a una solución enfriada (-78ºC) de
(4S)-bencil-2-oxazolidinona
(25 g) en THF seco (150 ml), mediante goteo, una solución de
n-BuLi (97 ml, 1,6 M en hexano). Después de proceder
a agitar la mezcla de reacción, durante un transcurso de tiempo de
50 minutos, se añadió cloruro de valeroílo (20,1 ml), por goteo, vía
cánula, la reacción, se calentó lentamente a una temperatura de 0ºC
y, a esta temperatura, se agitó durante un tiempo de 2, horas, y se
extinguió mediante una solución saturada de NH_{4}Cl. Después de
la evaporación del THF, el residuo, se extrajo con diclorometano
(DCM) (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados, se
lavaron con agua, salmuera saturada, y se secaron sobre MgSO_{4}.
El producto (27,6 g), se cristalizó en EtOAc al 10% en PE, y se
obtuvo un rendimiento productivo del 75%.
Bajo atmósfera de N_{2}, se procedió a añadir,
a una solución enfriada (-15ºC) de isopropanol seco (10,4 ml) y
Et_{3}N seco (25,2 ml) en DCM seco (200 ml), mediante goteo, una
solución enfriada (-15ºC) de Tf_{2}O (anhídrido
tríflico^{a})
(49,0 g en 50 ml de DCM). La mezcla de reacción, se agitó durante un
transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se extinguió con
una solución de HCl enfriada (0ºC) (0,25 M, 2 x 350 ml). La fase
orgánica, se lavó con una solución enfriada (0ºC) de NaHCO_{3}
(0,5 M, 2 x 175 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
líquido amarillento obtenido, se disolvió en una solución enfriada
(0ºC) de pentano (50 ml), se filtró a través de un tapón corto de
MgSO_{4}, y se concentró. El producto (18,3 g) se obtuvo con un
rendimiento productivo del 55%, se disolvió en pentano seco, y se
mantuvo a una temperatura de -20ºC hasta su utilización.
Bajo atmósfera de N_{2}, se procedió a añadir,
a una solución enfriada (-78ºC) de diisopropilamina seca (11 ml), en
THF seco (40 ml), mediante goteo, una solución de
n-BuLi (49 ml, solución 1,6 M en hexano). Después de
proceder a agitar la mezcla de reacción, durante un transcurso de
tiempo de 30 minutos, se añadió una solución enfriada (-78ºC) de
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona
(18,5 g en 70 ml de THF seco), mediante procedimiento de goteo, vía
cánula. Después de agitar durante un transcurso de tiempo de 1 hora,
se procedió a añadir una solución enfriada (-78ºC) de triflato de
isopropilo (15 g en 40 ml de THF seco), vía cánula. La reacción, se
calentó lentamente a una temperatura de -20ºC y, de dejó a esta
temperatura de -20ºC durante el transcurso de toda la noche, y se
extinguió mediante una solución saturada de NH_{4}Cl. El tiempo
total de reacción, fue de 20 horas. Se evaporó el THF y, el residuo,
se extrajo vía Et_{2}O (3 x 150 ml) y se secó en MgSO_{4}. La
purificación del producto crudo (23 g de un aceite amarillo),
mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0,5 - 3% de EtOAc
en PE) proporcionó 8,8 g de un aceite amarillento, con un
rendimiento productivo del 41%.
