ES2237317A1 - Sistema multiparametrico para el diagnostico de rechazo post-trasplante e inflamacion basado en la temperatura y la impedancia electrica tisular. - Google Patents

Sistema multiparametrico para el diagnostico de rechazo post-trasplante e inflamacion basado en la temperatura y la impedancia electrica tisular.

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Abstract

Sistema multiparamétrico para el diagnóstico de rechazo post- trasplante e inflamación basado en la temperatura y la impedancia eléctrica tisular. La presente invención se refiere a un método y a un equipo para diagnosticar y/o monitorizar episodios de rechazo de un órgano o tejido sólido tras un trasplante y/o la inflamación visceral de etiología infecciosa, autoinmune o tóxica. Un caso concreto es el del trasplante de corazón, pero puede ser aplicado en trasplantes de otros órganos y también en la implantación de tejidos biológicos. El método se basa en la medida de la temperatura local del órgano o tejido transplantado o inflamado y de su impedancia eléctrica a una o más frecuencias. La medida puede realizarse mediante catéteres o sistemas de medida implantados. En el caso de trasplante de corazón también puede realizarse mediante una sonda esofágica. En el caso de órganos o tejidos con una posición cercana a la superficie corporal las medidas pueden realizarse de forma no invasiva.

Description

Sistema multiparamétrico para el diagnóstico de rechazo post-trasplante e inflamación basado en la temperatura y la impedancia eléctrica tisular.
Introducción
El rechazo es el resultado del reconocimiento por parte del sistema inmunológico de elementos "extraños" (proteínas del sistema HLA de otro individuo) ubicados en un organismo. Dicho reconocimiento antigénico conduce a una reacción celular compleja que acaba produciendo daño tisular. Los brazos efectores de dicho daño son básicamente uno de tipo inmunológico específico y otro inespecífico (responsable del fenómeno de la "inflamación"), con estrecha relación entre ambos. Así pues, en el rechazo encontramos infiltrados linfocitarios, eosinófilos y neutrófilos, con capacidad de citolisis, aparición de edema y hemorragia. La reacción inflamatoria del rechazo presenta los signos clásicos de inflamación: rubor, calor y tumor. En casos graves, se acaba perdiendo el órgano transplantado. De ahí la importancia de diagnosticar el rechazo y revertirlo.
La nueva técnica diagnóstica a la que se refiere la presente invención se basa en que el rechazo post-trasplante conlleva una reacción inflamatoria, que produce edema y aumento de temperatura, que puede ser detectada mediante la medida de impedancia eléctrica y la temperatura local.
Por el mismo mecanismo, el sistema y el método propuesto es capaz de detectar procesos inflamatorios de etiología infecciosa, autoinmune o tóxica.
Trasplante cardíaco y rechazo
En el caso concreto del trasplante cardíaco, éste se ha establecido como una modalidad terapéutica aceptada universalmente para determinadas patologías cardíacas, especialmente la insuficiencia cardíaca avanzada. El trasplante conlleva una mejoría de la calidad de vida y de la supervivencia de este grupo de pacientes. No obstante, y como consecuencia de tratarse de un alotrasplante, el rechazo es un fenómeno constante en todos los casos. El rechazo es especialmente frecuente dentro del primer año (aproximadamente un 70-80% de los pacientes presentan al menos una biopsia positiva) y, aunque menos que hace años, sigue siendo una de las principales causas de mortalidad a lo largo de este período. La incidencia de rechazo decrece con el tiempo, consiguiéndose un estado de tolerancia parcial. No obstante, más allá del primer año, el rechazo agudo continúa provocando hasta un 15% de las muertes. Así pues, su detección sigue preocupando a los equipos médicos responsables de los programas de trasplantes.
La primera herramienta para diagnosticar el rechazo fue el electrocardiograma, cuyo voltaje se reducía con la aparición de este fenómeno. Con la introducción de la ecocardiografia, se demostró un aumento del grosor del ventrículo izquierdo durante el rechazo. Sin embargo, ambas técnicas no aportaron suficiente sensibilidad y especificidad diagnósticas. En 1973, Caves desarrolló la biopsia endomiocárdica como método diagnóstico y, posteriormente, Billingham estableció unos criterios de tratamiento basados en la histología que han perdurado hasta la actualidad. A pesar de todo, la biopsia no está exenta de complicaciones: el coste elevado, la morbilidad –aunque pequeña- derivada de su uso repetido, y el rendimiento progresivamente menor en la obtención de las muestras después del primer año del trasplante, debido a la falta de material miocárdico analizable. Finalmente, la biopsia no constituye un método perfecto, puesto que está sometido a un error de muestreo derivado del carácter focal del rechazo. La estimación del fenómeno de rechazo también se estudió mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicamente dirigidos contra la miosina cardiaca humana. Aunque los resultados iniciales con anticuerpos antimiosina fueron alentadores su uso no se generalizó por falta de una comercialización adecuada.
