ES2233384T3 - Combinacion de acido nicotinico o nicotinamida con riboflavina para el tratamiento de trastornos que conllevan prurito, picor e inflamacion. - Google Patents

Abstract

Utilización de una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina como únicos ingredientes activos para la fabricación de un medicamento para la administración sistémica para el tratamiento y/o la profilaxis de prurito y de trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación.

Description

Combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina para el tratamiento de trastornos que conllevan prurito, picor e inflamación.

La presente invención se refiere a la utilización de una combinación de vitaminas para el tratamiento de prurito y de trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación. Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de una combinación de dos compuestos vitamínicos, es decir, riboflavina (también conocida como vitamina B_{2}) y ácido nicotínico (también denominado niacina) o, como una alternativa a éstos, la amida correspondiente, es decir, nicotinamida o niacinamida (también conocida como vitamina PP) para el tratamiento sistémico de diferentes formas de picor como, por ejemplo, prurito asociado con insuficiencia o fallo renal o diferentes formas de picor cuya etiología no está conectada con lesiones orgánicas o con otras patologías primarias, así como para el tratamiento de varias afecciones internas no infecciosas de una naturaleza sustancialmente inflamatoria.

Como resulta conocido, la sensación cutánea a la que actualmente se refiere como picor puede considerarse como una respuesta uniforme frente a una variedad amplia de estímulos físicos y químicos, que pueden ser de naturaleza endógena o exógena. Dichos estímulos actúan en los receptores de las terminaciones nerviosas libres localizadas en la unión dermis-epidermis y alrededor de los folículos pilosos. Actualmente se piensa que el dolor, la temperatura y el tacto son sensaciones que se transmiten a través de las misma rutas de fibras nerviosas libres no mielinizadas que enervan la piel humana. Una estimulación de baja intensidad de estas fibras causará prurito mientras que una estimulación más intensa se convertirá en una sensación real de dolor. Aunque se transmiten a través de las mismas fibras sensoriales, los impulsos neurales del picor tienen una frecuencia bastante menor que los impulsos del dolor; sin embargo, si se produce rascado como respuesta al estímulo del picor, la frecuencia de los impulsos neurales se incrementa con la intensidad del rascado, y la sensación correspondiente se convierte de picor en dolor.

Como se ha resaltado anteriormente, el picor puede inducirse por una gran variedad de circunstancias, tanto fisiológicas como patológicas. Especialmente cuando es generalizado y está asociado a lesiones cutáneas, como vesículas y pápulas, el picor es el efecto de una enfermedad dermatológica primaria, y en muchos casos representa el síntoma fundamental para el diagnóstico. Por otra parte, en ausencia de lesiones cutáneas el picor puede originarse en muchos casos a partir de trastornos sistémicos tales como, por ejemplo, enfermedades neoplásicas, trastornos metabólicos o endocrinos, enfermedades renales, hematológicas o hepáticas, o también a partir de reacciones alérgicas, o a partir de hipersensibilidad a algunos medicamentos. Por último, en otros casos el picor parece ser el único síntoma crónico dominante, sin posibilidad de ninguna clarificación de la etiopatogénesis de esta afección. En dichos casos, normalmente el picor se refiere como prurito "sine materia", es decir, representa un síntoma de origen desconocido, que no se puede clasificar en ausencia de alteraciones cutáneas o extracutáneas que se puedan identificar. Los únicos signos objetivos, aunque secundarios, del trastorno en cuestión se limitan a trazas de rascado como escoriaciones lineales y, si la situación se prolonga durante un periodo de tiempo más largo, pápulas secundarias (es decir, pápulas debidas a rascado) y signos de liquenificación con hiperpigmentación en la mayoría de los casos crónicos.

El grupo de prurito "sine materia" incluye las manifestaciones de picor que se producen, sin ninguna conexión con lesiones orgánicas ni con enfermedades sistémicas o de la piel, en las áreas genitales externas (tales como prurito vulvar y escrotal) y en el área perianal (referido científicamente como prurito ani), así como prurito de la piel envejecida (es decir, prurito senil). El último es una afección generalizada bastante difundida entre las personas de 65 o más años. En este caso, una vez que se ha excluido la presencia de enfermedades de la piel tales como sarna, liquen plano y eczema, o la presencia de enfermedades sistémicas caracterizadas por una sintomatología prurítica, como las mencionadas anteriormente, la sensación de picor debe atribuirse al denominado prurito de la piel envejecida. Dicha condición se considera que es una consecuencia de la desecación de la piel. Una piel deshidratada, combinada generalmente con la exposición a condiciones ambientales de baja humedad y temperatura, induce agrietamiento y escamación de la piel del sujeto mayor, con un picor difundido y persistente.

La ruta a través de la cual se incita la reacción de picor se ha investigado en numerosos estudios detallados, y hasta la fecha se han identificado numerosos mediadores químicos del picor, tales como histamina, calicreína, PAF (factores activadores de las plaquetas), y diferentes endopeptidasas (por ejemplo, papaína, tripsina, proteasas de eritrocitos, proteasas de mastocitos, enzimas lisosomales). A pesar de esto, actualmente no se ha clarificado completamente el mecanismo de la inducción del picor. Es esencialmente por esta razón que algunos agentes utilizados de manera exitosa frente a algunas formas de picor, tales como, por ejemplo, antihistaminas o medicamentos esteroideos, resultan totalmente ineficaces frente a otras formas. La aproximación terapéutica adoptada hasta el momento para el tratamiento de las formas de prurito "sine materia", en particular, para el tratamiento de prurito senil y del picor de las áreas anal y genital, consiste en la aplicación tópica de medicamentos corticosteroideos, antihistaminas e hidratantes de la piel. Sin embargo, se ha visto que ninguno de estos remedios ha sido eficaz de manera apreciable en los casos en cuestión.

Otro tipo de prurito frente al que, en el momento presente, no se ha encontrado una terapia válida, a pesar de la información abundante disponible acerca de sus supuestas causas, en el prurito que está conectado con la insuficiencia renal, referido normalmente como prurito urémico. Este último es uno de los síntomas más incómodos de la insuficiencia renal, que afecta a aproximadamente el 80% de los pacientes sometidos a diálisis renal, y actualmente se piensa que es debido a la acumulación de alguna sustancia pruritogénica en el cuerpo. Los pacientes con fallo renal crónico presentan normalmente sequedad cutánea, anemia, defectos en la homeostasis tales como hematomas y equimosis, e hiperparatiroidismo secundario (con picor y lesiones debidas al rascado). La utilización abundante de emolientes raramente resulta en un alivio significativo. En algunos casos, los síntomas se reducen cuando el paciente se somete a diálisis, lo que sugiere que se ha eliminado una sustancia pruritogénica. Sin embargo, en muchos casos el picor persiste incluso después de la diálisis, y resiste todos los intentos terapéuticos, tanto sistémicos como tópicos. También frente a estos tipos de prurito las aproximaciones terapéuticas actuales consisten en la administración de antihistaminas o corticosteroides, en la mayoría de los casos sin ningún éxito apreciable.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un remedio terapéutico eficaz para el tratamiento de las formas de prurito "sine materia", así como para el tratamiento de prurito urémico, que permita resolver de manera exitosa, mediante una terapia farmacológica que eficaz de manera consistente y libre de efectos adversos, dichas condiciones patológicas que hasta ahora no están resueltas. Para conseguir dicho propósito, en el marco de la investigación que da lugar a la presente invención, se ha considerado una combinación particular de vitaminas, es decir, la combinación de ácido nicotínico, es decir, ácido 3-piridincarboxílico, también conocido como niacina (o, como alternativa a éste, la amida correspondiente, es decir, nicotinamida, también conocida como vitamina PP) y riboflavina (también conocida como vitamina B_{2}).

