CN1159013C - 合并使用维生素用于治疗搔痒症和涉及搔痒和/或炎症的非感染性疾病 - Google Patents
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Abstract
联合应用两种维生素化合物,即核黄素(也称作维生素B2)和烟酸或其替代物相应的酰胺,即烟酰胺(也称作维生素PP),用于各种搔痒的全身治疗,例如,肾功能不全或肾衰所伴有的搔痒(即尿毒症搔痒),和与原发性器官疾病无关的各种形式的搔痒,以及治疗一些基本上属于炎症的非感染性内部疾患,如荨蔴疹和/或血管神经性水肿、哮喘、变应性鼻炎和变应性眼鼻炎。
Description
本发明涉及合并使用维生素用于治疗搔痒症和涉及搔痒和/或炎症的非感染性疾病。更具体地说,本发明涉及合并使用两种维生素化合物,即核黄素(也称作维生素B2)和烟酸或其替代物烟酰胺(也称作维生素PP),用于各种搔痒的全身治疗,例如,肾功能不全或肾衰所伴有的搔痒,或病原学上与器官损伤或其他原发病理无关的搔痒形式,以及治疗一些本质上属感染的内部疾患。
已知目前被称作搔痒的皮肤感觉可被认为是对广泛的物理和化学刺激的一致性反应,其本质可以是内源性或外源性的。这样的刺激作用于位于皮肤一表皮接合处和毛囊周围的游离神经末梢。目前据信,疼痛、温度和接触都是通过支配人皮肤的无髓鞘游离神经纤维传导的感觉。这种纤维的低强度刺激可引起搔痒,而较强的刺激可转为真正的疼痛感。通过同样的感觉纤维,搔痒的神经脉冲频率低于疼痛脉冲;然而,如果作为对搔痒刺激的反应进行抓挠,则神经脉冲的频率随着抓挠的强度增加而增加,相应的感觉则从搔痒转为疼痛。
正如前面所指出的,搔痒可由很多生理的或病理的情况引起。特别当其伴随皮肤损伤(如水疱、丘疹)而起时,搔痒经常是原发性皮肤疾病的结果,在很多情况下代表诊断的基本症状。另一方面,在无皮肤损伤时,搔痒可起因于全身疾病(如新生物疾病、代谢或内分泌疾病、肾脏、血液或肝脏疾病)或变态反应或对药物的过敏等很多情况。最后,在另外一些情况下,搔痒似乎是唯一的显性慢性症状,对此疾患的发病机理并无阐明的可能。这种情况下,搔痒通常称作“非物质性”搔痒,即代表一种来源不明的症状,它缺乏可鉴别的皮肤或皮肤外的改变,因而不能分类。有关疾病的唯一客观(虽然是继发的)症状限于抓痕,例如线性表皮脱落,如果症状持续较长时间,大多数慢性病例可有小的继发性丘疹(即因抓挠而起的丘疹)和伴有过度色素沉着的苔藓化症状。
在外生殖器区域(如外阴和阴囊搔痒)和肛周区域(科学上称作肛门搔痒),以及老年皮肤搔痒(即老年搔痒症),“非实质性”搔痒包括出现搔痒表现,与器质性损伤或全身或皮肤疾病无任何关系。后者是分布于65岁或65岁以上人群中的多见病。在这种情况下,一旦排除了可能存在的皮肤疾病(如疥疮、大疱型类天疱疮、扁平苔藓和湿疹)和可能存在的以搔痒为特征的全身疾病(如前面所提到的那些),事实上,不得不将搔痒感归于所谓的老年皮肤搔痒。这种情况认为是皮肤干燥的结果。脱水的皮肤,通常还同时暴露于低湿度和温度的环境条件下,引起老年人皮肤的细小破裂和鳞屑,结果是扩散的和持久的搔痒。
一些详尽的研究中探讨了诱发搔痒反应的真正途径,迄今已鉴定引一些搔痒的化学介质,如组胺、激肽释放酶、PAFs(血小板激活因子)和各种内肽酶(如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、红细胞蛋白酶、肥大细胞蛋白酶、溶酶体酶)。尽管如此,搔痒的诱发机制目前仍未完全阐明。其原因基本上是一些成功地用于某些类型搔痒的药物(如抗组胺药或固醇类药物)对于其他类型的搔痒却是完全无效的。对于“非实质性”搔痒,特别是老年搔痒和肛门区和生殖器区域搔痒,迄今采用的治疗方式为局部施用皮质类固醇药物、抗组胺药和皮肤保湿剂。但是,这些药物在有关疾患中无一产生可评价的效果。