La medida de la impedancia eléctrica como predictor de episodios de rechazo cardíaco ya ha sido propuesta en el pasado. En estudios preliminares en perros sometidos a trasplante cardíaco heterotópico a los que se les implantó, de forma invasiva y permanente, un electrodo epicárdico para el análisis de la impedancia miocárdica han dado resultados esperanzadores^{1,2}. Cuando la biopsia endomiocárdica reveló episodios de rechazo 1A y 1B se acompañó de un aumento significativo de la impedancia del 12%; los grados 2 a 3A del 19.2% y los grados 3B a 4 del 27%^{1}. La sensibilidad y especificidad del método fueron del 96 y 91%, respectivamente.
En cuanto a la medida de la temperatura, como herramienta para el diagnóstico de episodios de rechazo, no se ha encontrado ninguna referencia. Por lo tanto, la medida de la temperatura local en el órgano transplantado como indicador de rechazo es de por sí original. Además, el método multiparamétrico objeto de la presente invención, utilizando las medidas de temperatura e impedancia para aumentar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico es completamente original.
Las ventajas del método propuesto sobre la biopsia son:
1.
su menor agresividad (no se extrae tejido)
2.
no deja secuelas del tipo de fibrosis en el lugar de la biopsia
3.
es menos invasivo o no invasivo
4.
ofrece un diagnóstico inmediato en comparación con el análisis histológico
5.
permite monitorizar la evolución del rechazo de forma continua
Descripción de la invención
El método y el equipo objeto de la presente invención tiene como objetivo diagnosticar posibles episodios de rechazo en órganos y/o tejidos sólidos transplantados. y/o monitorizar la evolución de estos órganos y/o tejidos después del trasplante. Alternativamente, también puede diagnosticar y/o monitorizar procesos de inflamación visceral. Para ello el sistema de medida dispone de un sensor de temperatura colocado de tal forma que mide la temperatura local del órgano o tejido transplantado y de los electrodos necesarios para realizar una medida de impedancia eléctrica en la misma zona.
La medida de la temperatura local se compara con la de otra zona del cuerpo o la temperatura media del sujeto. La medida de la impedancia eléctrica se puede realizar a una o más frecuencias.
Existen diversas realizaciones posibles para el sistema de medida.
a)
sensores en catéteres o sondas
b)
sensores implantables
c)
sensores superficiales (cutáneos)
d)
sistemas combinados de los anteriores
En la realización a) los sensores están ubicados en sondas y/o catéteres que se introducen en el cuerpo hasta una ubicación en contacto con el órgano o tejido transplantado, o lo más cerca posible de él. La conexión con el equipo electrónico se realiza por medio de cables en el interior de las sondas o catéteres.
El sistema basado en sensores implantables b) se compone de un sensor de temperatura y otro de impedancia que son implantados en el tejido transplantado (en el mismo momento de realizar el trasplante o posteriormente). Estos sensores se alimentan autónomamente o desde el exterior y envían los datos de medida a un sistema electrónico externo que procesa las medidas y realiza la monitorización y/o el diagnóstico.
En el caso de sensores superficiales c) la medida de temperatura se realizaría con una sonda en contacto con la piel o sin contacto mediante cámaras de infrarrojos. La medida de impedancia se realizaría con electrodos superficiales (cutáneos).
También puede considerarse el uso de sistemas mixtos basados en los anteriores, donde la medida de temperatura y la de impedancia se realice de forma indistinta con sensores implantables, en sondas y/o superficiales.
Para realizar la medida de impedancia eléctrica el número de electrodos puede ser de dos, tres o cuatro. Alguno o parte de estos electrodos pueden utilizarse también para la detección de potenciales biológicos, en el caso de trasplante cardíaco para la monitorización de electrogramas intracavitarios. Los electrodos para la medida de la impedancia pueden ser todos internos o alguno de ellos puede colocarse en la superficie del cuerpo.
El método de medida se basa en los siguientes pasos:
a)
Colocación de los sensores.
b)