El primer ingrediente de la combinación anterior, es decir, ácido nicotínico, es una vitamina muy conocida, que aparece naturalmente en muchos tejidos animales y vegetales, particularmente en fuentes de alimentos tales como carne, pollo, pescado, hígado, riñón, huevos, nueces, mantequilla, leche y levaduras. En los seres humanos, el ácido nicotínico también puede sintetizarse a partir del aminoácido triptófano, pero esta última fuente normalmente es insuficiente para satisfacer los requerimiento dietéticos de esta vitamina. En realidad, el nombre alternativo vitamina PP (o factor P.P., es decir, factor preventivo de la pelagra) mediante el cual se conoce al mencionado agente se debe a su actividad crítica en la prevención de la pelagra. Esta última es una enfermedad producida por deficiencia vitamínica, que se produce en regímenes dietéticos pobres en triptófano (o, de manera correspondiente, en niacina o en nicotinamida), como una dieta basada, de manera sustancial, en maíz y con una ingesta pobre de proteínas animales.

El ácido nicotínico funciona en el cuerpo sólo después de convertirse en una de las formas activas desde un punto de vista fisiológico dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) o dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (NADP). Éstos sirven como coenzimas para una amplia variedad de proteínas que catalizan reacciones de oxidación-reducción esenciales para la respiración de los tejidos. Dicho proceso biológico es realmente el resultado de muchas reacciones de oxidación-reducción que se producen en el interior de las células, en particular en la mitocondria, cuyo fin es la oxidación de la parte del material que llega a las células (a través de la circulación sanguínea) con el fin de utilizarse para la producción de energía. De entre las diferentes enzimas responsables de los procesos oxidativos (es decir, oxidorreductasas), que llevan a cabo su función mediante la aceptación de una molécula de H_{2} del sustrato, las enzimas referidas como deshidrogenasas no pueden utilizar el oxígeno molecular como un aceptor principal del hidrógeno tomado del sustrato, sino que tienen que utilizar las coenzimas de piridina (es decir, NAD y NADP) como aceptores. Por lo tanto, la presencia de dichas coenzimas tiene una importancia crítica para el desarrollo apropiado de los ciclos bioquímicos que producen energía a partir, por ejemplo, de azúcares (es decir, glucolisis y ciclo de Krebs) o a partir de los ácidos grasos (es decir, beta oxidación) y en la ruta metabólica que da lugar a la urea (ciclo de la ornitina).

A la vista de lo anterior, la presencia de niveles adecuados de ácido nicotínico y/o de niacinamida (o de triptófano) en el cuerpo es un requerimiento esencial para una piel sana, para la función regular del tracto gastrointestinal, para el mantenimiento del sistema nervioso así como para la síntesis de las hormonas sexuales. Los síntomas de la deficiencia pueden ser debilidad muscular, astenia generalizada, pérdida de apetito, erupciones cutáneas, estomatitis, insomnio, nausea y migraña. Como se ha resaltado anteriormente, una deficiencia grave da lugar a pelagra. Las dosificaciones del ácido nicotínico, de nicotinamida o de derivados adecuados (como nicotinato de metilo) que se utilizan normalmente para el tratamiento de la pelagra son aproximadamente 50 mg, por vía oral, hasta diez veces diariamente. En el caso de que la administración oral sea imposible, puede administrarse una inyección intravenosa de 25 mg de vitamina dos o más veces al día.

También se sabe que el ácido nicotínico y la nicotinamida son eficaces para mejorar la circulación sanguínea y para disminuir los niveles de colesterol. En lo que concierne al primer efecto, están disponibles algunos productos para administración tópica que contienen ácido nicotínico que tienen la función de rubefaciente y de analgésico tópico, para el alivio del dolor muscular y del reumatismo. En estos productos parece que la niacina lleva a cabo la función de incrementar la circulación sanguínea periférica, debido a que dilata las venas sanguíneas subcutáneas después de penetrar en la piel.

En lo que concierne al segundo efecto mencionado más arriba, la niacina se utiliza para administración sistémica, es decir, por la vía oral o parenteral, en dosificaciones bastante por encima de la dosificación requerida para la profilaxis y la terapia de la pelagra (es decir, de 2 a 6 g por día) en preparaciones destinadas para la terapia de la hiperlipidemia, para disminuir los niveles de colesterol en la sangre. Sin embargo, a las dosis más altas requeridas para esta indicación terapéutica, tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida han mostrado varios efectos secundarios adversos, que incluyen trastornos gastrointestinales (tales como dolor abdominal y nausea), hepatotoxicidad, y por encima de todo, enrojecimiento (eritema cutáneo) acompañado habitualmente de calor, hormigueo y picor.

Con el fin de reducir los efectos secundarios mencionados a la vez que se mantienen las dosificaciones altas requeridas para la terapia antilipémica, se han propuesto modificaciones de la molécula del ácido nicotínico que resultan en diferentes derivados de éste, así como combinaciones de niacina o nicotinamida con otros ingredientes activos o adyuvantes, formas específicas de dosificación y de formulaciones. Un ejemplo de dichas modificaciones se describe en EP-A-0349235 (y en la Patente de EEUU correspondiente No. 4.965.252), que concierne a una composición de ácido nicotínico oral antihiperlipidémica en la que el ingrediente activo se mezcla con goma guar y, de manera opcional, con ácidos orgánicos de grado alimentario y/o con sales minerales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, así como con otros
adyuvantes adecuados. La combinación con goma guar permite una preparación para administración oral que elimina los efectos secundarios no deseados de enrojecimiento y picor de las dosis altas de niacina mientras que disminuye de manera eficaz los niveles de colesterol. Además, la combinación propuesta parece que sólo requiere una dosificación eficaz de niacina de 1,2-1,5 g por día, menor que la dosis diaria recomendada de niacina cuando se utiliza sola como un agente antilipémico.