另一种类型的搔痒目前未发现可靠的治疗方法,尽管关于其可能的病因可得到很多信息,这类搔痒与肾功能不全有关,通常称作尿毒症搔痒。后者是肾功能不全的最令人烦恼的症状之一,影响到约80%的肾透析患者,最近认为是由于体内某些致痒物质的产生。慢性肾功能衰竭病人经常出现皮肤干燥、贫血、内环境失衡,如血肿(haematomas)和瘀斑,及继发性甲状旁腺机能亢进(伴有搔痒和抓挠引起的损伤)。润肤药的大量使用极少导致明显的缓解。在某些情况下,病人经过透析症状减轻,从而提示致痒物质已被除去。但是,在很多病例,甚至透析后搔痒仍持续,对所有治疗尝试(全身的和局部的)均有抗性。对于这些类型的搔痒,目前的治疗方法包括服用抗组胺药或皮质类固醇,大多未有可评价的成效。
因此,本发明的一个目的是提供治疗“非实质性”搔痒及治疗尿毒症搔痒有效的治疗药物,该药物通过一致有效的药理治疗和无副作用,使迄今未解决的病理状况得到成功的解决。为了达到上述目的,在导致本发明的研究框架中,考虑了特定的联合使用维生素,即烟酸(即3-吡啶羧酸)或其替代物相应的酰胺——烟酰胺(也称作维生素PP)和核黄素(也称作维生素B2)的联合使用。
上述组合的第一种成分,即烟酸,是一种熟知的维生素,在若干动物和植物组织中天然存在,特别是天然存在于食物来源,如肉类、家禽、鱼、肝脏、肾脏、蛋类、坚果类、奶油、牛奶和酵母。在人类,烟酸也可从氨基酸——色氨酸合成,但色氨酸来源通常不足以满足对此维生素的饮食需求。事实上,其另一个名字维生素PP(或P.P.因子,即防糙皮病因子)得名于其预防糙皮病的关键性活性。糙皮病是由维生素缺乏引起的疾病,见于缺乏色氨酸(或相应地缺乏烟酸或烟酰胺)的饮食安排,例如主食为玉米及摄入动物蛋白质少的日常饮食。
烟酸只有在体内转变成生理活性形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)才起作用。它们为催化组织呼吸所必需的氧化还原反应的各种蛋白质的辅酶。这一生理过程实质上是细胞内(特别是线粒体内)一些氧化还原反应的结果,目的是氧化通过血液循环到达细胞的部分物质,以用于产生能量。在从底物接受H2分子而起作用的负责氧化过程的各种酶(即氧化还原酶类)中,称作脱氢酶的酶类不能利用分子氧作为从底物取得氢的直接接受体,而必须利用吡啶辅酶(如NAD和NADP)作为接受体。因此,所述辅酶的存在对于从诸如糖类(即糖酵解和Krebs循环)或脂肪酸(即β-氧化)产生能量的生化循环的顺利进行和对导致尿生成的代谢途径(鸟氨酸循环)是极其重要的。
鉴于如上所述,体内烟酸和/或烟酰胺(或色氨酸)的适当水平对于健康的皮肤、对于胃肠道调节功能、对于神经系统的维持及对于性激素的合成都是必需的。其缺乏症状可以是肌肉无力、全身虚弱、食欲丧失、皮疹、口炎、失眠、恶心和偏头痛。如上面所指出的,严重缺乏导致糙皮病。通常用于治疗糙皮病的烟酸、烟酰胺或适当的衍生物(如烟酸甲酯)的剂量为口服约50mg,每天10次以下。在不能口服给药的情况下,可静脉注射25mg维生素,每天两次或两次以上。
人们还知道,烟酸和烟酰胺能有效地改善血液循环、降低胆固醇水平。就所提到的第一种效应而言,可用局部给予具有使皮肤发红和类似作用的一些含烟酸产品缓解肌肉疼痛和风湿。在这些产品中,烟酸推测起着促进外周血液循环的作用,因为它渗透皮肤后扩张皮下血管。
就上述第二种效应而言,用烟酸全身(即口服或非胃肠道途径)给药来降低血中胆固醇水平,在用于治疗高脂血症的制剂中其剂量远远超过预防和治疗糙皮病所需剂量(即2-6g/天)。但是,在此治疗指征需要的大剂量,烟酸和烟酰胺均显示很多不良副反应,包括胃肠道紊乱(如腹痛和恶心)、肝脏毒性,特别是常常伴有温热、刺痛和搔痒的潮红(皮肤发红)。