Medida de la temperatura y de la impedancia eléctrica a una o más frecuencias. La frecuencia mínima es por encima de 1 kHz y la máxima por debajo de 1 MHz.
c)
Estimación de los parámetros que identifican el estado del órgano o tejido a partir de las medidas.
d)
Comparación con los parámetros medios conocidos del órgano o tejido normal en una muestra de la población y/o con las medidas anteriores en el mismo sujeto para determinar la evolución del trasplante.
e)
Presentación de las características estimadas del órgano o tejido y/o de su evolución temporal entre medidas sucesivas.
Descripción de modos de realización de la invención
Posibles realizaciones del sistema se describen a continuación dependiendo del tipo de sensores que se utilice de los propuestos anteriormente.
a) Sensores de temperatura e impedancia basados en catéteres o sondas
Este sistema esta diseñado especialmente para aplicaciones cardíacas; aunque es posible adaptarlo para el estudio de otros órganos trasplantados. Se basa en dos catéteres intracardíacos o en uno intracardíaco y otro cutáneo. Cada catéter debe incluir un elemento sensor de temperatura en la punta y en uno de ellos al menos 2 electrodos de acero inoxidable, 1 anular y uno semiesférico en la punta. La temperatura es medida de forma absoluta en una de los catéteres y de forma diferencial entre los dos catéteres. La impedancia se mide entre el catéter con dos electrodos y un electrodo superficial colocado en el pecho o en la espalda del paciente. En el mismo catéter de impedancia se mide el electrograma intracavitario de forma unipolar entre el electrodo distal del catéter y un electrodo de referencia en la superficie del cuerpo o una combinación de dos electrodos externos.
El sistema electrónico está constituido por tres bloques: temperatura, ECG e impedancia.
Sistema de medida de la temperatura
El incremento de temperatura del tejido miocárdico que puede medirse en caso de rechazo no se conoce en la bibliografía. Únicamente han aparecido en los últimos años trabajos de grupos de investigación que han medido cambios de temperatura en el interior de las arterias coronarias para la detección temprana del riesgo de ruptura de ateromas^{3}. La medida de temperatura dentro del ventrículo estará influenciada por la temperatura del tejido miocárdico y la temperatura de la sangre que circula por el interior del ventrículo en cada ciclo cardíaco. Por tanto, la temperatura observada está modulada por el latido cardíaco, además de depender de la temperatura de la sangre de entrada. Los cambios de temperatura a medir son muy pequeños (es necesaria una resolución mínima de 0,01°C). Los sensores de temperatura pueden estar basados en termopares, en termistores o en otro tipo de sensor. En todo caso es necesario diseñar un sistema de ajuste de cero y ganancia para evitar el problema de la no reproducibilidad debido a la tolerancia entre los sensores. Si se utilizan termistores, el circuito de acondicionamiento de señal puede estar formado por dos puentes de Wheatstone. Uno se utilizará para la medida de la temperatura diferencial con los dos termistores colocados en las dos ramas conectadas a masa y el otro puente para la medida de la temperatura total lo forma una de las ramas del puente con un termistor y dos resistencias de precisión. Las salidas de los dos puentes se conectarán a un conversor analógico/digital. Una de las medidas de temperatura puede realizarse con un sensor externo para disminuir el coste de los elementos fungibles.
Sistema de medida del electrograma
El canal de ECG intracavitario obtiene la señal entre el electrodo conectado a la punta del catéter y un electrodo externo. La ganancia debe ser programable para adaptarse a las amplitudes de la señal intracavitaria que puede variar según la ubicación entre 1 mV y 100 mV. Opcionalmente puede utilizarse un canal para obtener el ECG convencional desde el thorax del paciente en cualquiera de las derivaciones estándar.
Medida de la impedancia eléctrica
La medida de impedancia eléctrica se puede realizar a tres hilos. En este caso la corriente se inyecta entre el electrodo distal del catéter y un electrodo exterior. De esta forma, la mayor densidad de las líneas de corriente se produce en la superficie interior del miocardio, resultando en una mayor sensibilidad en esta zona. La medida de la caída de tensión se lleva a cabo entre el electrodo exterior y un electrodo proximal del catéter por el que no circula corriente. Así, se obtiene la tensión de una superficie equipotencial que atraviesa el miocardio y la impedancia resultante estará mucho más influenciada por el tejido del miocardio que por los restantes tejidos presentes entre el miocardio y el electrodo de referencia exterior. La tensión así detectada se adquiere y se mide su relación con la corriente inyectada (relaciones de módulo y diferencias de fase) para obtener la impedancia medida.