Se procedió a añadir, a una solución enfriada
(0ºC) de
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazoli-dinona
(8,8 g) en una mezcla con THF:DDW (4:1, 550 ml), H_{2}O_{2}
(30%, 19,3 ml), seguido de una solución de LiOH (2,44 g en 50 ml de
DDW). Después de proceder a agitar la mezcla de reacción, durante un
transcurso de tiempo de 3 horas, ésta se calentó a la temperatura
ambiente (\sim23ºC), y se dejó durante el transcurso de toda la
noche. Después de un tiempo de 24 horas, la mezcla de reacción, se
enfrió a una temperatura de 0ºC, se extinguió con sulfito sódico (21
g en 100 ml de DDW) y se agitó durante un tiempo adicional de una
hora. El THF, se evaporó y, la fase básica acuosa, (PH = 11) se
extrajo con DCM (3 x 100 ml). El auxiliar quirálico,
(4S)-bencil-2-oxazolidinona,
se obtuvo después de la evaporación del DCM y cristalización en
EtOAc en PE, al 20%, con un rendimiento productivo del 80%. La fase
acuosa, se acidificó, a continuación, con HCl concentrado (PH = 2),
y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados, lavados con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4}, se evaporaron, y proporcionaron el producto, un aceite
incoloro (3,49 g), con un rendimiento productivo del 83%.
Bajo atmósfera de N_{2}, se procedió a añadir,
a una solución enfriada (-0ºC) de (2R)-PIA) (3,3 g)
disuelta en DCM seca (100 ml) y DMF seco (177 ml), mediante goteo,
una solución de cloruro oxálico (34,3 ml, solución 2,0 M en DCM).
Después de proceder a agitar la mezcla de reacción, durante un
transcurso de tiempo de una hora, el DCM y el exceso de cloruro
oxálico, se evaporaron, mediante corriente de N_{2}. Con objeto de
eliminar las trazas de cloruro oxálico, el producto crudo, se trató
con DCM seco (2 x 20 ml), el cual se evaporó mediante corriente de
N_{2}. A la mezcla de reacción cruda disuelta en DCM seco enfriado
(0ºC) (100 ml), se añadió NH_{4}OH (20 ml, 25% solución en agua)
y, la mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo
de una hora. La fase orgánica, se lavó con agua, y salmuera
semisaturada, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
producto, se cristalizó en EtOAc en PE al 20%, para proporcionar
2,14 g, con un rendimiento productivo del 65%.
La
(4R,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona,
se sintetizó a partir de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
y cloruro de valeroílo, mediante el mismo procedimiento que el
descrito para la
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona.
El producto (29,55 g), se obtuvo con un rendimiento productivo del
84%.
La
(4R,5S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona,
se sintetizó a partir de
(4R,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
y triflato de isopropilo, mediante el mismo procedimiento que el
descrito para la
(4S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona.
El producto (5,53 g), se obtuvo con un rendimiento productivo del
32%.
El (2S)-PIA, se sintetizó a
partir de
(4R,5S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona,
mediante el mismo procedimiento que el descrito para el
(2R)-PIA. El producto (2,33 g), se obtuvo con un
rendimiento productivo del 89%.
La (2S)-PID, se sintetizó a
partir de (2S)PIA, mediante el mismo procedimiento que el
descrito para la (2R)-PIA. El producto (1,54 g), se
obtuvo con un rendimiento productivo del 67%.
Se procedió a llevar a cabo experimentos
farmacocinéticos en seis perros de raza Mongrel, de un peso de
18-25 kg. Los perros, se ubicaron en una granja para
animales, y se llevaron al laboratorio de una forma repetida, cada
dos - tres semanas para experimentos de entrecruzamiento, después un
ayuno de una noche. A cada perro, se le insertó un tubo para orina
(del tipo Levin's tube, Pennine Healthcare, Derby, UK), y dos
catéters venosos 20G/32 mm Venfon 2. Ohmeda, Helsinborg, Sweden)
localizados en diferentes piernas. Los animales, se alimentaron con
alimento comercial para perros, durante un transcurso de tiempo de
cuatro horas después de la inyección del fármaco, y tuvieron libre
acceso a agua, durante la totalidad de los experimentos.
Cada perro, se inyectó por vía intravenosa, con
70 mmol/kg (10 mg/kg) de cada enantiómero, separadamente, ó 140
mmol/kg del racemato, disueltos en 2 ml de alcohol etílico al 96%.
