ES2238788T3 - Procedimiento para la fabricacion de elementos analiticos. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE MEDIOS AUXILIARES ANALITICOS, EN PARTICULAR DE ELEMENTOS ANALITICOS DE ENSAYO PARA LA INVESTIGACION DE MUESTRAS LIQUIDAS, CON UNA ZONA DE ACTIVIDAD CAPILAR. EN EL PROCEDIMIENTO SE PREPARA UNA CAPA SOPORTE (1), SOBRE LA CAPA SOPORTE SE LAMINA UNA CAPA DISTANCIADORA (2), A TRAVES DE LA CAPA DISTANCIADORA LAMINADA SOBRE LA CAPA SOPORTE SE TROQUELA, CORTA O ACUÑA UN CONTORNO QUE DETERMINA LA FORMA DE LA ZONA DE ACTIVIDAD CAPILAR (8), SE RETIRAN AQUELLAS PARTES DE LA CAPA DISTANCIADORA DE LA CAPA SOPORTE QUE NO SE NECESITEN PARA FORMAR LA ZONA CAPILAR Y SE APLICA SOBRE LA CAPA DISTANCIADORA UNA CAPA DE RECUBRIMIENTO (11), DE MANERA QUE SE OBTIENE UNA ZONA DE ACTIVIDAD CAPILAR. EL PROCEDIMIENTO OBJETO DE LA INVENCION RESULTA ESPECIALMENTE ADECUADO PARA LA PREPARACION DE MEDIOS ANALITICOS AUXILIARES PARTIENDO DE MATERIAL EN BANDA. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A MEDIOS ANALITICOS AUXILIARES QUE ESTEN FABRICADOS DE ACUERDOCON EL PROCEDIMIENTO ANTES DESCRITO.

Description

Procedimiento para la fabricación de elementos analíticos.

La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de elementos auxiliares analíticos con una zona capilarmente activa, con preferencia de elementos experimentales analíticos para el análisis de muestras líquidas. La invención se refiere en especial a un procedimiento para la fabricación de elementos analíticos a partir de material en bobina.

Para la determinación analítica cualitativa o cuantitativa de los componentes de muestras líquidas, p.ej. líquidos corporales del tipo sangre, suero u orina, se utilizan a menudo ensayos llamados de soporte (soporte de ensayo, elementos de ensayo). En ellos, los reactivos se hallan incrustados dentro de las capas correspondientes de un soporte sólido, que se pone en contacto con la muestra líquida. La reacción entre la muestra líquida y los reactivos genera en presencia de un analítico buscado una señal detectable, por lo general un viraje de color, que se puede evaluar visualmente o con un aparato, p.ej. por fotometría de reflexión.

Los elementos analíticos o los soportes de ensayo se diseñan a menudo en forma de tiras de ensayo, que constan fundamentalmente de una capa soporte longitudinal de un material plástico y sobre ella se depositan las capas de detección en forma de casillas de ensayo. Se conocen también soportes de ensayo que se diseñan en forma de plaquitas cuadradas.

Los elementos de ensayo para diagnóstico clínico, que se evalúan visualmente o por fotometría de reflexión, se diseñan a menudo de tal forma que la zona en la que se vierte la muestra y la zona de detección están dispuestas en zonas opuestas con respecto a un eje vertical, de modo que la muestra se vierte por ejemplo desde arriba sobre una zona de recepción de muestra y la observación de la formación de color se realiza desde abajo.

Este modo de diseño conlleva una serie de problemas. Cuando la cinta de ensayo, cargada ya con la muestra, se introduce, por ejemplo, en un fotómetro de reflexión para su medición, el material de una muestra potencialmente infecciosa puede entrar en contacto con las partes del aparato y eventualmente contaminarlas. Por otro lado, sobre todo en los casos en los que las tiras analíticas se manejan por parte de personal no especializado, por ejemplo en el caso de autocontrol del nivel de azúcar en sangre por parte de personas diabéticas, la dosificación volumétrica resulta difícil de realizar. Además, los elementos analíticos convencionales, debido a su diseño, necesitan a menudo volúmenes de muestra relativamente grandes, para poder realizar mediciones fiables. Cuanto mayor sea el volumen de muestra que se necesitan, tanto más dolorosa será la extracción de la muestra para el paciente, cuya sangre tiene que analizarse. Por ello se tiende a proporcionar tiras analíticas, que requieran la menor cantidad posible de material de muestra.

El uso de elementos analíticos con zonas capilarmente activas constituye una posibilidad de dosificar de modo fiable cantidades pequeñas de volumen de muestra -por ejemplo unos pocos microlitros- y de transportarlas dentro del elemento analítico. Estos elementos analíticos ya se han descrito en el estado de la técnica.

En el documento EP-B-0 138 152 se describe una cubeta desechable, idónea para recibir y medir de modo prácticamente simultáneo líquido de muestra mediante una hendidura capilar en una cámara de muestras. Para las reacciones específicas de detección pueden preverse reactivos en el interior de la cavidad capilar. Esta cavidad está limitada por lo general de forma parcial con una membrana semipermeable. Los reactivos pueden alojarse en ella por ejemplo mediante el recubrimiento de las paredes o por la incrustación de los reactivos en una membrana semipermeable de la cavidad.