La medida de la impedancia también puede hacerse a cuatro electrodos utilizando dos electrodos internos y dos externos.
El diseño de los sensores puede modificarse para otras aplicaciones. Por ejemplo, con el uso de sondas esofágicas se puede llegar muy cerca del corazón y medir la temperatura e impedancia de este de una forma menos invasiva.
b) Sensores implantables
Una realización alternativa del equipo se basa en el uso, de todos o una parte, de los sensores utilizados en una versión implantable. Un ejemplo de un sistema de este tipo puede ser un marcapasos interno que incluya las medidas consideradas en esta patente: temperatura local e impedancia del tejido. También es posible realizar un sistema de medida de temperatura y de impedancia que funcione a baterías o alimentado desde el exterior con algún tipo de energía. El sensor de impedancia implantable puede realizar las medidas con cualquiera de las configuraciones de electrodos: dos, tres o cuatro electrodos.
Las medidas serán enviadas por el sensor o sensores implantados a un equipo externo mediante un enlace electromagnético, óptico o mecánico. Siendo el resto del equipo equivalente al caso anterior.
c) Sensores cutáneos
En algunos casos las medidas de temperatura y de impedancia pueden realizarse desde la superficie del cuerpo utilizando sensores de temperatura superficiales o sin contacto (por ejemplo, basados en cámaras de infrarrojos o termografía) y electrodos superficiales convencionales de electrocardiografía (o similares) para las medidas de impedancia. El resto del sistema es equivalente a los casos anteriores.
d) Sistemas combinados de sensores implantados, invasivos y superficiales
Aún cuando lo más preferible serían las medidas no invasivas, dependiendo del órgano o tejido transplantado, de los requisitos médicos y de las limitaciones técnicas, puede ser necesario utilizar todos o alguno de los sensores implantados o invasivos. Para ello el modo de realización preferido del equipo es el modular. Estando compuesto de un módulo de medida de impedancias, otro de temperatura y otros opcionales de adquisición de señales bioeléctricas y de interfase con otro tipo de sensores. Estos módulos de medida se conectarían directamente a los sensores en el caso de sensores superficiales o basados en sondas y a una interfase de comunicaciones en el caso de sensores implantables.
Referencias
1. Pfitzmann R, Muller J, Grauhan O, Hetzer R. Intramyocardial impedance measurements for diagnosis of acute cardiac allograft rejection. Ann Thorac Surg 2000; 70: 527-532.
2. Grauhan O, Muller J, Knosalla C, Colmen T, Siniawski H, Volk H-D, Fietze E, Kupetz W, Hetzer R. Electric myocardial impedance registration in humoral rejection alter heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 136-143.
3. Stefanadis C, Diamantopoulos L, Vlachopoulos C, Tsiamis E, Dernellis J, Toutouzas K, Stefanadi E and Toutouzas P, "Thermal Heterogeneity Within Human Atherosclerotic Coronary Arteries Detected In Vivo: A New Method of Detection by Application of a Special Thermography Catheter", Circulation, vol. 99, págs. 1965-1971, 1999.

Claims (7)

1. Aparato para el diagnóstico y/ o la monitorización de episodios de rechazo de un órgano o tejido sólido transplantado caracterizado por la medida de su temperatura y de su impedancia eléctrica a una o más frecuencias.
2. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque los sensores de temperatura y de impedancia son implantables.
3. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque los sensores de temperatura y de impedancia están colocados en el extremo de sondas o catéteres que se introducen a través de vasos sanguíneos u orificios naturales del cuerpo.
4. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque en que los sensores de temperatura y de impedancia son no invasivos (cutáneos o sin contacto).
5. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque los sensores de temperatura y de impedancia son, indistintamente, implantables, están colocados en sondas o catéteres o son no invasivos.
6. Sistema según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque a la vez incorpora otros tipos de sensores complementarios, como por ejemplo: PH, detección de biopotenciales, transistores de efecto de campo sensibles a iones, etc.
7. Sistema según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por el hecho de que puede utilizarse para la monitorización y/ o el diagnóstico de inflamación visceral de otras etiologías (infecciosa, auto inmune o tóxica).
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