Las muestras de sangre venosa (6 ml), se extrajeron vía un catéter
permanente, de la otra pierna que la utilizada para inyección, y se
transfirieron en tubos heparinizados. Las muestras de sangre, se
centrifugaron a 3000 g, durante un transcurso de tiempo de 10
minutos, y, a continuación, se separó plasma, y se almacenó a una
temperatura de 20ºC, hasta que se analizase. La colección de sangre,
comenzó a los 5 minutos, y continuó hasta 12 horas después de la
inyección. Las muestras de orina, se recogieron en intervalos de
1-2 horas, empezando a 1 hora, y continuando hasta
12 horas después de la inyección. El volumen de orina, se registró,
y se almacenó un alícuoto a una temperatura de 20ºC, hasta que se
analizase.
Se procedió a añadir, a tubos de ensayo que
contenían 2 \mug del patrón standard interno
(diisopropilacetamida), 0,5 ml de plasma (descongelada [derretida] a
la temperatura ambiente) y 5 ml de tert.-butilmetiléter (TBME). Los
tubos de ensayo, se agitaron con un dispositivo del tipo vortex, de
una forma vigorosa durante un transcurso de tiempo de 30 segundos, y
se centrifugaron a 3000 g, durante un tiempo de 10 minutos. La fase
orgánica, se separó y se secó bajo presión reducida, utilizando un
evaporador del tipo vortex. Se procedió, a continuación, a
reconstituir muestras, con 150 \mul de cloroformo, y se separaron
bajo la acción de presión reducida, sin someterla la acción del
vortex. La muestra, se reconstituyó de nuevo, con 30 \mul de
cloroformo, del cual 2 \mul se inyectaron en el aparato GC.
La columna utilizada para el análisis de
cromatografia de los enantiómeros de PID, era una columna capilar
Mosandl, de metilo (10 m, 0,25 mm, 0,25 \mum), recubierta con:
Heptakis(2,3-di-O-metil-6-O-tert.-butildimetilsilil)-\beta-ciclodextrina,
como la fase estacionaria, y nitrógeno como gas portador (takeo
carbohydr res.). La presión de la cabeza de la columna, se ajustó a
un valor de 50 KPa; factor de relación de disgregación, 1 : 30;
temperatura del horno 120ºC; temperatura del inyector, 250ºC; y
temperatura del detector, 250ºC. En estas condiciones, la
S-PID, tenía un tiempo de retención de
4-6 minutos y, la R-PID, tenía un
tiempo de retención de 5,1 minutos.
Los resultados (figuras 4 y 5), muestran el hecho
de que, cuando los enantiómeros se proporcionan individualmente, la
PID, exhibe una clara cinética estereoespecífica. Pero, cuando la
PID, se proporciona como una mezcla racémica, no se observa ninguna
estereoespecificidad y, los parámetros farmacocinéticos, se
encuentran muy cercanos a los del enantiómero R, individual.
Los parámetros farmacocinéticos de los
enantiómeros individuales y la mezcla racémica, se encuentran
recopilados en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente.