En el documento EP-A-0 287 883 se describe un elemento de ensayo que, para la dosificación volumétrica, utiliza una cámara capilar intercalada entre una capa de detección y un soporte inerte. Para el llenado de la cámara capilar se sumerge el elemento analítico en la muestra a analizar, lo cual requiere disponer de grandes volúmenes de muestra, por lo cual esta forma de dosificación volumétrica es idónea en especial para el análisis de material de muestra que esté dispone en exceso, por ejemplo orina.

Por el documento EP-A-0 212 314 se conoce también un elemento analítico con una zona capilarmente activa. Para la fabricación de este elemento se propone alojar una capa intermedia entre dos capas de plástico, que contiene una cavidad hueca correspondiente a la zona capilarmente activa. Esta cavidad hueca según EP-A-0 212 314 debe estar ya presente en la capa intermedia antes del montaje. Sobre todo en el caso de usarse capas intermedias flexibles, p.ej. las cintas adhesivas por ambas caras, el montaje de este elemento analítico se presenta difícil, porque el posicionado exacto y reproducible de la capa intermedia, que ya contiene la cavidad hueca, resulta difícil y costoso de realizar.

En el documento US-A-4790640 se describe la fabricación de elementos analíticos por aplicación local de un adhesivo como capa espaciadora (distanciadora) entre dos placas.

Es cometido de la invención paliar los inconvenientes del estado de la técnica. El cometido de la presente invención es, sobre todo, desarrollar un procedimiento con el que puedan fabricarse elementos analíticos de forma económica, reproducible y exacta.

Es objeto de la invención un procedimiento de fabricación de elementos analíticos con una zona capilarmente activa, en el que

(a) se aporta una capa soporte;

(b) se lamina sobre la capa soporte una capa espaciadora;

(c) se troquela, se corta o se grava un contorno en la capa espaciadora laminada sobre la capa soporte, dicho contorno determina la forma de la zona capilarmente activa;

(d) se retiran aquellas partes de la capa espaciadora que no se necesitan para la conformación de la zona capilarmente activa y

(e) se coloca una capa de cobertura sobre la capa espaciadora, de modo que se forme una zona capilarmente activa.

En calidad de elementos auxiliares analíticos en el sentido de la presente invención se entienden aquellos dispositivos que mediante su zona capilarmente activa, es decir en virtud de fuerzas capilares, pueden absorber por sí mismos los líquidos de muestra y quedar disponibles para el análisis simultáneo o posterior. La zona capilarmente activa puede estar presente en forma de hendidura capilar o generarse con el uso de materiales porosos, capilarmente activos, p.ej. vellones, papeles o membranas.

Los elementos auxiliares analíticos pueden ser con preferencia elementos de ensayo analíticos, en los que se producen las reacciones idóneas de detección durante la misma absorción del líquido de muestra o después de dicha absorción, dichas reacciones permiten la determinación de la presencia o de la cantidad de un analito en una muestra. Los auxiliares analíticos en el sentido de la invención pueden ser también cubetas o pipetas, que sirven únicamente para la absorción de la muestra a través de la zona capilar y en los que la muestra a analizar se expulsa de nuevo o bien en los que tiene lugar el análisis sin reacciones posteriores. Obviamente, los auxiliares analíticos pueden utilizar también para almacenar y guardar líquidos de muestra.

La presencia de una zona capilarmente activa en los elementos analíticos fabricados según la invención permite la absorción autónoma de un volumen de muestra definido, en el supuesto de que la zona capilarmente activa se haya preparado de una forma debidamente exacta y reproducible. La zona capilarmente activa puede tener la forma que se quiera, en el supuesto de que garantice la capilaridad por lo menos en una dimensión. Por ejemplo, la zona capilarmente activa puede tener una planta triangular, rectangular o semicircular, los ángulos de la superficie de la planta están con preferencia redondeados, porque de este modo se previene el riesgo de restos de adhesivo en la zona capilarmente activa. Según la invención son preferidas las zonas capilarmente activas de geometría fundamentalmente de sillar, es decir, de planta fundamentalmente rectangular. Son preferidas en especial las

En calidad de capa soporte se toma en consideración para la fabricación de la invención de un auxiliar analítico una serie de materiales que normalmente se utilizan para la fabricación de auxiliares analíticos, por ejemplo elementos analíticos, tales como láminas metálicas o de plástico, papeles o cartones recubiertos, así como el vidrio, a pesar de que este último es menos preferido. En el uso del auxiliar analítico para analizar líquidos no polares se logra ya una capilaridad suficiente en la zona capilar del auxiliar analítico fabricado según la invención con el uso de capas soporte no polares, p.ej. láminas de plástico. Para lograr una capilaridad suficiente en caso de utilizar el auxiliar analítico para el análisis de muestras acuosas, p.ej. muestras de agua o líquidos biológicos, p.ej. sangre, suero, orina, saliva o sudor, es ventajoso que el material soporte empleado tenga una superficie hidrófila por lo menos en la cara adyacente a la zona capilarmente activa.