Otro ejemplo de preparación sistémica que explota la actividad del ácido nicotínico para el tratamiento de hiperlipidemias mientras que intenta, al mismo tiempo, reducir los efectos secundarios adversos de éste, se describe en la solicitud de patente internacional WO-A-9632942. Esta última describe una combinación de una cantidad hipolipémica de nicotinato con un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), preferiblemente en una forma de liberación sostenida. De acuerdo con la descripción, el NSAID es eficaz reduciendo el efecto secundario de enrojecimiento asociado con la utilización de niacina cuando se administra como un agente antilipémico.

A pesar del hecho de que uno de los efectos adversos más habituales de la dosificación alta de ácido nicotínico y de niacinamida es el picor, los agentes en cuestión también se han propuesto, principalmente en preparaciones para administración tópica, para utilizarse en la terapia de afecciones cutáneas en las que el picor es uno de los síntomas típicos. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO-A-9852297 describe composiciones dermatológicas y cosméticas basadas en nicotinamida, niacina o derivados éster de éstos (siendo el nicotinato de metilo particularmente preferido), que se aplican por vía tópica en la piel para tratar diferentes condiciones de la piel, tales como acné, manchas de la edad, hongos, picor, dolor y picor producido por picaduras de insectos, celulitis, venas varicosas, estrías y quemaduras. La lista de afecciones que pueden tratarse con la composición reivindicada, además de ser extremadamente genérica, no está apoyada por ningún dato experimental, ni se cita ningún ensayo químico que pueda permitir evaluar los efectos terapéuticos obtenidos con la utilización de la preparación tópica que se describe.

Por otra parte, la utilización de nicotinamida o de ácido nicotínico para el tratamiento de acné vulgaris, tanto mediante administración tópica como sistémica, se ha descrito previamente en la Patente de EEUU No. 4.505.896. En lo que concierne a la terapia oral, dicho documento propone que las dosificaciones de la administración oral estén comprendidas entre 100 y 600 mg por día (en dosis divididas tomadas de dos a cuatro veces al día). Dichas dosis de niacina/nicotinamida son, realmente, del mismo orden de magnitud que la dosis requerida para la terapia o profilaxis de la deficiencia de vitamina PP, y el problema del efecto secundario de enrojecimiento a estas dosis tan bajas no es aparentemente relevante.

En el marco de los estudios que dan lugar a la presente invención, se ha determinado, como una primera etapa, que la administración sistémica de niacina o de nicotinamida a dosificaciones bastante menores que las requeridas para la terapia de hipercolesterolemia -es decir, a la dosificación que se utiliza normalmente en la utilización de los mismos agentes para la prevención y terapia de la pelagra- por una parte no da lugar a los efectos secundarios no deseados de enrojecimiento y picor que se citan para las dosificaciones altas pero, por otra parte, no es eficaz, de manera apreciable, para combatir las formas de prurito referidas anteriormente. De hecho, de acuerdo con la experimentación clínica que se ha llevado a cabo y que se cita parcialmente más adelante, el prurito urémico y el picor que afectan a los pacientes en diálisis renal, así como las formas de prurito "sine materia" (tales como prurito ani, prurito vulvae, y prurito senilis) no muestran una respuesta suficiente a la administración de preparaciones basadas en nicotinamida o niacina solas.

Sin embargo, se ha visto que el efecto deseado se obtiene cuando la niacina o la nicotinamida se administran de manera sistémica en combinación con otro compuesto vitamínico conocido, es decir riboflavina o vitamina B_{2}.

A este respecto, la Patente de EEUU No. 5.496.827 describe composiciones para aplicación tópica en la piel, en las que el ingrediente activo principal, es decir, nicotinato de metilo, puede combinarse con diferentes vitaminas, minerales y otros nutrientes, que incluyen, entre otros, riboflavina. Las composiciones tópicas resultantes se proponen para utilizarse en el tratamiento de diferentes condiciones que pueden tratarse mediante aplicaciones tópicas de las áreas afectadas, tales como dolor muscular, acné, eczema, o para estimular el crecimiento del pelo, eliminar lentigines seniles (manchas marrones) e incrementar el crecimiento de las uñas de los dedos. En este caso, la técnica anterior también resalta que un incremento excesivo del nivel de nicotinato de metilo "tiende a producir un prurito bastante pronunciado (picor de la piel"). El documento en cuestión, sin embargo, menciona a la riboflavina como una de las muchas vitaminas y elementos traza que pueden añadirse al nicotinato de metilo con el fin de transportarse a través de la piel mediante administración transdérmica, debido a que la función propuesta del nicotinato de metilo es promover la administración transdérmica.

La solicitud de patente internacional WO-A-9427624 describe formulaciones que contienen, como agentes activos, vitamina B_{2} y ácido nicotínico, para utilizarse en el tratamiento o en la profilaxis del cáncer. Es evidente que las enfermedades cancerígenas no tienen relación con los trastornos a los que se refiere la presente invención.

La Patente de EEUU No. 4.619.829 se refiere a la utilización de combinaciones de diferentes vitaminas, seleccionadas de un grupo que incluye casi todas las vitaminas conocidas (preparaciones polivitamínicas), para administración sistémica, oral, parenteral o tópica para el tratamiento de enfermedades reumáticas y artríticas inflamatorias. Dichas enfermedades no están relacionadas con las enfermedades a las que se refiere la presente invención.

La publicación de A. N. Otrokov en Vestnik Dermatologii i Venerologii, Vol. 12, 1977, páginas 62-65, describe la utilización de preparaciones que contienen vitamina B_{2} y nicotinamida para administración mediante la vía parenteral a pacientes mayores que sufren diferentes formas de prurito. Sin embargo, estas preparaciones siempre contienen una combinación de cuatro vitaminas del complejo B (que incluyen no sólo vitamina B_{2} y PP, sino también vitamina B_{1} y B_{6}).

Finalmente, la solicitud de patente Francesa FR-A-2 096 712 describe la utilización de combinaciones de niacina o nicotinamida con riboflavina y con un agente antiinflamatorio esteroideo para el tratamiento tópico de afecciones debidas a fotosensibilidad de la piel y que implican picor. La descripción (específicamente en la sección que conecta las páginas 2 y 3) presenta claramente al agente esteroideo como un componente necesario con el fin de obtener la acción requerida frente al picor.

En referencia al segundo ingrediente activo de la presente invención, es decir, riboflavina (7,8-dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahidroxipentil)isoaloxacina, dicho compuesto también es un factor nutricional con una importancia central que se encuentra principalmente en leche, huevos, queso, hígado, corazón, riñón y hortalizas de hoja. La riboflavina lleva a cabo su función biológica en el cuerpo en la forma de una u otra de dos coenzimas, es decir, fosfato de riboflavina, denominado habitualmente mononucleótido de flavina (FMN), y dinucleótido de flavina y adenina (FAD). De manera similar a las dos coenzimas de piridina referidas anteriormente (es decir, NAD y NADP), FMN y FAD cooperan con las flavoproteínas respiratorias en la oxidación del sustrato mediante la aceptación de una molécula de hidrógeno del sustrato. Sin embargo, al contrario que NAD y NADP, FMN y FAD pueden ceder directamente dicho hidrógeno al oxígeno molecular. Además, el potencial de oxidoreducción de FMN y FAD es tal que estos dos compuestos pueden oxidar las coenzimas de piridina reducidas: de hecho, la función de las flavoproteínas (que tienen, como se ha resaltado anteriormente, FAD y FMN como coenzimas) es, por una parte, oxidar directamente los sustratos y, por otra parte, ayudar en la función de las enzimas de piridina, mediante su reoxidación una vez que se han reducido por la reacción con un sustrato.