(CL = aclaramiento, V_{\beta} = volumen de
distribución, V_{ss} = V_{\beta} en estado estacionario, MRT =
tiempo medio de permanencia, E = factor de relación de extracción
hepática, Fe = fracción excretada inalterada en la orina)
- \text{*}P
- < 0,05
La PID, se conoce como siendo un inhibidor de la
actividad epóxido-hidrolasa (EH). Se llevó a cabo un
estudio, con objeto de explorar la posibilidad de
estereospecificidad de la PID, en la inhibición de la EH. El
estudio, se realizó de la siguiente forma:
Se procedió a medir la potencia inhibitoria
microsomática in vitro de la EH en la PID racémica y en sus
enantiómeros individuales, en microsomas hepáticos humanos, con
S-(+)-óxido de estireno (SO) como substrato. Se prepararon
microsomas a partir de hígado humano #135 (HL-135),
clasificado genotípicamente como EH del tipo salvaje, en
concordancia con el procedimiento previamente publicado Rattie
(1989) Drug Metabolism and Disposition. - (Metabolismo y disposición
de fármacos) 17: 265 – 270. Se midió la tasa de formación de
S-(+)-1-fenil-1,2-etanodiol,
en incubaciones microsomáticas, tal y como se ha descrito
previamente, con ligeras modificaciones (Kerr (1989) Clinical
Pharm. Therp., Terapia farmac. Clínica, 46:
82-93). En resumen: Se procedió a incubar PID
racémica,a S-PID, R-PID ó una
solución de un tampón de fosfato de sodio 0,1 M, de un valor pH 7,4,
con proteína microsomática, durante un transcurso de tiempo de 1,5
minutos, a una temperatura de 37ºC, antes de la que la reacción se
iniciara mediante la adición de SO. La reacción, se terminó mediante
la adición de 3 ml de n-hexano, agitación rápida con
un dispositivo del tipo vortex, durante un transcurso de tiempo de
30 segundos, y se emplazaron los tubos en hielo, hasta que se
procesaran adicionalmente. La tasa de hidrólisis, de fondo, para SO,
se midió, mediante el reemplazo de proteína microsómica, con una
cantidad igual de proteína microsómica desnaturalizada. Todas las
tasas de formación de PED reportadas, se corrigieron para la
hidrólisis enzimática. La concentración final de proteínas, era de
5,34 \mug/ml. Se procedió a añadir SO, en 15 \mul de una
solución de acetonitrilo, de tal forma que, la concentración final
de SO, fuera de 25 \muM (igual que la K_{m} de SO). Se procedió
a añadir PID y sus enantiómeros individuales, en 15 \mul de una
solución metanólica, de tal forma que, la concentración final del
disolvente orgánico, fuera de un porcentaje del 1%. Se procedió a
investigar las reacciones de inhibición, a cinco valores de
concentración, correspondientes a una gama comprendida dentro de
unos márgenes que iban de 4 a 30 \muM. Se realizó un control
positivo para el 50% de inhibición, mediante la utilización de 5
\muM VPD (igual al valor de IC_{50} de VPD). Todas las
determinaciones, se realizaron por triplicado.
Se extrajo PED, y se ensayó utilizando un
procedimiento de HPLC de fase inversa, previamente publicado, con
ligeras modificaciones (Kerr (1989) Clinical Pharm. Therp.,
Terapia farmac. Clínica, - 46: 82-93). El patrón
standard, era felbamato 1,6 \mul, en 100 \mul de solución
mentanólica. Se extrajeron incubaciones microsómicas con 7 ml de
TBME. Composición de fase móvil: agua doblemente destilada /
acetonirilo / metanol 70;20:10. El caudal de flujo, se ajustó a un
valor de 1,2 ml/minuto y, los compuestos, se detectaron mediante
absorción de UV, a 210 nm. La separación cromatográfica, se llevó a
cabo en una columna Zorbax C_{8} (5 \muM, 4,6 x 25 cm), equipada
con una columna de guarnición de C_{8} (5 \muM, 4,6 x 1,0
cm).
La inhibición de la hidrólisis de SO mediatizada
mediante PID y los enantiómeros individuales; Las
S-PID y R-PID, se examinaron en
suspensiones microsómicas, las cuales se prepararon a partir de un
hígado humano individual, HL-135. Las tasas de
formación de PED, se presentan en la figura 6. A partir de los
registros gráficos de los datos de porcentajes de la actividad
remanente de EH, versus concentraciones de inhibidor, se
pudieron derivar valores de IC_{50}, para cada uno los compuestos
sometidos a test de ensayo. La PID racémica, tenia un valor de
IC_{50} de 8,55 \muM, la S-PID, tenía un valor
de IC_{50} de 7,6 \muM y, la R-PID, tenía un
valor de IC_{50} de 11,20 \muM.
El promedio de valores de tasas de hidrólisis de
SO, no enzimáticas, era de 8,67 \pm 0,47% del las tasas de
hidrólisis enzimática, de control. La VPD (5 \muM), como un
control positivo, inhibía la hidrólisis de SO, mediante un 51,5
\pm 2,4% del las tasas de hidrólisis enzimática, de control. Los
QC de cuatro concentraciones de PED diferentes, dentro de la gama de
concentraciones de PEF, tenían una precisión de 0,55 \pm 2,70% y
una reproductividad (%CV) correspondiente a unos valores del 1,49 -
5,61%.