En este contexto, las superficies hidrófilas son superficies que atraen agua. Las muestras acuosas, entre ellas también la sangre, se extienden bien sobre tales superficies. Dichas superficies se caracterizan entre otras cosas porque una gota de agua depositada sobre ellas forma un ángulo marginal o de contacto agudo en la superficie límite (ver al respecto p.ej. las descripciones relativas al término "Benetzung" (humectación) en el CD Römpp Chemie Lexikon, versión 1.0, 1995). A diferencia de ello, sobre superficies hidrófobas, es decir repelentes del agua, en la superficie límite entre la gota de agua y la superficie en cuestión se forma un ángulo marginal obtuso.

El ángulo marginal, como resultado de las tensiones superficiales del líquido de ensayo y de la superficie a analizar es idóneo como indicativo del carácter hidrófilo de una superficie. Por ejemplo, el agua tiene una tensión superficial de 72 mN/m. Si el valor de la tensión superficial de la superficie considerada se sitúa muy por debajo de este valor, es decir más de 20 mN/m por debajo, entonces la humectación es mala y el ángulo marginal resultante es obtuso. Tal superficie se denomina hidrófoba. Si la tensión superficial se aproxima al valor que se ha encontrado en el agua, entonces la humectación es buena y el ángulo marginal es agudo. En cambio, si la tensión superficial es igual o mayor que el valor encontrado para el agua, entonces la gota se "derrite" y tiene lugar la extensión total del líquido. En tal caso ya no se puede medir el ángulo marginal. Las superficies, que con la gota de agua forman un ángulo marginal agudo o en las que se observa una extensión total de una gota de agua, se denominan hidrófilas.

La capacidad de un capilar de succionar un líquido corre pareja con la humectabilidad de la superficie de dicho capilar con el líquido. En el caso de muestras líquidas, esto significa que el capilar debería fabricarse de un material, cuya tensión superficial se aproxime a 72 mN/m o que supere este valor.

Los materiales suficientemente hidrófilos para formar un capilar que succione rápidamente las muestras líquidas son por ejemplo el vidrio, el metal o la cerámica. Sin embargo, en muchos aspectos estos materiales no son apropiados para el uso en auxiliares analíticos, p.ej. soportes de ensayo, porque presentan algunos inconvenientes, por ejemplo el riesgo de rotura en el caso del vidrio o de la cerámica, o la alteración de las propiedades superficiales con el tiempo en el caso de muchos metales. Por consiguiente, para la fabricación de auxiliares analíticos, en especial de elementos analíticos, se utilizan habitualmente láminas o piezas moldeadas de plástico. Los plásticos empleados por lo general apenas superan una tensión superficial de 45 mN/m. Incluso en el caso de los plásticos más hidrófilos, en sentido relativo, como son por ejemplo el poli(metacrilato de metilo) (PMMA) o la poliamida (PA), solamente se pueden fabricar -en el mejor de los casos- capilares de succión muy lenta. Los capilares de plásticos hidrófobos, por ejemplo de poliestireno (PS), polipropileno (PP) o polietileno (PE) fundamentalmente no succionan muestras acuosas. De ello resulta la necesidad de dotar a los plásticos destinados a materiales de diseño de auxiliares analíticos de una zona capilarmente activa, p.ej. elementos de ensayo con hendidura capilar, es decir, dotarlos de un carácter hidrófilo (hidrofilizarlos).

En una forma preferida de ejecución de los auxiliares analíticos fabricados según la invención se dota de carácter hidrófilo por lo menos una superficie, pero mejor dos superficies, con preferencia especial dos superficies opuestas de las superficies que forman la superficie interior del canal habilitado para el transporte del líquido capilar. Si se hidrofiliza más de una superficie, entonces las superficies pueden hidrofilizarse ya sea por el mismo método, ya sea por métodos distintos. La hidrofilización es necesaria sobre todo cuando los materiales, que constituye el canal capilarmente activo, en especial la capa soporte, son de por sí hidrófobos o muy poco hidrófilos, por ejemplo cuando son de plásticos no polares. Los plásticos no polares, por ejemplo el poliestireno (PS), el polietileno (PE), el poli(tereftalato de etileno) (PET) o el poli(cloruro de vinilo) (PVC) se utilizan con ventaja como materiales de soporte, porque no absorben el líquido acuoso a analizar y no son atacados por este. Con la hidrofilización de la superficie de la zona capilar se logra que un líquido de muestra polar, con preferencia acuoso, penetre fácil y rápidamente en la zona capilarmente activa. En el caso de que el auxiliar analítico sea un elemento analítico, la muestra acuosa se transporta además rápidamente hasta el elemento de detección o hasta el lugar donde se halla el elemento de detección, en el que se realiza dicha detección.