为了减少所述付作用而保持抗血脂治疗所需的高剂量,有人提出,改变烟酸分子产生各种衍生物,以及将烟酸或烟酰胺与其他活性成分或佐剂特定的剂型和配方合用。EP-A-0349235(相应的美国专利No.4,965,252)描述了这些改动的一个例子,涉及烟酸的口服抗高脂血症组合物,其中活性成分与爪尔胶、和任选地与食品级有机酸和/或药学上可接受的无机盐及其他合适的佐剂混合。据报导,与爪尔胶的组合提供的口服制剂消除了高剂量烟酸令人不快的潮红和搔痒副作用同时有效地降低了胆固醇水平。而且,据称所述组合物仅需1.2-1.5g/天的烟酸有效剂量,低于所推荐的烟酸单独用作降血脂药时的每日剂量。
国际专利申请WO-A-9632942公开了全身给药制剂的另一个例子,它开发了烟酸治疗高脂血症的活性而同时尝试减少其副作用。这一专利申请揭示了降血脂量的烟酸与非固醇类抗炎药(NSAID)的组合,较佳为缓释剂型。根据其揭示内容,NSAID有效地降低烟酸作为降血脂药使用时所伴随的潮红副作用。
尽管高剂量烟酸和烟酰胺最常见的副作用之一是搔痒,但也有人提出将其主要以局部给药制剂用于治疗典型症状之一为搔痒的皮肤疾患。例如,国际专利申请WO-A-9852297公开了基于烟酰胺、烟酸或其酯衍生物(以烟酸甲酯为最佳)的皮肤病学和化妆用组合物,它们可局部施用于皮肤,以治疗一些皮肤疾患,包括痤疮,老年斑、真菌、搔痒、疼痛和虫咬搔痒、蜂窝织炎、静脉曲张、抓痕和烧伤。但这张采用权利要求所述组合物治疗的疾病名单除了极普通的以外,没有得到实验资料的支持,也没有化学试验报道可用于评价公开的这种局部制剂所获得的治疗效果。
另一方面,用烟酰胺或烟酸治疗寻常痤疮(无论局部或全身给药)以前在美国专利No.4,505,896中就已公开。就口服治疗而言,所述文献提出口服给药剂量为100-600mg/天(每天分2-4次)。这样的烟酸/烟酰胺剂量事实上与治疗或预防维生素PP缺乏症所需剂量是同样的级别,在如此低剂量时显然不涉及潮红副反应的问题。
在导致本发明的研究框架中,作为第一步,确认了烟酸或烟酰胺以大大低于治疗高胆固醇血症的剂量(即该类药物通常地用于预防和治疗糙皮病的剂量)全身给药,一方面不导致高剂量给药所报导的潮红和搔痒副作用,但另一方面在前面提到的抗搔痒上并无明显的效果。事实上,按照所进行的和部分报告的临床实验资料,尿毒症搔痒和患者肾透析时的搔痒,以及各种形式的“非物质性”搔痒(如肛门搔痒、外阴搔痒和老年搔痒)对单独服用烟酰胺或烟酸制剂未能显示足够的反应。
然而,现已发现,烟酸或烟酰胺与另一种已知的维生素化合物(即核黄素或VitB2)联合全身给药时,获得了满意的结果。
关于这方面,美国专利No.5,496,827传授了局部施用于皮肤的组合物,其中主要活性成分即烟酸甲酯可与各种维生素、矿物质和其他营养素(特别包括核黄素)合用。所得到的局部用组合物被建议通过局部施用于受累区域而用于治疗各种病症,例如肌肉疼痛、痤疮、湿疹,或用于刺激头发生长、除去老年斑(褐斑)和促进指甲生长。在这种情况下,现有技术指出,过度增加烟酸甲酯水平“有产生相当明显的搔痒(皮肤搔痒)的倾向”。但是,有关文献提到核黄素,它是可加到烟酸甲酯中的众多维生素和痕量元素之一,以便携带经皮传送送入皮肤,因为据称烟酸甲酯的功能是促进经皮传送。