Se procedió a evaluar la teratogenicidad en la
raza de ratones SWV altamente endogámicos, en base a su
susceptibilidad conocida a las NTDs inducidas por VPA (Finnel et
al. (1988) Teratology 38: 313 - 320). Los ratones, se
mantuvieron en un ciclo de luz de doce horas, en la Animal Resources
Facility at The colege of Veterinary Medicine (Unidad de recursos
para animales del Colegia de medicina veterinaria), Texas, A&M
University. Los ratones, se encontraban exentos de patógenos, y se
dejó que éstos tuvieran libre acceso a la comida para roedores del
tipo Wayne TekLad, y al agua corriente del grifo. Se procedió a
engendrar hembras vírgenes de 40 - 60 días de edad, durante el
transcurso de toda la noche, y se examinaron la noche siguiente,
para ver la presencia de tapones vaginales. El inicio de la
gestación (día 0), se ajustó a las 10 horas P.M. de la noche
anterior, el punto medio del ciclo oscuro (Finnel et al. (1988)
Teratology 38: 313 - 320). Se procedió a asignar 10 hembras, de
una forma aleatoria, a cada uno de los compuestos sometidos a test
de ensayo, PID racémica, S-PID y
R-PID. En el día 8,5 de la gestación, cada hembra,
se expuso a una inyección intraperitoneal individual (ip) del
compuesto sometido a test de ensayo (500 - 600 mg/kg) o el vehículo
(1% de carboxilmetilcelulosa - CMC). Después de la administración,
las hembras, se devolvieron a sus jaulas, hasta el día 18,5 de la
gestación. Al mismo tiempo que las hembras se sacrificaron mediante
dislocación cervical, se abrió el abdomen y se retiraron los
contenidos uterinos. Se procedió a registrar la localización de los
embriones o fetos completamente viables y, los embriones, se
examinaron en cuanto a la presencia de
exencefalia.
exencefalia.
Se procedió a evaluar la teratogenicidad en la
raza de ratones SWV, siguiendo una administración ip individual de
PID, S-PID y R-PID, a 10 hembras, en
el día 8,5 de gestación. Los datos teratogénicos, se presentan en la
Tabla 1. Ambas, la PID y la R-PID, se administraron
a dosis de 600 mg/kg. Debido a algunas incidencias de la letalidad
maternal, después de la administración de 600 mg/kg de
S-PID, se procedió a investigar la teratogenicidad,
a una dosis de 500 mg/kg. Ambas, la PID racémica y la
R-PID, fracasaron en la inducción de exencefalia en
los embriones de la raza SWV. La S-PID, provocó un
0,8% de inducción de exencefalia, pero ésta, no era diferente de los
controles (0%). Las tasas de resorción inducida por PID,
S-PID y R-PID, eran de un 6,3%, un
6,1% y un 10,4%, respectivamente, lo cual no es diferente de los
controles, de un 8,6%.
| ^{1}Porcentaje de total de implantes |
| ^{2}Porcentaje de fetos vivos |
| ^{3}Se administraron controles con el vehículo: CMC 1% |
| *Significativamente diferentes con relación a los controles (P < 0,05) |
Se procedió a mantener ratones de la raza NMRI
(Harlan-Winckelmann GmbH, 33176 Borchem, Alemania),
bajo las siguientes condiciones controladas: Temperatura ambiente
(21 \pm 1ºC, humedad relativa (50 \pm 5%), y un ciclo de luz -
oscuridad, de 12 horas de duración, siendo, el período de luz, desde
las 10 a.m a ls 10 p.m. Se procedió a aparear hembras con un peso de
28 a 36 g, con machos de la misma raza, durante 3 horas (desde las 6
a.m. hasta las 9 a.m.). Se procedió a separar los animales con
tapones vaginales, y el periodo de 14 horas siguientes, se designó
como el día 0 de embarazo. Los animales tuvieron libre acceso a
comida (Altromin 1324 diet, Lage, Alemania) y a agua corriente del
grifo. Se obtuvo una aprobación del estudio, del Departamento de
Sanidad.