La hidrofilización de la superficie de la zona capilarmente activa se logra de forma ideal con el uso de un material hidrófilo para su fabricación, pero que por sí mismo no sea capaz de succionar el líquido de la muestra o lo haga de forma insignificante. Cuando esto no sea posible, la hidrofilización de una superficie hidrófoba o muy poco hidrófila se logra mediante un recubrimiento idóneo con una capa hidrófila estable, inerte frente al material de la muestra, por ejemplo por enlace covalente de polímeros hidrófilos dotados de carácter fotorreactivo, sobre una superficie de plástico, por aplicación de capas provistas de humectantes o por recubrimiento de superficies con materiales nanocompuestos mediante una tecnología sol-gel. Por otro lado, mediante el tratamiento térmico, físico o químico de la superficie es posible conseguir un incremento del carácter hidrófilo.

De modo preferido muy especialmente, la hidrofilización se logra con el uso de finas capas de aluminio oxidado, descritas en la solicitud de patente alemana DE-A-19753848. Estas capas se colocan ya sea directamente sobre los componentes deseados del elemento analítico, por ejemplo por vaporización con vacío de los materiales con aluminio metálico y posterior oxidación del metal, ya sea en forma de láminas metálicas o láminas de plástico recubiertas con metal para formar el soporte de ensayo, que para lograr el carácter hidrófilo deseado tienen que oxidarse también. Para ello son suficientes grosores de capa metálica de 1 a 500 nm. A continuación se oxida la capa metálica para generar la forma oxidada, constatándose que son métodos especialmente indicados para ello la oxidación electroquímica, anódica y sobre todo la oxidación en presencia de vapor de agua o la inmersión en agua hirviente. Los grosores de las capas de óxido logradas de este modo se sitúan, en función del método, entre 0,1 y 500 nm, con preferencia entre 10 y 100 nm. En principio se pueden realizar en la práctica grosores de capa mayores, tanto de capa metálica como de capa de óxido, pero ya no aportan efectos ventajosos adicionales.

En el elemento auxiliar analítico fabricado según la invención, la zona capilar consta de una capa soporte, una capa espaciadora y una capa de cobertura. La capa espaciadora sirve ante todo para definir aquella dimensión que produce la capilaridad de la zona. El grosor de la capa espaciadora se utiliza con preferencia para definir esta dimensión. Pero también es posible recortar o troquelar una pieza de anchura adecuada de esta capa espaciadora, de modo que se obtenga una zona de dimensión capilarmente activa. Los límites físicos de la actividad capilar predeterminan por lo menos una dimensión de la zona. Para líquidos acuosos, esta dimensión se sitúa en un orden de 10 a 500 \mum, con preferencia de 20 a 300 \mum, con preferencia especial entre 50 y 200 \mum, porque de lo contrario no se observa actividad capilar alguna.

Aunque en principio la capa espaciadora pueda fabricarse de cualquier material, que sea inerte frente al líquido de la muestra a analizar, se ha observado que es preferida una cinta adhesiva por ambas caras, porque utilizando una cinta de este tipo se soluciona de forma simple el problema de la sujeción de la capa distanciadora sobre la capa soporte por un lado y sobre la capa de cobertura por otro lado. No hay procesos de fijación o de pegado costosos ni de mucha dedicación de tiempo para fabricar el elemento analítico. Sin embargo, si se prescinde de esta ventaja, la fabricación del elemento analítico puede tener lugar también con procesos adicionales de fijación, p.ej. por soldadura, sellado en caliente, por ejemplo con polietileno, pegado con adhesivos de reticulación en frío o con adhesivos de fusión, o por grapado de la capa soporte con una capa espaciadora y de la capa distanciadora con la capa de cobertura. La capa espaciadora puede fabricarse en principio de los mismos materiales que son idóneos para la capa soporte.

Además de la capa soporte y de la capa de cobertura, la capa espaciadora determina la geometría de la zona capilarmente activa, por lo tanto en el procedimiento de la invención después de la colocación de la capa espaciadora sobre la capa soporte se coloca un contorno en la capa espaciadora que permite volver a quitar de la capa soporte aquellas partes de la capa espaciadora que no se necesitan para la configuración de la geometría de la zona capilarmente activa. Cabe mencionar a título de ejemplo la parte de la capa espaciadora que, después de quitada de la capa soporte, constituye la zona capilar del elemento analítico.

La colocación del contorno mediante la capa espaciadora puede realizarse en principio por cualquier procedimiento que permita una separación limpia de las piezas que quedan sobre la capa soporte de las piezas de la capa espaciadora que se van a quitar de dicha capa soporte. Cabe mencionar a título de ejemplo el troquelado, el corte o el grabado, siendo preferidos según la invención el troquelado y el corte. Se ha constatado como especialmente ventajoso para la separación limpia de las piezas que quedan sobre la capa soporte de las piezas de la capa espaciadora que se van a quitar de dicha capa soporte, que se corte el contorno atravesando dicha capa espaciadora y dejando que el corte penetre ligeramente en la capa soporte, prestando atención a que no se corte la capa soporte hasta una gran profundidad, lo cual la inestabilizaría. Dicha inestabilización puede evitarse de forma fiable empleando herramientas de corte que tengan la debida precisión.