A la vista de lo anterior, considerando que, en la práctica, las coenzimas de piridina (NAD y NADP) pueden llevar a cabo su función sólo en presencia de flavoproteínas y, por lo tanto en presencia de riboflavina, será aparente que la presencia tanto de niacina como de riboflavina es necesaria para un funcionamiento eficaz de los mecanismos bioquímicos que gobiernan el metabolismo celular. Sin desear estar sujetos a ninguna teoría particular referida al mecanismo de acción de la combinación de agentes activos propuesta, se postula que tanto la niacina como la riboflavina juegan un papel crítico en el metabolismo de los mastocitos. Una deficiencia de uno cualquiera de dichos agentes afectaría negativamente la etapa de producción de energía de la cadena metabólica que da lugar a la activación de esas células, que es la principal responsable de la liberación de los mediadores bioquímicos de las respuestas de picor e inflamatorias. Como se sabe, los mastocitos se encuentran en órganos ricos en tejido conectivo, tales como la piel y los tractos respiratorio y gastrointestinal, y se caracterizan por la presencia de gránulos que pueden secretarse por el mastocito después de la activación de éstos, liberando, de esta manera, varios de los mediadores mencionados más arriba, que incluyen la histamina.

De acuerdo con la presente invención, se ha considerado que una vez que los mastocitos se activan -mediante diferentes mecanismos, que incluyen la unión a sus membranas de inmunoglobulinas E (IgE) y la exposición del mastocito a un antígeno- se produce en el interior del mastocito una serie de reacciones enzimáticas que comprenden una etapa que requiere energía y que terminan con la desgranulación de los mastocitos y con la liberación de mediadores preformados o generados de nuevas. Los mediadores preformados, que se almacenan en los gránulos mencionados más arriba, incluyen histamina (que, entre otros, produce la contracción del músculo liso y picor, aumenta la permeabilidad venular e incrementa la resistencia de las vías aéreas), mientras que otros mediadores no almacenados, que se generan después de la activación de los mastocitos y que tienen la capacidad de alterar la permeabilidad venular y de contraer los músculos lisos de diferentes órganos, incluyen SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxis) y PAF (factor(es) activador(es) de las plaquetas).

A la vista de lo anterior, a la luz de los resultados de los ensayos clínicos presentados más adelante, puede postularse razonablemente que tanto las formas de prurito "sine materia", que no se deben a ninguna afección dermatológica o interna primaria, como el prurito urémico, que es una manifestación de una etiología desconocida conectada con insuficiencia renal, se producen por algunas alteraciones de las rutas metabólicas controladas por la energía que dan lugar a la secreción de mediadores bioquímicos a partir de los mastocitos, y que una administración sistémica de una dosificación adecuada de niacina o de nicotinamida y riboflavina proporcionará al cuerpo las cantidades necesarias de NAD/NADP y de FAD/FMN para modular de manera apropiada la actividad de los mastocitos.

Como un objetivo adicional de la presente invención, se han considerado otras afecciones con una etiología no infecciosa caracterizadas por picor y/o inflamación (flogosis), tales como, por ejemplo, urticaria y angioedema, asma bronquial, rinitis alérgica y oculorinitis, a la luz de la teoría etiopatogénica anterior, con el fin de proporcionar una terapia sistémica que explote la misma combinación de ingredientes activos.

Como se sabe, la urticaria es una dermatosis prurítica que se caracteriza por la formación de áreas de edema circunscritas, en relieve, eritematosas y habitualmente pruríticas. Dichas lesiones tienen una apariencia rosa-roja con un área central blanca y están rodeadas por un halo eritematoso. Los granos pueden tener una forma redonda, elíptica o con diferentes contornos, y pueden evolucionar en pocos días o semanas (urticaria aguda) o en muchas semanas o meses (urticaria crónica). Cuando el proceso edematoso se extiende en la dermis y/o en las capas subcutáneas o submucosales, la afección relevante se conoce como angioedema. La urticaria y el angioedema pueden producirse en cualquier posición juntas o de manera individual. Ambas afecciones pueden deberse a muchos factores etiológicos de una naturaleza inmunológica (tales como, por ejemplo, hipersensibilidad a pólenes, alimentos, medicamentos, etc.) o de una naturaleza no inmunológica (por ejemplo, intolerancia no dependiente de IgE a diferentes agentes terapéuticos y de diagnóstico, tales como las reacciones conocidas a la aspirina y a agentes antiinflamatorios no esteroideos relacionados). Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, la urticaria/angioedema tienen una causa desconocida, y actualmente se refieren como urticaria idiopática.

El asma es un trastorno respiratorio caracterizado por episodios recurrentes de disnea, estornudo, tos y secreciones bronquiales mucosas viscosas, producidas por la obstrucción de las vías aéreas por una producción excesiva de mucosa y por edema de la mucosa respiratoria. Se piensa que estas reacciones son el resultado de una sensibilidad incrementada del árbol bronquial hacia estímulos de diferentes orígenes, tales como estrés físico o emocional, inhalación de polvos o contaminantes o contacto con alergenos o con algunos medicamentos. En este caso, la patogénesis de la enfermedad tampoco está clara, y se desconoce el mecanismo por el cual se desarrolla el asma. Sin embargo, de acuerdo con la posición más difundida, el asma bronquial debe considerarse una enfermedad inflamatoria. En particular, el asma alérgico se produce por la exposición de la mucosa bronquial a un antígeno inhalado que se transporta por el aire. Este último, produce la producción de anticuerpos (IgE) que se unen a los mastocitos activando de esta manera dichas células como se ha explicado anteriormente. La liberación de histamina por los mastocitos activados estimula la contracción del músculo liso bronquial y produce edema mucoso. La terapia actual para el asma puede incluir la eliminación del agente causal, broncodilatadores en aerosol u orales, medicamentos beta adrenérgicos, metilxantinas, cromoglicato sódico y utilización a corto plazo de corticosteroides.

La rinitis alérgica es una inflamación de los conductos nasales, asociada normalmente con obstrucción y descarga nasal, así como con picor de la nariz, producido por una reacción localizada de sensibilidad a un alergeno como polvo, cenizas de animales, o a un antígeno como el polen. Cuando el síntoma del picor se extiende a los ojos, acompañado de lagrimeo, la enfermedad se refiere más apropiadamente como oculorinitis. Los tratamientos convencionales incluyen la administración tópica o sistémica de antihistaminas, evitar el antígeno e hiposensibilización mediante la inyección de antígeno diluido en cantidades gradualmente crecientes.