Se procedió a suspender valproato sódico
(VPA-Na), PID racémico, (2R)-PID y
(2S)-PID, en una solución acuosa de Cremophor EL al
25%. Para otro grupo de tratamiento, se disolvió
VPA-NA en agua destilada. Las hembras embarazadas,
se inyectaron subcutáneamente, con una dosis individual de 3 mmol/kg
(10 ml/kg de volumen administrado), en la mañana del día 8 de
gestación. Los ratones del grupo de control, se inyectaron con el
vehículo, solución de Cremophor EL al 25% (10 ml de volumen
administrado). En el día 18 de gestación, se sacrificaron las
hembras mediante dislocación cervical, se retiró el útero y, se
registró el número de implantaciones, resorciones y fetos muertos.
Los fetos vivos, se pesaron individualmente, y se inspeccionaron en
cuanto a la presencia de malformaciones
externas.
externas.
Se procedió a evaluar la potencia teratogénica de
la PID racémica y los enantiómeros individuales, en ratones de la
raza NMRI, a continuación de la inyección subcutánea individual de 3
mmol/kg de hembras embarazadas, en el día 8 de gestación, tal y como
se presenta en la tabla 4. La PID racémica y los anantiómeros
individuales, fallaron en inducir exencefalia en los embriones de
ratones en vías de desarrollo, mientras que, la VPA, provocó un 37%
y un 73% de exencefalia en fetos vivos, cuando se administró en
solución acuosa y suspensión de Cremophor, respectivamente. Las
muertes fetales y resorciones tempranas expresadas como
embrioletalidad, se incrementaron de una forma significativa en los
animales tratados con VPA, mientras que, todos los grupos PID y
controles, tenían tasas comparables. Todos los grupos de tratamiento
(PID y VPA), tenían una significativa reducción en el peso
fetal.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{2} Porcentaje de implantes totales\cr ^{3} Porcentaje de fetos
vivos\cr ^{4} Se administró subcutáneamente en el vehículo:
Cromophor EL al 25%\cr ^{5} Se administró intraperitonealmente
disuelto en agua destilada\cr ^{6} Los controles, recibieron el
vehículo: Cremophor EL al 25%\cr *Significativamente diferentes con
relación a los controles (P < 0,0001), Test de ensayo exacto de
Fisher)\cr *Significativamente diferentes con relación a los
controles (P < 0,0001), Test de ensayo exacto de
Student).\cr}
El inhibidor de transaminasa GABA y activador, de
ácido glutámico, la descarboxilasa, ácido valprónico, se utiliza
para el tratamiento de la migraña. En este estudio, se procedió a
someter a test de ensayo un análogo de valproilamida (PID), en su
forma racémica, en modelos de animales (ratas), para el tratamiento
de la migraña y el dolor, en comparación con VPA.
El modelo de animal utilizado en este estudio, es
el desarrollado por parte de Mosokowitz et al. (F.M. Cutrer,
V. Limmroth y M.A. Moskovwitz: Possible mechanismus of valproate ein
migraine prophylaxis, - Mecanismos posibles del valproato en la
profilaxis de la migraña -, Cephalalgia 17 : 93 - 100 (1997).
Moscowitz et al., examinaron la extravasación de proteína del
plasma, a continuación de la estimulación trigeminal eléctrica de
los ganglios, o administración intravenosa de substancia P. Se
concluyó que, en este modelo, el ácido vapróico, bloquea la
extravasación del plasma en las meninges, a través de los receptores
de post-juntura mediatizados con GABA_{A},
probablemente, en el interior de las meninges. Las dosificaciones
requeridas, son comparables a aquéllas que se utilizan clínicamente.