Para la forma preferida de ejecución del elemento analítico, en el que la capa espaciadora está constituida por una cinta adhesiva por ambas caras, se ha constatado como ventajoso que, inmediatamente antes de troquelar, cortar o grabar el contorno de la zona capilarmente activa, se lamine la capa espaciadora sobre la capa soporte y que las partes de la capa espaciadora que no se necesitan para configurar la zona capilarmente activa se quiten inmediatamente después de troquelar, cortar o grabar el contorno de la zona capilarmente activa. De este modo pueden evitarse los problemas en el momento de quitar dichas partes, como son la permanencia de restos de adhesivo en la zona capilarmente activa o el pegado de las zonas de la capa espaciadora que se han separado por troquelado, corte o grabado. Ahora se ha encontrado además de modo sorprendente que los cantos de la entalladura o zona vaciada generada de este modo en la capa espaciadora son especialmente lisos y por lo tanto favorables para la capilaridad, si se comparan con el uso de cintas adhesivas troqueladas previamente.

En el uso preferido de la cinta adhesiva por ambas caras como capa espaciadora es necesario que, después de quitar los componentes no necesarios de la cinta adhesiva y antes de colocar la capa de cobertura, se quite la capa de protección (interliner) generalmente existente sobre la cinta adhesiva, de modo que sea posible de algún modo fijar por pegado la capa de cobertura.

Como capa de cobertura de la zona capilarmente activa del elemento auxiliar analítico fabricado según la invención son idóneos todos los materiales que se toman también en consideración para la capa soporte. El elemento analítico puede, por tanto, constar fundamentalmente de materiales idénticos para la capa soporte, la capa espaciadora y la capa de cobertura, pero también es posible cualquier tipo de combinaciones de materiales. Para el caso preferido de utilizar el auxiliar analítico para un análisis visual del material de la muestra, es ventajoso que por lo menos la capa soporte o la capa de cobertura o ambas se fabriquen total o parcialmente de un material transparente, con preferencia de un plástico transparente.

Para el caso preferido de que el procedimiento de la invención se aplique a la fabricación de un elemento analítico, se empleará como capa soporte una capa monopieza, mientras que la capa de cobertura o protección puede constar de una o de varias piezas. La capa de cobertura puede estar formada total o parcialmente por una película (film) analítica de detección, descrita p.ej. en la solicitud de patente alemana DE-A-196 29 656.

Esta película de detección consta de dos capas de película sobre una lámina transparente, dicha película contiene la totalidad de reactivos y auxiliares que se necesitan para la reacción de detección analítica del líquido de la muestra. El experto en la materia ya conoce dichos reactivos y auxiliares por haberse descrito en un gran número de variantes para una gran variedad de analitos, por ejemplo en la solicitud de patente alemana DE-A-196 29 656. Los reactivos y auxiliares contenidos en la película de detección en presencia de los analitos buscados conducen a una señal cualitativa o cuantitativa, detectable visualmente o bien mediante aparatos ópticos.

Es esencial para la película de detección preferida en este caso de la forma de ejecución preferida de un elemento analítico que la primera capa situada sobre la lámina transparente sea mucho menos dispersante de la luz que la segunda capa situada encima. La primera capa contiene un hinchante, por ejemplo un copolímero de éter de metilo y vinilo y ácido maleico, y eventualmente una carga de relleno ligeramente dispersante de la luz, mientras que la segunda capa necesita un hinchante y en cada caso por lo menos un pigmento muy dispersante de la luz y puede contener además cargas de relleno no porosas y cargas de relleno porosas, por ejemplo tierra de diatomeas, en pequeñas cantidades, sin que por ello sean permeables para los componentes de la muestra que tienen forma de partículas, p.ej. los eritrocitos.

Las cargas de relleno débilmente dispersantes de la luz y los pigmentos fuertemente dispersantes de la luz son las causas principales de las propiedades ópticas de las capas de la película, por lo tanto la primera y la segunda capa de la película tienen diferentes cargas de relleno y pigmentos. La primera capa de la película no debe contener cargas de relleno o contener aquellas cargas cuyo índice de refracción sea próximo al índice de refracción del agua, por ejemplo el dióxido de silicio, los silicatos y los silicatos de aluminio. El tamaño medio de las partículas de las cargas de relleno especialmente preferidas se sitúa en torno a 0,06 \mum. La segunda capa deberá ser de modo conveniente muy dispersante de la luz. El índice de refracción de los pigmentos de la segunda capa de la película se situará de forma ideal por lo menos en un valor de 2,5. Por ello se utiliza con preferencia el dióxido de titanio. Se ha constatado que son especialmente ventajosas las partículas que tienen un diámetro medio de 0,2 a 0,8 \mum.