De acuerdo con la invención, se ha visto que las afecciones anteriores, así como otras afecciones que se caracterizan por una naturaleza sustancialmente inflamatoria y acompañadas habitualmente por el síntoma del picor, pueden ser tratadas de manera exitosa mediante la administración sistémica de la combinación de vitaminas propuesta.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona específicamente la utilización de una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina como agentes activos únicos para la fabricación de un medicamento para la administración sistémica para el tratamiento y/o profilaxis de prurito y de trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación. De manera específica, las formas de prurito frente a las que es particularmente eficaz la combinación propuesta incluyen picor asociado con insuficiencia o fallo renal (es decir, prurito urémico) y formas de prurito que no están conectadas con afecciones orgánicas primarias, tales como picor de la piel envejecida (es decir, prurito senil), prurito vulvar, prurito escrotal y prurito anal. Como en el caso de los trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación, la combinación propuesta es particularmente útil para combatir urticaria y/o angioedema; asma, rinitis alérgica y oculorinitis alérgica.

Para las indicaciones terapéuticas de acuerdo con la presente invención, los dos ingredientes activos deben administrarse de manera sistémica a una dosificación comprendida entre 0,5 y 750 mg/día de niacina o de nicotinamida y entre 0,1 y 250 mg/día de riboflavina. Preferiblemente, la combinación mencionada consiste en ácido nicotínico o nicotinamida y riboflavina en una proporción en peso de 40:1 a 10:1 (ácido nicotínico o niacinamida:riboflavina), de manera opcional, en un vehículo o transportador aceptable desde un punto de vista farmacéutico adecuado para la administración sistémica. La proporción preferida es 20:1 (niacinamida:riboflavina). De acuerdo con un protocolo terapéutico particularmente eficaz, se administran oralmente 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, y el tratamiento se continúa hasta que haya desaparecido totalmente el picor o la afección inflamatoria. Posteriormente, en algunos casos particulares, el tratamiento se continúa con la mitad de la dosificación de la combinación de vitaminas, durante aproximadamente 15 días más.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse a través de diferentes vías sistémicas, por ejemplo, por vía oral o parenteral. Para dichos tipos de administración los ingredientes activos pueden incorporarse en preparaciones farmacéuticas convencionales, en formas de dosificación sólidas o líquidas. Las últimas pueden contener los adyuvantes habituales en el campo farmacéutico tales como, por ejemplo, edulcorantes, saporíferos, colorantes, recubrimientos y conservantes, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa y talco, ligantes tales como almidón, gelatina y polivinilpirrolidona, agentes de suspensión tales como metil celulosa o hidroxietil celulosa y agentes humectantes tales como lecitina, estearato de polioxietileno y monoleato de sorbitán polioxietilenado, agentes reductores tales como ácido ascórbico y sales de éste. Las preparaciones para la administración parenteral (en particular, las que van a ser inyectadas a través de la vía intravenosa o la intramuscular) también pueden contener los ingredientes activos disueltos o suspendidos en agua destilada, junto a los excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico habituales.

Un protocolo terapéutico particularmente eficaz de acuerdo con la invención, para el tratamiento de todas las formas de picor e inflamatorias especificadas más arriba excepto prurito urémico es como sigue: 1ª fase: 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día mediante administración oral, hasta la desaparición total del síntoma; después continuar con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina una vez al día durante 15 días; 2ª fase (opcional): 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina una vez al día durante 15 días al mes, para fines profilácticos. Es recomendable tomar el medicamento por vía oral, después de las comidas principales, con agua abundante (al menos la mitad de un vaso). En el caso de que el tratamiento se interrumpa y de que los síntomas reviertan, es necesario comenzar de nuevo desde la 1ª fase.

Un protocolo terapéutico adecuado para el tratamiento de prurito urémico (sin diálisis) es como sigue: 1ª fase: 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día mediante administración oral, hasta la desaparición total del prurito; después continuar con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tres veces a la semana; 2ª fase (opcional): 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina tres veces a la semana durante 15 días al mes. En este caso, la forma preferida de administración también es la forma oral, y también en este caso si la terapia se interrumpe y el picor aparece de nuevo, el protocolo tiene que comenzarse desde el principio. En el tratamiento de sujetos urémicos que están sometidos a diálisis el protocolo es el mismo que para la 1ª fase anterior, pero la continuación del tratamiento con la mitad de la dosis tendrá lugar comenzando después de cada tratamiento de diálisis (en este caso, también después de la comida y con agua abundante).

Como se ha resaltado anteriormente, la vía parenteral puede explotarse como una alternativa a la administración oral, con una dosificación preferida de 20 mg de nicotinamida y 1 mg de riboflavina una o dos veces al día.

La presente invención proporciona una composición para administración sistémica para el tratamiento y/o la profilaxis de prurito y de trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación, que contiene, como ingredientes activos únicos, una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina. Sin embargo, es evidente que los dos ingredientes activos de la invención no tienen porqué estar necesariamente contenidos en una única preparación, ya que pueden administrarse de manera independiente, siempre que la dosificación y el protocolo terapéutico sean como se ha descrito anteriormente.

Algunos resultados experimentales obtenidos de acuerdo con la presente invención, que incluyen datos clínicos respecto al funcionamiento de la combinación propuesta en comparación con la utilización de ácido nicotínico o nicotinamida sólo, se muestran abajo con propósitos meramente ilustrativos.

1ª serie de ensayos

Tratamiento con la combinación nicotinamida-riboflavina

1^{er} caso -sujeto varón de 67 años en diálisis renal tres veces a la semana- En elcomienzo del ensayo, el paciente había estado en diálisis tres veces a la semana durante aproximadamente dos años, cada tratamiento con una duración de 4 horas. Durante aproximadamente 4 años, el paciente se ha quejado de un picor difuso. Este último era bastante moderado en el comienzo, pero su intensidad se ha incrementado gradualmente y se ha convertido en bastante insoportable. Después de entrevistar a los especialistas responsables del tratamiento renal, se le administraron antihistaminas durante aproximadamente seis meses sin un resultado apreciable. Como consecuencia, el paciente interrumpió el tratamiento con antihistaminas.

Posteriormente, se trató al paciente con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, mediante administración oral. Después de 5 días desde el comienzo de esta terapia, el picor había desaparecido. El paciente continuó con la misma terapia durante aproximadamente 15 días, y posteriormente la dosificación se redujo a la mitad, produciéndose la administración después del tratamiento de diálisis. Los chequeos posteriores, realizados cada mes, mostraron que el picor había desaparecido totalmente.