Así, de esta forma, los agonistas y moduladores, en el receptor de
GABA_{A}, pueden ser de utilidad para desarrollo de fármacos
selectivos para la migraña y los grupos de cefaleas (W.S. Lee et.
al.: Peripheral GABAA receptor mediated effects of sodium
valproat on durnal plama extravation to substance P and trigesimal
stimulation, - Efectos periféricos mediatizados por receptores de
GABAA del valproato sódico en la extravasación de proteína de plasma
dural a la substancia P y estimulación trigeminal -, Toward Migraine
2000, F. C. Rose Ed. Elsevier, Ámsterdam, 1996, páginas 289 -
319).
Se procedió a someter a test de ensayo, los
efectos de la PID en la extravasación de la proteína de plasma dural
(Albúmina de Suero Bovino - BSA [del inglés Bovine Serum Albumine]),
evocados por estimulación de ganglios trigesimal, unilateral, en
ratas anestesiadas. Los resultados de este estudio, mostrados en la
figura 7, muestran el hecho de que, la PID, tiene efectos
inhibitorios en la extravasación de proteínas de plasma dural, es
decir que, ésta, posee la potencia para la actividad antimigraña y
antidolor.
Se procedió a investigar enantiómeros
individuales de PID, en ratones, en cuanto a su actividad
anticonvulsiva (por parte de la Sección de Epilesia de la NIH),
seguido de la administración intraperitoneal a ratones, procediendo
a emplear un procedimiento de investigación, el cual involucraba:
(i) El test de ensayo de electroshock máximo (MES), el cual mide la
extensión de crisis convulsiva; (ii) el test de ensayo subcutáneo de
pentilentetrazol (test sc. Met. sc), el cual mide el umbral de
crisis convulsiva; y (iii) el test de ensayo de la ataxia en
"rotorod" (barra rotativa), el cual valora la
neurotoxicidad.
La tabla 6, muestra los resultados obtenidos en
este estudio:
Se procedió a investigar enantiómeros
individuales de PID, en ratas, en cuanto a su actividad
anticonvulsiva, seguido de la administración oral, mediante el
procedimiento descrito en la sección anterior. Los valores de
ED_{50} obtenidos en este estudio, son como sigue:
ED_{50} para (2R)-PID: 16
mg/kg
ED_{50} para (2S)-PID: 26
mg/kg
ED_{50} para el racemato: 22 mg/kg
Claims (7)
1. Estereoisómeros (2R) ó (2S) de la
propilisopropilacetamida, para su uso en el tratamiento de
trastornos neurológicos y psicóticos, y trastornos afectivos y para
tratar el dolor, cefaleas y migraña.
2. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectivida del estereoisómero 2R de la
propilisopropilacetamida, el cual comprende,
(a) la sintetización de
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona,
a partir de
(4S)-bencil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de sulfonato de
isopropiltrifluorometano (isopropiltriflato);
(c) la sintetización de la
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona;
(d) la sintetización del ácido
(2R)-propilisopropilacético (2R-PIA)
y, a continuación,
(e) la síntesis de
(2R)-propilisopropilacetamida,
3. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectiva del estereoisómero 2S de la
propilisopropilacetamida, el cual comprende;
(a) la sintetización de
(4R,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-oxazolidinona,
a partir de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(u otras oxazolidinonas relacionadas auxiliares) y cloruro de
valeroílo;
(b) la sintetización de
(4R,5S,2'S)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona;
(c) la sintetización de
(4S,2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona(4S-2'R)-3-(2'-isopropil-1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona;
(d) la sintetización del ácido
(2S)-PIA) y, a continuación,
(e) la síntesis de la
(2S)-propilisopropilacetamida,
4. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectiva del estereoisómero 2R de la
propilisopropilacetamida, según la reivindicación 2, en donde,
la etapa (a), comprende la adición de
n-BuLi a una solución de