关于本发明的第二种活性成分,即核黄素(7,8-二甲基-10-(D-核-2,3,4,5-四羟基戊基)异咯嗪,这一化合物也是一种头等重要的营养因子,它主要见于牛奶、鸡蛋、乳酪、肝脏、心脏、肾脏和叶状蔬菜。核黄素在体内以两种辅酶之一的形式发挥生理作用,即磷酸核黄素(通常称作核黄素单核苷酸,FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸,FAD)。与前面提到的两种吡啶辅酶(NAD和NADP)相似,FMN和FAD通过从底物接受一个氢分子而在氧化底物中与呼吸黄素蛋白起协同作用。但是,与NAD和NADP相反,FMN和FAD可将所述氢直接给予分子氧。而是,FMN和FAD的氧化还原电位达到它们可氧化还原型吡啶辅酶的程度:事实上,黄素蛋白(如前面所指出的,以FAD和FMN为辅酶)的功能一方面是直接氧化底物,另一方面一旦吡啶辅酶与底物反应变成还原型时将它们再氧化从而辅助其功能。
鉴于上述情况,考虑到事实上吡啶辅酶(NAD和NADP)只有在黄素蛋白存在下(从而只有在核黄素存在下)才能发挥作用,显然,烟酸和核黄素的同时存在对于控制细胞代谢的生化机制的有效运行是必需的。不想受到这两种活性物质合用而提出的作用机制的特定理论的束缚,本发明假设,烟酸和核黄素二者在肥大细胞的代谢中均起了重要的作用。这两种物质中任何一种缺乏,都将对导致这些细胞激活的代谢链的能量产生步骤起负面影响,该步骤主要负责搔痒和炎症反应的生化介质的释放。已知,肥大细胞见于结缔组织丰富的器官,例如皮肤、呼吸道和胃肠道,其特征为存在颗粒,肥大细胞受到刺激便分泌这些颗粒,从而释放大量上述介质,包括组胺。
按照本发明,考虑到一旦通过各种机制激活肥大细胞,这些机制包括肥大细胞膜与免疫球蛋白E(IgE)结合及肥大细胞与抗原接触,肥大细胞内即出现包括需能步骤、并以肥大细胞的脱颗粒和释放形成或新产生的介质为终点的一系列酶促反应。贮存于上述颗粒中的有事先形成的介质,包括组胺(它特别是引起平滑肌收缩和搔痒,增加血管通透性,增加气道阻力),而其他非贮存介质当肥大细胞激活时才产生,具有改变各种器官血管通透性和收缩平滑肌的能力,包括SRS-A(过敏反应的慢反应物质)和PAF(血小板激活因子)。
鉴于上述情况,按照进一步描述的临床试验结果,有理由假设,并非由于原发性皮肤病学或内科学疾患所致的各种“非实质性”搔痒和与肾功能不全相关病因未知表现形式为尿毒症搔痒,二者均是由导致肥大细胞分泌生化介质的代谢途径中某些能量控制改变所引起,适当剂量烟酸或烟酰胺和核黄素全身给药将会向机体提供必需量的NAD/NADP和FAD/FMN,以适当地调节肥大细胞的活性。
作为本发明的进一步目的,根据上述发病机理,考虑了以搔痒和/或炎症(炎性)为特征的非感染性病因的其他疾患,例如荨蔴疹和血管神经性水肿、支气管哮喘、变应性鼻炎和眼鼻炎,目的是提供同样的活性成分组合进行全身治疗。
已知,荨蔴疹是一种搔痒性皮肤病,特征为形成局部性凸起的红斑及常见发痒的水肿区。这种病损外观呈玫瑰红,有白色中央区,并被红晕包围。单个风团可以有园形、椭园形或各种外形,可涉及数日或数周(急性荨蔴疹)或数周或数目(慢性荨蔴疹)。当水肿累及真皮和/或皮下或粘膜下层时,相应的疾病称作血管神经性水肿。荨蔴疹和血管神经性水肿可同时或分别出现在任何部位。两种疾病可起因于免疫学性质(如对花粉、食物、药物等过敏)或非免疫学性质(如对各种治疗和诊断制剂的非IgE依赖性不耐受,例如公知的对阿斯匹林和相关的非甾体抗炎剂的反应)的一些病原因子。但是,在大多数情况下,荨蔴疹/血管神经性水肿原因不明,通常称作特发性荨蔴疹。
哮喘是一种因粘液过量产生和呼吸道粘膜水肿阻塞气道所引起的以反复发作的呼吸困难、喘鸣、咳嗽和粘稠的支气管粘液分泌为特征的呼吸道疾病。这些反应据信起因于支气管树对各种来源的刺激(如物理或情绪应激、粉末或污染物的吸入或接触变应原或某些药物)的敏感性增加。在这种情况下,疾病的病原未知,哮喘发生的真正机制不明。但是,按照最常见的扩散位置,认为支气管哮喘是一种炎症性疾病。特别是,变应性哮喘因支气管粘膜接触吸入空气携带的抗原而引起。后者引起抗体(IgE)产生,抗体结合于肥大细胞,如前所述激活了这些细胞。激活的肥大细胞释放组胺刺激支气管平滑肌收缩,引起粘膜水肿。目前对于哮喘的治疗包括消除致病因子、气溶胶或口服支气管扩张剂、β-肾上腺能药物、甲基黄嘌呤、色甘酸钠和短期使用皮质激素。