2º caso -sujeto varón de 65 años con fallo renal crónico- El paciente ha sufrido de fallo renal crónico durante aproximadamente 4 años. El nivel de nitrógeno de su sangre era 105 mg/dl, mientras que el nivel de creatinina de su suero era 3 mg/dl. El paciente estaba siendo tratado por un nefrólogo. Aproximadamente 15 meses antes, comenzó a manifestar un prurito difuso creciente, que se había vuelto insoportable aproximadamente 9 meses antes. Todas las aproximaciones terapéuticas propuestas y realizadas por el especialista renal no resultaron en ningún alivio apreciable.

Después, se trató al paciente con una combinación de 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día por vía oral. Después de 6 días el picor había desaparecido totalmente, y el tratamiento se continuó durante 10 días más. Posteriormente, la dosificación se redujo a la mitad, todavía administrada por vía oral, durante 15 días al mes. En los chequeos posteriores, realizados cada mes, el paciente manifestó una ausencia total de picor.

3^{er} caso -sujeto hembra de 67 años con prurito senil- La paciente se había estado quejando durante aproximadamente 3 años de un picor difuso, que se había vuelto cada vez más intenso. Al principio, ella consultó a su médico, que la dirigió a un dermatólogo. Como no se había evidenciado ninguna patología cutánea, un especialista en medicina interna visitó a la paciente y la diagnosticó prurito senil y la recetó algunas medidas higiénicas y antihistaminas, de los que la paciente no obtuvo beneficios.

Después, la paciente fue tratada mediante administración oral con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día. Después de 5 días el picor había desaparecido totalmente y el tratamiento se continuó durante 10 días más. Posteriormente, la terapia se redujo a la mitad de la dosificación, durante 15 días al mes. En cada chequeo posterior, la paciente no manifestó ningún picor.

4º caso -sujeto hembra de 46 años con prurito anal y vulvar- La sintomatología localizada era bastante grave desde aproximadamente dos años antes. Como primer intento, se había consultado a un gastroenterólogo para el picor anal, y posteriormente se había consultado a un ginecólogo para el picor vulvar. Ningún especialista pudo detectar ningún trastorno que entrará en su competencia. Con el fin de aliviar la molestia, se recetaron diferentes tratamientos tópicos con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y agentes antimicóticos, así como un tratamiento sistémico con antihistaminas. Ningún tratamiento mejoró la condición de la paciente.

Después, la paciente se trató con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, mediante administración oral, y después de 7 días el picor había desaparecido. El tratamiento se continuó durante 12 días más, y después se redujo a la mitad de la dosificación, durante 15 días al mes. En cada chequeo mensual posterior la paciente siempre manifestó una ausencia total de picor.

5º caso -sujeto varón de 50 años con urticaria aguda- Después de recoger champiñones en un bosque, el paciente se había estado quejando durante ocho días de un picor serio en sus antebrazos y en su torso. En el examen clínico, el paciente mostró, tanto en sus antebrazos como en la parte anterior y posterior de su pecho, lesiones eritematosas circunscritas con márgenes ondulados, con mucho relieve respecto al resto de la piel circundante. Estaban presentes trazas de lesiones superficiales, debidas, aparentemente a rascado. Después de haberse diagnosticado una urticaria aguda, se trató al paciente con antihistaminas y corticosteroides sistémicos, de los que no obtuvo ningún beneficio.

Después, se trató al paciente por vía oral con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día. Después de 2 días la condición del paciente había mejorado extraordinariamente, y después de 3 días más el picor había desaparecido totalmente, aunque algunas lesiones eritematosas moderadas todavía eran visibles. En este caso, la terapia se continuó durante 10 días más y después se interrumpió finalmente.

6º caso -sujeto hembra de 46 años con urticaria recurrente- La paciente, que vive en el campo, se había estado quejando durante 15 años de una fitodermatitis que se manifestaba por sí misma con episodios de urticaria. Ésta aparecía con picor y ronchas rojizas de 3-4 cm de diámetro, difusas, inicialmente sólo en las zonas del cuerpo que se ponían en contacto con una hierba sin identificar, y que se extendían de manera progresiva al resto del cuerpo. Cuando se producían estos episodios, que habitualmente duraban 12 días, la paciente solía tomar antihistaminas y corticosteroides, pero sin un alivio apreciable.

Después, en el comienzo de uno de estos episodios de urticaria, se administraron a la paciente, por vía oral, 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día. Como resultado, el picor disminuyó y desapareció en los 4-5 días siguientes. Posteriormente, la paciente continuó tomando la mitad de la dosis de los agentes anteriores durante 15 días al mes, y los contactos posteriores con la hierba de su jardín no resultaron en ninguna molestia cutánea.

7º caso -sujeto hembra de 28 años con asma bronquial- La paciente había estado sufriendo durante aproximadamente 10 años episodios recurrentes de asma bronquial, en el periodo de la primavera (es decir, de Abril a Junio). Durante cada uno de dichos episodios, la paciente experimentó tos, disnea expiratoria, sensación de ahogo. Al final de dichos episodios, que duraban habitualmente una hora, la paciente excretó un material denso y viscoso. Ella solía tomar antihistaminas de manera regular en la primavera, algunas veces en combinación con teofilinas, con bastante poco alivio.

Comenzando en la mitad de Marzo, se trató a la paciente con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina, dos veces al día, mediante administración oral. El tratamiento continuó como tal durante 4 meses y después se interrumpió. No se produjo ningún episodio de asma bronquial durante todo el periodo de la primavera.

8º caso -sujeto varón de 32 años con asma bronquial- El paciente había comenzado a sufrir alteraciones respiratorias (es decir, tos, disnea) desde que tenía 15 años. Dichas alteraciones se diagnosticaron como asma bronquial. Aparecían al final de la primavera (es decir, a mitad de Abril) y duraban hasta el final de Junio. Desde que se realizó el diagnóstico mencionado, se trató al paciente con antihistaminas. Se administraron corticosteroides y teofilinas durante los episodios agudos. Dicha terapia resultó de manera constante en un resultado parcial.

Después, se trató al paciente por vía oral, comenzando en la mitad de Abril, con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, durante 3 meses. Durante el periodo de la primavera mencionado, no se produjo ningún episodio de asma. Posteriormente, la terapia se interrumpió hasta la próxima primavera.

9º caso -sujeto varón de 40 años con oculorinitis alérgica- El paciente sufría oculorinitis alérgica, que se manifestó con estornudos, lagrimeo, dolor faríngeo. También era alérgico a las gramíneas. Los síntomas comenzaron en Abril y duraron hasta Junio. Había sido tratado con antihistaminas durante el periodo crítico, pero a pesar del tratamiento los síntomas sólo se atenuaron.

Después el paciente se trató, comenzando en el principio de Abril, con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, mediante administración oral. El tratamiento se continuó durante 15 días, y después la dosificación se redujo a la mitad hasta el final de Junio. Durante este periodo no se detectaron síntomas de alergia.