Se ha constatado también como preferido que la capa de cobertura en caso de utilizarse una película de detección esté formada además por otra lámina de cobertura, que esté situada con preferencia junto a la película de detección y, al igual que esta, sobre la cara de la zona capilar opuesta a la capa soporte. La lámina de cobertura sustituye al elemento de detección en una pieza parcial de la zona capilar. Este elemento contiene por lo general reactivos valiosos, por ejemplo enzimas, y debido a su estructura normalmente compleja es de una fabricación mucho más cara que una lámina de cobertura simple, por consiguiente la adopción de esta medida se traduce en una reducción notable de los costes de material y de producción. Esto repercute sobre todo en el caso de zonas capilares largas, entendiendo aquí por ello las zonas de una longitud superior a 5 mm. Con esta medida puede lograrse además que, en el caso de elementos analíticos, en los que en una zona exactamente definida en sentido local se detecta la reacción de detección dentro de la película de detección, por ejemplo en una detección óptica en un aparato, y en los que se pretende una separación de la zona de introducción de la muestra y la zona de detección, por ejemplo por razones de higiene en los aparatos, tenga lugar un transporte acelerado de la muestra desde la abertura de introducción de la muestra del elemento analítico hasta la zona de detección del elemento de detección, de modo que el transporte de la muestra por el canal capilar desde la zona de introducción de la muestra hasta la zona de detección sea tan rápido que el análisis de una muestra no esté temporalmente limitado por ello. Además, mediante una disposición de este tipo se logra una utilización más cómoda para el usuario.

El montaje de la lámina de cobertura y de la película de detección tiene de realizarse de modo que en el elemento analítico completo estén situadas ambas una contigua a la otra, tocándose, de modo que no se interrumpa el transporte del líquido dentro del capilar en la zona de contacto de la lámina de cobertura con la película de detección, por ejemplo debido a un cambio desfavorable de la sección transversal del capilar, entendiendo también por ello la interrupción de una superficie limitadora cerrada del capilar. La película de detección y la lámina de cobertura deberán adaptarse entre sí en sus dimensiones atendiendo a esta finalidad. Si no es posible un montaje suficientemente estrecho de los componentes, entonces podrá evitarse con un sellado posterior que se interrumpa la zona capilarmente activa.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que para una forma de ejecución muy especialmente preferida del elemento de ensayo fabricado según la invención se puede colocar además una lámina flexible e inerte sobre la cara de la lámina de cobertura que es más próxima al canal habilitado para el transporte capilar del líquido, dicha lámina inerte cubre la longitud total de la lámina de cobertura y la anchura total de la zona capilar y está aprisionada por lo menos parcialmente entre las superficies de los cantos opuestos de la lámina de cobertura y de la película de detección, de modo que el transporte capilar del líquido no se interrumpa en la zona de contacto de la lámina de detección con la lámina de cobertura. Desde el punto de vista del material y eventualmente de su recubrimiento hidrofilizador, la lámina adicional puede corresponder en gran medida al que se ha descrito anteriormente para la capa soporte y la capa de cobertura. La película de detección y la lámina de cobertura se montan lo más contiguas que sea posible en esta variante muy especialmente preferida.

El procedimiento de la invención se utiliza con preferencia para la fabricación de elementos auxiliares analíticos en series muy grandes, de modo que el procedimiento puede automatizarse en gran medida. Para tal fin, los materiales para fabricar el elemento analítico, p.ej. la capa soporte, la capa espaciadora y la capa de cobertura, se proporcionan en forma de material en bobina -similar a un rollo de película-.
La aplicación del contorno, que determina la forma de la zona capilarmente activa, mediante la capa espaciadora, laminada sobre la capa soporte, se realiza con preferencia mediante una herramienta de corte que trabaja en rotación, que contiene con preferencia un rodillo de corte y un cilindro de apoyo. Se obtiene con ventaja un corte continuo (sin fin) en la o bien a través de la capa espaciadora, que tiene una posición relativa precisa y reproducible sobre la cinta continua y en consecuencia sobre el elemento auxiliar analítico fabricado según la invención.

En este procedimiento especialmente preferido de la invención, los auxiliares analíticos, por ejemplo los elementos analíticos, después de la colocación de la capa de cobertura, se separan en piezas individuales por corte o troquelado, es decir, de la forma salida de la bobina existente hasta el momento se convierten en tiras con preferencia más estrechas, fundamentalmente rectangulares. La fabricación de la invención puede tener lugar, por tanto, en una sola operación con una gran velocidad de producción (de 0,1 m/min hasta 50 m/min).

Las ventajas de la invención pueden resumirse de la forma siguiente:

\blacklozenge

Es posible una amplia automatización del proceso de fabricación, con lo cual los costes de fabricación de los auxiliares analíticos individuales se mantienen bajos.

\blacklozenge

La posición y el tamaño de la zona capilarmente activa dentro del elemento analítico se ajusta de forma exacta y reproducible; la posición con respecto a los demás componentes funcionales del elemento analítico se puede ajustar y reproducir bien.

\blacklozenge

La zona capilarmente activa presenta bordes exacta y limpiamente delimitados con respecto a la capa espaciadora, con lo cual pueden ajustarse con precisión las propiedades capilares.

La invención se ilustra con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos y figuras.

En la figura 1 se representa esquemáticamente una parte de la fabricación automática de un elemento auxiliar analítico según una forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención.

En la figura 2 se representan esquemáticamente seis estadios (de A a F) de la fabricación del elemento analítico según una forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención.

En la figura 3 se representa la desmembración ("explosión") esquemática de un elemento analítico según una forma preferida de ejecución, dicho elemento puede fabricarse por el procedimiento de la invención.