(4S)-bencil-2-oxazolidinona,
a una temperatura de aproximadamente -78ºC, la agitación y adición
de un cloruro de valeroílo, el calentamiento a una temperatura de
aproximadamente 0ºC, la agitación y la extinción, obteniéndose un
compuesto (1), y en donde,
la etapa (b), comprende la adición, a una
solución de isopropanol y Et_{3}N, de una solución de anhídrido
tríflico, a una temperatura de aproximadamente -15ºC, la agitación y
extinción, obteniéndose un compuesto (2), en una fase orgánica; y en
donde,
la etapa (c), comprende la adición de
n-BuLi, a una solución de diisopropilamina, a una
temperatura de aproximadamente -78ºC, la agitación y adición de una
solución de
(4S)-3-(1'-oxopentil)-4-bencil-2-oxazolidinona,
la agitación y adición de una solución de isopropiltriflato, el
calentamiento de la solución a una temperatura de -20ºC, y la
extinción, obteniéndose un compuesto (3); y en donde,
la etapa (d), comprende la adición de
H_{2}O_{2}, seguido de una solución de LiOH a un compuesto (3),
la agitación y calentamiento a una temperatura de aproximadamente
23ºC, el enfriamiento a una temperatura de 0ºC, y la extinción,
obteniéndose una fase básica acuosa, la extracción adicional con
diclorometano, obteniéndose
(4S)-bencil-2-oxazolidinona,
la acidificación adicional de la citada
(4S)-bencil-2-oxazolidinona,
obteniéndose el compuesto (4); y en donde
la etapa (e), comprende la adición de una
solución de cloruro de oxalilo a una solución del compuesto (4), a
una temperatura de aproximadamente 0ºC, la agitación, y la adición
de NH_{4}OH, la agitación, y la obtención del compuesto (5), en
una fase orgánica.
5. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectivida del estereoisómero 2S de la
propilisopropilacetamida, según la reivindicación 3, en donde,
la etapa (a), comprende la adición de
n-BuLi a una solución de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona,
a una temperatura de aproximadamente -78ºC, la agitación y adición
de un cloruro de valeroílo, el calentamiento a una temperatura de
aproximadamente 0ºC, la agitación y la extinción, obteniéndose un
compuesto (6), y en donde,
la etapa (b), comprende la adición, a una
solución de isopropanol y Et_{3}N, de una solución de anhídrido
tríflico, a una temperatura de aproximadamente -15ºC, la agitación y
extinción, obteniéndose un compuesto (2), en una fase orgánica; y en
donde,
la etapa (c), comprende la adición de
n-BuLi, a una solución de diisopropilamina, a una
temperatura de aproximadamente -78ºC, la agitación y adición de una
solución de
(4R,5S)-3-(1'-oxopentil)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona,
la agitación y adición de una solución de isopropiltriflato, el
calentamiento de la solución a una temperatura de -20ºC, y la
extinción, obteniéndose un compuesto (7); y en donde,
la etapa (d), comprende la adición de
H_{2}O_{2}, seguido de una solución de LiOH al compuesto (7), la
agitación y calentamiento a una temperatura de aproximadamente 23ºC,
el enfriamiento a una temperatura de 0ºC, y la extinción,
obteniéndose una fase acuosa, básica, la extracción adicional con
diclorometano, la acidificación adicional del citado extracto,
obteniéndose el compuesto (8); y en donde
la etapa (e), comprende la adición de una
solución de cloruro de oxolilo a una solución del compuesto (4), a
una temperatura de aproximadamente 0ºC, la agitación, y la adición
de NH_{4}OH, la agitación, y la obtención del compuesto (5), en
una fase orgánica.
6. Composiciones farmacéuticas, las cuales
comprenden, como un ingrediente activo, un estereoisómero de
propilisopropilacetamida, tal y como se define en la reivindicación
1.
7. Composiciones farmacéuticas, según la
reivindicación 6, en donde, las composiciones, son de utilidad en el
tratamiento de trastornos neurológicos o psicóticos, y trastornos
afectivos, y para tratar el dolor, las cefaleas y las migrañas.
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