10º caso -sujeto varón de 12 años con rinitis alérgica- El paciente había estado sufriendo rinitis alérgica durante 6 años, cuyos síntomas eran descarga nasal, estornudos y obstrucción nasal. Dichos síntomas se producían en primavera y durante este periodo se trató al paciente, sin resultados satisfactorios, con una terapia de antihistaminas.

Comenzando en la mitad de Marzo, se trató al paciente con administración oral de 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día. La misma dosificación se administró durante 10 días, y después se redujo a la mitad, y se continuó hasta el final de Junio. Durante el periodo completo, el paciente no manifestó síntomas que pudieran atribuirse a rinitis alérgica.

2ª serie de ensayos

Tratamiento en dos fases: primero con nicotinamida sólo y con la combinación nicotinamida-riboflavina

1^{er} caso -sujeto varón de 78 años en diálisis renal tres veces a la semana- El paciente había estado en diálisis tres veces a la semana durante aproximadamente 3 años, cada tratamiento duraba 4 horas. Durante aproximadamente dos años y medio el paciente se había estado quejando de un picor difuso, en el torso y en las extremidades superiores e inferiores. Con el fin de intentar resolver este problema se le recetó una dieta hiposódica que, además de producir hipotensión arterial con episodios sincopales, no produjo ningún resultado beneficioso en lo referente al picor. Después, se administró al paciente antihistaminas de diferentes tipos, sin resultados apreciables. Por último, se sometió al paciente a un tratamiento adicional de diálisis de 3 horas cada semana, con filtro de carbono, durante cuatro semanas. Este intento tampoco tuvo éxito.

Cuando se comenzó el tratamiento con nicotinamida, el picor persistía noche y día, impidiendo dormir al paciente. Cuando se le examino clínicamente, el paciente no mostró ninguna alteración cutánea que pudiera explicar dicho picor, pero estaban presentes muchas lesiones debidas a rascado, difusas en todo el cuerpo, que consistían en escoriaciones lineales. Algunas de dichas lesiones parecían antiguas, con costras debidas a hemorragias anteriores. Se comenzó el tratamiento con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, que se tomaba por vía oral después de las comidas principales. Después de un mes y medio, el prurito había disminuido sensiblemente. El paciente continuó tomando 50 mg de nicotinamida después de cenar durante 15 días más, y después tomó 50 mg del mismo agente sólo en el día del tratamiento de diálisis. En el chequeo posterior, después de un mes, el paciente todavía se quejaba de un picor moderado.

Posteriormente, se trató al paciente con la combinación de 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina, dos veces al día. El picor desapareció en 5 días, y no revertió de nuevo.

2º caso -sujeto varón de 70 años en diálisis renal por fallo renal- El paciente había estado en diálisis renal durante aproximadamente 18 meses, para tratar un fallo renal crónico terminal. Se había estado quejando de un prurito difuso que se extendía por todo el cuerpo, que sentía durante el día, pero de manera todavía más intensa durante la noche. Después de consultar a especialistas en el hospital donde estaba sometido a diálisis, el paciente no recibió ningún tratamiento que pudiera aliviar su prurito.

Después de someterse a un tratamiento oral con 50 mg de nicotinamida dos veces al día durante 45 días, el paciente logró una reducción apreciable del síntoma. Posteriormente, se le trató con la mitad de la dosis del mismo agente durante 15 días más, y después se interrumpió finalmente el tratamiento. Después de 15 días, el picor comenzó de nuevo a incrementarse de manera gradual.

Después, el paciente se sometió a la terapia de acuerdo con la invención, con una administración oral de 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día. Después de 6 días, el picor había desaparecido totalmente. El tratamiento se continuó durante 15 días más con la mitad de la dosis y después se interrumpió. En el chequeo posterior, después de 2 meses, el paciente no manifestó ningún picor.

3^{er} caso -sujeto hembra de 45 años con prurito anal vulvar persistente- Los síntomas en cuestión habían persistido durante aproximadamente 2 años. Después de consultar en primer lugar con un gastroenterólogo, la paciente se sometió a una rectoscopia con biopsias, que no mostraron la presencia de ninguna patología que pudiera explicar el picor. Una espuma de cortisona rectal, recetada como un remedio posible, no resultó en ningún alivio. Respecto al prurito vulvar, la paciente había consultado con un ginecólogo que no detectó ninguna patología particular. Después se le recetó una terapia con duchas vaginales con desinfectantes suaves y cremas de cortisona, que no redujeron en nada el picor. Después se trató a la paciente con antihistaminas, sin ningún beneficio apreciable. Debido a que sufría una alergia a antibióticos, también se había sometido a los ensayos alérgicos necesarios, pero no se evidenció ninguna alergia particular. Posteriormente, también había aparecido un picor persistente en la cara de la paciente, aunque sin lesiones cutáneas.

Después, se administró a la paciente una terapia con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, mediante administración oral, después de las comidas principales. Después de 60 días el picor era moderado. La paciente continuó tomando 50 mg de nicotinamida diariamente, después de cenar, durante 15 días, y después interrumpió el tratamiento. Después de 15 días, el picor comenzó a incrementarse de nuevo, bastante ligeramente al principio, y después de manera más extraordinaria.

Después la paciente comenzó la terapia oral con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, y el picor desapareció totalmente después de 15 días. Después, el tratamiento se continuó durante 15 días más, con la mitad de la dosificación, y después se interrumpió finalmente. En el chequeo posterior, después de 2 meses, la paciente no se quejó de ningún picor.

4º caso -sujeto hembra de 65 años con prurito senil- La paciente había estado sufriendo durante aproximadamente 2 años y medio un picor difuso continuo en el torso y en las extremidades superiores e inferiores. Dicho picor se volvía a veces suave durante una semana sin desaparecer completamente. Los análisis clínicos y los exámenes con rayos X no mostraron la presencia de ninguna enfermedad particular. Después de consultar a algunos médicos, la paciente se sometió a tratamientos con antimicóticos, antihistaminas y corticosteroides, aunque sin mejoría apreciable. Cuando comenzó el ensayo clínico, el examen reveló la ausencia de cualquier alteración cutánea que pudiera explicar el picor, y se realizó el diagnóstico de prurito senil. Estaban presentes lesiones difusas debidas a rascado.

Después se trató a la paciente por vía oral con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, después de las comidas principales, y después de 40 días el prurito era bastante suave. El tratamiento se continuó con la mitad de la dosis durante 15 días adicionales y después se interrumpió finalmente. Después de aproximadamente 10 días, el picor comenzó de nuevo a incrementarse.

Después, se trató a la paciente con 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, mediante administración oral, y después de 4 días el picor había desaparecido. Se continuó el tratamiento con la mitad de la dosis durante 15 días, y después se interrumpió. En el chequeo, después de 2 meses, la paciente manifestó que no sufría más picor.