变应性鼻炎是由对变应原(如灰尘、动物皮屑)或抗原(如花粉)的局部致敏反应引起的鼻通道炎症,通常伴有鼻阻塞和鼻涕,及鼻搔痒。当搔痒扩展到眼时,伴有流泪,该病称为眼鼻炎更合适。常规的治疗包括局部或全身给予抗组胺药、避免接触抗原和注射逐渐增量的稀释抗原脱敏。
本发明发现,上述疾病以及实质上为炎症而常伴有搔痒症状为特征的其他疾病可借助所提出的维生素组合全身给药而成功治疗。
因此,本发明特别提供烟酸或烟酰胺与核黄素联合用于制备适合全身给药治疗和/或预搔痒症和包括搔痒和/或炎症的非感染性、非新生物、非风湿性疾病的药物,所述药物不包括所述烟酸或烟酰胺和所述核黄素之外的任何其他抗炎药和任何其他维生素作为活性成分。具体地说,推荐使用该组合治疗特别有效的搔痒形式包括肾功能不全或衰竭伴随的搔痒(即尿毒症搔痒)和与原发性器官疾病无关的搔痒形式:如老年皮肤搔痒(即老年搔痒症)、外阴搔痒、阴囊搔痒和肛门搔痒。至于包括搔痒和/或炎症的非感染性疾病,推荐该组合特别用于治疗荨蔴疹和/或血管神经性水肿、哮喘、变应性鼻炎和变应性眼鼻炎。
对于本发明的治疗适应症,两种活性成分的全身给药剂量为:0.5-750mg/天烟酸或烟酰胺;0.1-250mg/天核黄素。优选所述组合中烟酸或烟酰胺与核黄素的重量比为40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素),任选地在适合于全身给药的药学上可接受的赋形剂或载体中。较佳的比例为20∶1(烟酰胺∶核黄素)。按照特别有效的治疗方案,50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服给药,每天两次,治疗继续到搔痒或炎症性疾病完全消失。然后,在一些特殊情况下,用一半剂量的维生素组合继续治疗15天以上。
本发明的化合物可通过不同的全身给药途径(如口服或非胃肠道)给药。活性成分可掺入常规的药物制剂(固体的或液体的剂型)中用于这样类型的给药。制剂可包含医学领域有用的辅助剂,例如,甜味剂、矫味剂、着色剂、包衣和防腐剂、惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石)、粘合剂(如淀粉、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、悬浮剂(如甲基纤维素或羟乙基纤维素)和湿润剂(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯)、还原剂(如抗坏血酸及其盐)。非胃肠道给药用的制剂(特别是经静脉或肌内途径注射的制剂)还可包含溶解或悬浮于蒸馏水中的活性成分,以及药学上可接受的常用赋形剂。
用于治疗除尿毒症搔痒外所有上述各种搔痒和炎症的本发明特别有效的治疗方案如下:第一阶段:每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素至症状完全消失,然后每天一次50mg烟酰胺+2.5mg核黄素继续15天;第二阶段(任选的):为了预防目的,每天一次50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每月15天。可取的方法是经口途径给药,在主餐后用大量水(至少半杯)送服。在治疗中断症状复发时,必须再从第一阶段开始。