Los números de las figuras indican:

1

capa soporte

2

capa espaciadora (spacer)

3

rodillo de corte

4

cilindro de apoyo

5

resto de la capa espaciadora que tiene que quitarse de la capa soporte

6

eje de extracción

7

resto de la capa espaciadora que queda sobre la capa soporte

8

zona capilarmente activa

9

zona vaciada en la capa soporte

10

película de detección

11

lámina de cobertura

12

lámina de protección

En la figura 1 se representa esquemáticamente una parte de una instalación automática de producción de elementos auxiliares analíticos, en especial de elementos analíticos, que trabaja con arreglo a una variante especialmente preferida del procedimiento de la invención. Según la figura 1 se aporta desde la izquierda en forma de material en bobina una capa soporte 1, sobre ella en una operación inmediatamente anterior se ha laminado ya una capa espaciadora 2 en forma de cinta adhesiva por ambas caras, y se transporta automáticamente hacia la derecha. El laminado, constituido por la capa soporte 1 y la capa espaciadora 2, pasa seguidamente a una herramienta de corte que trabaja en rotación y que contiene un rodillo de corte 3 y un cilindro de apoyo 4, con el rodillo de corte 3 se marca (se corta) un contorno en forma de meandro fundamentalmente rectangular en la capa espaciadora 2, que determina la geometría de la zona capilarmente activa del elemento analítico acabado. Inmediatamente después de la herramienta de corte, que contiene el rodillo de corte 3 y el cilindro de apoyo 4, se quita de la capa soporte 1 el resto 5 que se tiene que arrancar de la capa espaciadora 2. El eje de extracción 6 que gira en continuo se ocupa de que la parte 5 que se tiene que arrancar de la capa espaciadora 2 se pueda arrancar de forma limpia y sin dejar restos en la dirección de la geometría capilar cortada, sin que se rompa la parte 5 en el momento de arrancarla. De este modo pueden retirarse de forma reproducible y fiable los restos 5 más estrechos de la capa espaciadora 2. El resto 7 de la capa espaciadora 2 que queda sobre la capa soporte determina fundamentalmente la geometría de la zona capilarmente activa 8, que se forma gracias a la cobertura posterior, no mostrada en la figura, de la capa espaciadora 2 con una lámina de cobertura, pero inmediatamente antes de la colocación de la capa de cobertura se tiene que quitar la lámina de protección (interliner) de la cinta adhesiva. A partir de la cinta continua generada de este modo, que consta de una capa soporte 1, una capa espaciadora 2 y una lámina de cobertura, al final del proceso de fabricación se obtienen por corte y troquelado los elementos analíticos individuales, que presentan en cada caso una zona capilarmente activa 8.

En la figura 2 se representan esquemáticamente seis estadios de fabricación (de A a F) de un elemento analítico que puede fabricarse con arreglo a una forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención. En el estadio A se aporta una capa soporte 1, en la que se ha cortado una entalla 9, que en el elemento analítico acabado puede servir entre otras cosas como ayuda de orientación para la introducción de la muestra y para facilitar la absorción de la muestra en el capilar (estadio B). En el estadio C se muestra la capa soporte 1 sobre la que, después de practicada la entalla 9, se coloca una capa espaciadora 2 en forma de cinta adhesiva por ambas caras. En la capa espaciadora 2 se ha cortado ya el contorno de la zona capilar 8, se han arrancado los restos no necesarios de la capa espaciadora 2 y se ha arrancado también la capa de protección (interliner) de la cinta adhesiva. A continuación (estadio D) se lamina una película de detección 10 sobre el sitio previsto de la capa espaciadora 2 que queda sobre la capa soporte 1. La región restante, hasta el presente no cubierta, de la zona capilar 8 se cubre con una lámina de cobertura 11, de modo que se obtenga una zona capilarmente activa sin interrupción, que abarca tanto la lámina de cobertura 11 como la película de detección 10 (estadio E). Las zonas de la cinta adhesiva que por razones de producción quedan abiertas se dotan seguidamente de una lámina de protección 12, cuya misión consiste en impedir que el elemento analítico fabricado según la invención se pegue fortuitamente (estadio F). Entre la lámina de protección 12 y la película de detección 10 queda una separación pequeña, por lo general de unos pocos milímetros, que permite la salida del aire de la zona capilarmente activa cuando se llena esta última zona con el líquido de la muestra. Por esta misma razón no se cubre por completo la zona 8 con la lámina de cobertura 11 y el elemento de detección 10 por la cara más próxima a la lámina de protección 12.

El elemento analítico de la figura 2 fabricado según la invención se representa de nuevo esquemáticamente en la figura 3 mediante un esquema de desmembración. Sobre la capa soporte 1, en la que se ha practicado una entalla 9, se halla una capa espaciadora 2, que determina el contorno y la altura (equivalente al grosor de la capa espaciadora) del canal capilarmente activo. Sobre esta última se colocan una capa de cobertura 11, una película de detección 10 y una lámina de protección 12. La lámina de cobertura 11 y la película de detección 10 se montan una junto a otra de forma tan próxima que la zona capilarmente activa abarque desde el canto libre, situado sobre la entalla 9, de la lámina de cobertura 11 hasta el canto libre opuesto de película de detección 10. La cavidad vaciada en la capa espaciadora 2 es ligeramente más larga que la lámina de cobertura 11 y el elemento de detección 10 juntos, de modo que por lo general queda una hendidura sin cubrir de unos pocos milímetros de anchura, a través de la cual puede escapar el aire cuando se llena la zona capilarmente activa con el líquido de muestra. Esta hendidura tampoco se cubre con la lámina de protección 12, con el fin de que su función pueda seguir realizándose.