5º caso -sujeto varón de 63 años con insuficiencia renal crónica- El paciente había estado sufriendo durante aproximadamente 5 años insuficiencia renal crónica, con un nivel de creatinina en suero de 3 mg/dl durante aproximadamente un año y medio. Por lo tanto, el paciente tenía una dieta hipoproteica. Desde aproximadamente 2 años antes, el paciente estaba afectado con picor difuso de una seriedad media. Los nefrólogos que le estaban tratando le recetaron antihistaminas, y continuó dicha terapia durante algún tiempo sin ningún alivio.

Después, se trató al paciente con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, administrada por vía oral después de las comidas principales, y después de 35 días se quejó de algún picor moderado. Después interrumpió el tratamiento. Después de aproximadamente 10 días, el picor había comenzado a incrementarse de nuevo.

Después, se cambió el tratamiento a 50 mg de nicotinamida + 2,5 mg de riboflavina dos veces al día, mediante administración oral, y después de 5 días el picor había desaparecido totalmente. En el chequeo posterior, después de 2 meses, el paciente no se quejó de ningún picor.

3ª serie de ensayos

Tratamiento con nicotinamida sola

1^{er} caso -sujeto varón de 68 años en diálisis renal tres veces a la semana- El paciente había estado en diálisis tres veces a la semana durante aproximadamente 15 meses, cada tratamiento con una duración de 4 horas. Se le había diagnosticado insuficiencia renal crónica terminal. Había estado sufriendo picores durante aproximadamente 3 años, al principio en sus extremidades superiores y después, de manera gradual, en todo el cuerpo. La intensidad del picor se incrementó poco a poco, y ningún signo exterior pudo explicar dicha afección. Los nefrólogos que le estaban tratando le recetaron, al principio, baños templados con el fin de hidratar la piel, y después debido a que los síntomas se estaban incrementando, antihistaminas. Sin embargo, el paciente no obtuvo ningún beneficio de dicha terapia.

Posteriormente, se trató al paciente con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, mediante vía oral, y después de 65 días el picor se convirtió en suave sin desaparecer. El paciente continuó tomando 50 mg de nicotinamida después de cada tratamiento de diálisis. En cada chequeo posterior, cada 2 meses, el paciente se quejó de un prurito persistente de una intensidad reducida.

2º caso -sujeto varón de 61 años con insuficiencia renal- El paciente había estado sufriendo durante aproximadamente 3 años insuficiencia renal que se había vuelto cada vez más grave y estaba siendo tratada por un nefrólogo. El nivel de nitrógeno de su sangre era 100 mg/dl, mientras que el nivel de su creatinina sérica era 2,8 mg/dl. Aproximadamente 10 meses antes comenzó a quejarse de un prurito difuso de intensidad grave que no revirtió con la terapia convencional adoptada por los especialistas.

Después, se trató al paciente oralmente con 50 mg de nicotinamida dos veces al día. Después de 50 días el picor se había vuelto más suave, sin desaparecer totalmente. A pesar del hecho de que la terapia con 50 mg/día de nicotinamida continuó, en los chequeos periódicos posteriores el paciente manifestó un picor moderado difuso en todo el cuerpo.

3^{er} caso -sujeto hembra de 65 años con prurito senil- La paciente ha estado sufriendo durante aproximadamente un año de un picor difuso. Al principio consultó a un dermatólogo, quien excluyó la presencia de cualquier patología cutánea. Después, la paciente fue examinada por un especialista en medicina interna, quien, después de un examen cuidadoso, no pudo evidenciar ningún tipo de enfermedad. Debido a que la intensidad del picor se había incrementado, la paciente fue dirigida de nuevo al dermatólogo, quien le recetó en primer lugar antihistaminas, y después una terapia termal. Posteriormente, se realizó el diagnóstico de prurito senil.

Después se trató a la paciente con 50 mg de nicotinamida dos veces al día mediante administración oral, y después de 45 días el picor sólo había disminuido ligeramente. La paciente continuó con la terapia recetada y, en los chequeos mensuales posteriores, manifestó la presencia de un picor moderado difuso.

4º caso -sujeto hembra de 48 años con prurito anal y vulvar- La paciente se había estado quejando de los síntomas en cuestión durante aproximadamente 18 meses, con un incremento gradual de la intensidad de los síntomas. Después de consultar a un ginecólogo, no se detectó ninguna patología vaginal. Sin embargo, se le recetó una terapia tópica con cortisona y antimicóticos, aunque sin beneficio. Un gastroenterólogo, al que se consultó por el prurito anal, después de llevar a cabo una rectoscopia, no encontró ninguna patología que pudiera explicar los síntomas de picor. Se le administró una terapia tópica basada en una espuma de cortisona, con la que no obtuvo ningún alivio.

Después, se llevó a cabo el tratamiento oral con 50 mg de nicotinamida dos veces al día, y después de 2 meses se detectó una disminución de los síntomas. En los chequeos mensuales posteriores, la paciente todavía se quejaba de un picor moderado, a pesar del hecho de que todavía estaba tomando 50 mg/día de nicotinamida.

El informe experimental anterior muestra claramente la eficacia superior de la combinación de vitaminas de acuerdo con la invención en la terapia de diversas formas de prurito y de enfermedades inflamatorias no infecciosas, en comparación con tratamientos similares sugeridos en técnicas anteriores, basados en nicotinamida o niacina sólo.

La presente invención se ha descrito con referencia particular a algunas realizaciones específicas de ésta, pero debe entenderse que pueden hacerse modificaciones y cambios por las personas especializadas en el campo sin apartarse del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (7)

1. Utilización de una combinación de ácido nicotínico o nicotinamida con riboflavina como únicos ingredientes activos para la fabricación de un medicamento para la administración sistémica para el tratamiento y/o la profilaxis de prurito y de trastornos no infecciosos que implican picor y/o inflamación.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el medicamento mencionado es para el tratamiento y/o la profilaxis de prurito asociado con insuficiencia o fallo renal (es decir, prurito urémico), y de formas de prurito que no están conectadas con afecciones orgánicas primarias.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las formas de prurito mencionadas que no están conectadas con afecciones orgánicas primarias se eligen del grupo que consiste en picor de la piel envejecida (es decir, prurito senil), prurito vulvar, prurito escrotal y prurito anal.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el medicamento mencionado es para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno elegido del grupo que consiste en urticaria y/o angioedema, asma, rinitis alérgica y oculorinitis alérgica.

5. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación mencionada consiste en ácido nicotínico o nicotinamida y riboflavina en una proporción en peso de 40:1 a 10:1 (ácido nicotínico o niacinamida:riboflavina), de manera opcional, en un vehículo o transportador aceptable desde un punto de vista farmacéutico para administración sistémica.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la combinación mencionada consiste en nicotinamida y riboflavina en una proporción en peso de 20:1.

7. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un medicamento para administración oral o parenteral.