适合于治疗尿毒症搔痒(未透析)的治疗方案如下:第一阶段:每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素至搔痒完全消失,然后继续50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每周三次;第二阶段(任选的):为了预防目的,50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每周三次,每月15天。在这种情况下,可取的给药方法也是口服,这种情况下,若治疗中断搔痒又现,也必须再从头开始。在近期作透析的尿毒症患者的治疗中,上述第一阶段治疗方案相同,但用一半剂量继续治疗于每次透析治疗后开始时(这种情况下。也是在餐后用大量水送服)。
如前面所指出的,可利用非胃肠道途径替代口服给药。较佳剂量为20mg烟酰胺和1mg核黄素,每天一次或两次。
本发明的另一个具体的方面,提供用于全身给药治疗和/或预防搔痒症和包括搔痒和/或炎症的非感染性、非新生物、非风湿性疾病的组合物,所述组合物包含烟酸或烟酰胺和核黄素的组合作为活性成分,但没有所述烟酸或烟酰胺和所述核黄素之外的任何其他抗炎药和任何其他维生素。所述组合物的特别优选特征在从属权利要求中提及。但是,显然,本发明的两种活性成分并不一定要包含在一种制剂中,因为只要剂量和治疗方案如前所述,它们可分开给予。
下面仅仅为了阐述的目的报告本发明所得到的一些实验结果,包括涉及所推荐的维生素组合的性能与单用烟酸或烟酰胺相比的临床资料。
试验系列一:用烟酰胺-核黄素组合治疗
病例一、67岁男性患者,每周肾脏透析三次
试验开始时,该患者每周肾脏透析三次已2年,每次治疗持续4小时。大约4年后,患者主诉扩散性搔痒,开始时相当轻,但强度逐渐增加,变得不能忍受。肾病治疗专家会诊后,给予抗组胺药约6个月,无明显效果。结果,患者停止了抗组胺药治疗。
然后,口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每天两次,对该患者进行治疗。开始此治疗后5天,搔痒消失。患者继续同样的治疗约15天,然后剂量降低至一半,在透析治疗后给药。其后每月进行的检查表明搔痒完全消失。
病例二、65岁男性患者,患有慢性肾衰
患者罹患慢性肾衰约4年。血氮水平为105mg/dl,血清肌酐水平为3mg/dl。该患者由一肾病专家治疗。约15个月前,他开始报告扩散的、加重的搔痒,约9个月前变得不能忍受。肾病专家提议和进行的每一种治疗方法均未引起明显减轻。
然后,患者接受50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服治疗,每天两次。6天后,搔痒完全消失,再继续治疗10天。然后,剂量减至一半,仍口服给药,一个月15天。其后每月进行的检查表明搔痒完全消失。
病例三、67岁女性患者,患有老年搔痒症
患者主诉约3年扩散性搔痒,强度渐增。起先,她向其医生咨询,被告知找皮肤病专家。由于皮肤病理未得到证实,内科专家诊视了该患者,诊断为老年搔痒症,处方以一些卫生用品和抗组胺药,患者并未从中得益。
然后,患者接受50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服给药,每天两次。5天后,搔痒完全消失,再继续治疗10天。然后,治疗减至一半剂量,一个月15天。其后每次随访患者未诉搔痒。
病例四、46岁女性患者,患有肛门和外阴搔痒症
从约两年前起,局部症状相当严重。作为最先的尝试,请胃肠学家会诊肛门搔痒,然后请妇科学专家会诊外阴搔痒。两位专家均未检出其能力范围内的客观疾病。为了减轻不适,处方以非甾体抗炎药、皮质激素和抗真菌剂作各种局部治疗,以及用抗组胺药全身治疗。无一治疗改善了患者病情。