Ejemplo 1 Fabricación de un elemento analítico por el procedimiento de la invención

Sobre una capa soporte de 350 \mum de grosor, de poli(tereftalato de etileno) (Melinex®, ICI, Frankfurt del Main, Alemania) se pega una cinta adhesiva por ambas caras de 100 \mum de grosor, que actúa como capa espaciadora. La capa soporte tiene una longitud de 25 mm y una anchura de 5 mm. En una de los lados cortos de la capa soporte se halla un vaciado en forma de entalla que ocupa una posición central, tiene una anchura de 1 mm y una longitud de 2 mm, tal como se describe por ejemplo en la solicitud de patente alemana DE-A-197 53 850. En la cinta adhesiva laminada sobre la capa soporte se corta un contorno mediante una herramienta de corte debidamente diseñada, dicho contorno corresponde a una zona vaciada de 2 mm de anchura y 16 mm de longitud, que define la geometría del canal capilar, sin que el corte penetre en la capa soporte hasta una profundidad tal que pudiera dañar su resistencia y estabilidad. La longitud de la zona vaciada se elegirá ligeramente mayor que la longitud deseada del canal capilarmente activo, que se determina por su cobertura, con el fin de garantizar la desaireación del canal durante el llenado con el líquido de muestra. Las partes no requeridas de la cinta adhesiva se quitan de la capa soporte inmediatamente después de cortado el contorno. Sobre la cinta adhesiva restante, sobre la cara, en la que está prevista la desaireación, a una distancia de 1 mm desde el extremo de la zona cortada por troquelado, se pega una película de detección de 3 mm de longitud y 5 mm de anchura, de tal manera que la lámina de cobertura y la película de detección estén tan próximas que se toquen. La lámina de cobertura es una lámina de poli(tereftalato de etileno) de 150 \mum de grosor, provista de adhesivo por una de sus caras, sobre cuya cara más próxima al canal capilar se ha pegado una lámina de poli(tereftalato de etileno) de 6 \mum de grosor y provista de un recubrimiento de 30 nm de aluminio oxidado (ambas: Hostaphan®, empresa Hoechst, Frankfurt del Main, Alemania). La lámina más fina, por su cara más próxima a la película de detección, sobresale unos 500 \mum más allá de la lámina más gruesa. Durante el montaje de la lámina de cobertura sobre la cinta adhesiva hay que prestar atención a que el extremo de la lámina más fina que sobresale entre el elemento de detección y la lámina más gruesa esté tocando a la lámina de cobertura. Para tapar las zonas de cinta adhesiva que están todavía libres, se cubren estas con una lámina Melinex® de 175 \mum de grosor, pero sin cubrir las zonas funcionales.

El elemento analítico obtenido tiene un canal capilar de 15 mm de longitud, 2 mm de anchura y 0,1 mm de altura. El canal puede recibir 3 \mul de líquido de muestra. La película de detección se humecta con la muestra en una superficie de 3 mm x 2 mm.

Claims (11)

1. Procedimiento para la fabricación de un elemento auxiliar analítico provisto de una zona capilarmente activa, en el que:

(a) se aporta una capa soporte;

(b) se lamina sobre la capa soporte una capa espaciadora;

(c) se troquela, se corta o se grava un contorno en la capa espaciadora laminada sobre la capa soporte, dicho contorno determina la forma de la zona capilarmente activa;

(d) se retiran aquellas partes de la capa espaciadora que no se necesitan para la conformación de la zona capilarmente activa y

(e) se coloca una capa de cobertura sobre la capa espaciadora, de modo que se forme una zona capilarmente activa.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la capa espaciadora es una cinta adhesiva por ambas caras.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la capa de cobertura consta de una o varias partes.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque la capa de cobertura consta por lo menos en parte de una película de detección analítica.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque el auxiliar analítico es un elemento de ensayo analítico.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque la capa espaciadora se lamina sobre la capa soporte inmediatamente antes del troquelado, corte o grado del contorno de la zona capilarmente activa.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque la retirada de aquellas partes de la capa espaciadora, que no se requieren para configurar la zona capilarmente activa, se realiza inmediatamente después del troquelado, corte o grado del contorno de la zona capilarmente activa.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque la capa soporte, la capa espaciadora y la capa de cobertura se aportan en forma de material en bobina.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el marcado (el corte) del contorno se realiza mediante una herramienta de corte que trabaja en rotación y efectúa un corte continuo.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la herramienta de corte que trabaja en rotación contiene un rodillo de corte y un cilindro de apoyo.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 8 a 10, caracterizado porque después de colocar la capa de cobertura se divide el auxiliar analítico en piezas individuales por corte o por troquelado.