然后,患者接受50mg烟酰胺+2.5mg核黄素每天两次,口服给药。7天后,搔痒完全消失,再继续治疗12天。然后减至一半剂量,一个月15天。其后每月一次随访,患者总是报告全无搔痒。
病例五、50岁男性急性荨蔴疹患者
在树林中检蘑菇后,患者主诉前臂和躯干严重搔痒8天。临床检查显示,患者前臂和胸部前后出现局限性红斑病损,具有波状边缘,明显突出于周围皮肤。显然因抓挠而呈现表面损伤的痕迹。诊断为急性荨蔴疹后,用抗组胺药和皮质激素全身治疗,并未奏效。
然后,给患者用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服治疗,每天两次。2天后,患者病情已明显改善,再过3天,搔痒完全消失,虽然仍可见一些轻度红斑病损。此病例继续治疗10天,最后中断治疗。
病例六、46岁女性患者,周期性荨蔴疹
患者住在农村,主诉15年植物皮炎,表现为荨蔴疹发作。出现搔痒和3-4cm直径的微红色风团,扩散性,起先仅出现在接触未鉴定的草的身体部位,逐渐扩展到身体的其余部位。这种发作通常持续12天,患者习惯服用抗组胺药和皮质激素,但未见明显减轻。
然后,在一次荨蔴疹发作开始时,给患者口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每天两次。结果,在以后的4-5天,搔痒减轻和消失。然后,患者继续服用一半剂量的上述药物,一个月15天,以后接触其花园的草未引起皮肤不适。
病例七、28岁女性患者,患有支气管哮喘
患者罹患春季(4月至6月)反复发作的支气管哮喘约10年。每次发作时,患者有咳嗽、呼气困难、窒息感。在通常持续约1小时的所述发作结束时,患者排出浓粘物质。她常规地在春季服用抗组胺药,有时合用茶碱,但缓解差。
从3月中旬开始,给患者口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素进行治疗,每天两次。治疗继续4个月,然后停止。整个春季未发作支气管哮喘。
病例八、32岁男性患者,患有支气管哮喘
患者15岁起开始罹患呼吸紊乱(即咳嗽、呼吸困难)诊断为支气管哮喘,出现于晚春(4月中旬),持续至6月底。由于作出了这样的诊断,即用抗组胺药对患者进行治疗。急性发作时给予皮质激素和茶碱。这样的治疗持续地产生部分效果。
然后,从4月中旬开始,用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素对患者进行口服治疗,3个月结束。确知该春季未发作哮喘。然后,停止治疗直至下一个春季。
病例九、40岁男性患者,患有变应性眼鼻炎
患者罹患变应性眼鼻炎,表现为喷嚏、流泪、咽痛。他还对禾本科植物过敏。症状始于4月,止于6月。临界期用抗组胺药治疗,但症状仅有减轻。
然后,从4月初开始,口服给药50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每天两次,对患者进行治疗。治疗继续15天,然后剂量减半,直至6月底。其间未见变态反应症状。
病例十、12岁男性患者,患有变应性鼻炎
患者罹患变应性鼻炎6年,症状为流鼻涕、打喷嚏和鼻塞。症状出现于春季,其间用抗组胺药对患者进行治疗,无满意效果。
从3月中旬开始,口服给药50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每天两次,对患者进行治疗。同样的剂量给药10天,然后减半,继续至6月底。其间患者未诉变应性鼻炎的症状。
试验系列二:两阶段治疗:先单用烟酰胺,然后合用烟酰胺-核黄素
病例一、78岁男性患者,每周肾脏透析三次
患者每周肾脏透析三次约3年,每次治疗持续4小时,约2年半,患者主诉躯干和上下肢扩散性搔痒。为了试图解决此问题,处以低钠饮食,这除了引起动脉低压、晕厥发作外,对于搔痒未产生任何有益的结果。然后,给患者服用各种类型的抗组胺药,又无明显结果。最后,每周多进行3小时碳滤膜透析治疗,共4周结束。这一努力也未成功。
开始用烟酰胺治疗时,搔痒日夜持续不断,使患者不能入睡。临床检查时,患者未见可解释此种搔痒的任何皮肤改变,但出现扩散于全身的因抓挠所致的病损,为线状表皮脱落。这种病损有些似乎是陈旧性的,有以前出血而结的痂。用50mg烟酰胺开始治疗,每天两次,主餐后口服。一个半月后,搔痒明显减轻。患者继续于主餐后服用50mg烟酰胺15天,然后仅在透析治疗日服用50mg。一个月后随访,患者仍主诉有一些轻度搔痒。
然后,合用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素对患者进行治疗,每天两次。5天后搔痒消失,未曾再复发。
病例二、70岁男性患者,因肾衰而进行肾脏透析
患者肾脏透析约18个月以治疗晚期慢性肾衰,主诉扩展到全身的扩散性搔痒,白天如此感觉,晚间尤甚。医院的专家会诊嘱进行透析,患者未接受能减轻其搔痒的任何治疗。
最后,用50mg烟酰胺每天两次口服治疗45天,患者症状明显减轻。然后,用同一药物半量再治疗15天,最终停止治疗。15天后,搔痒又开始逐渐加重。
然后,患者接受本发明的治疗,口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素,每天两次。6天后,搔痒完全消失。用半量继续治疗15天,停止用药。2个月后随访时,患者未报告任何搔痒。
病例三、45岁女性患者,患有持久的肛门外阴搔痒
有关症状持续约两年。先经胃肠专家会诊,患者作了直肠镜检查并活检,未见可解释搔痒的任何病理。处方以直肠可的松泡沫剂作为可能的疗法,未致搔痒减轻。至于外阴搔痒,患者经妇科学专家诊治,未检出特别的病理,处以温和的消毒剂和可的松乳膏阴道冲洗治疗,丝毫未减轻搔痒。然后,用抗组胺药治疗,也未受益。由于她对抗生素过敏,曾作过所有必须的变态反应试验,但未证明具体的过敏症。以后,患者脸上也出现持久的搔痒,虽然无皮损。
然后,用50mg烟酰胺每天两次,主餐后口服,对患者进行治疗。60天后,搔痒减轻。患者继续每天晚餐后服用50mg烟酰胺,15天后停止治疗。15天后,又开始搔痒,起先相当轻微,然后更加明显。
然后,患者开始50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服治疗,每天两次。15天后,搔痒完全消失,用半量再继续治疗15天,最后停止治疗。2个月后随访,患者未诉搔痒。
病例四、65岁女性患者,患有老年搔痒症
患者罹患2年半躯干和上下肢扩散性持续搔痒、这种搔痒有时缓解1周,但未完全消失。临床分析和X一射线检查未见任何特定的疾病。看了几个医生,患者接受了抗真菌剂、抗组胺药和皮质激素治疗,但无明显改善。临床试验开始时,检查揭示缺乏任何可解释搔痒的皮肤改变,诊断为老年搔痒症。存在因抓挠所致的扩散性病损。
患者用50mg烟酰胺主餐后口服治疗,每天两次,40天后搔痒大为缓解。用半量再继续治疗15天,最后停止治疗。约10天后,搔痒又开始加重。
然后,患者接受50mg烟酰胺+2.5mg核黄素口服治疗,每天两次。4天后,搔痒消失,用半量再继续治疗15天,然后停止治疗。2个月后随访,患者报告不再搔痒。
病例五、63岁男性患者,患有慢性肾功能不全
患者罹患慢性肾功能不全约5年,其血清肌酐水平3mg/dl约1年半。该患者进低蛋白饮食。从约2年前起,患者患中等严重的扩散性搔痒。主治的肾病学专家给其处方抗组胺药,他继续这种治疗一些时间,并无缓解。
患者用50mg烟酰胺主餐后口服治疗每日二次,35天后诉中度搔痒,则停止治疗。约10天后,搔痒又开始加重。
然后,改为50mg烟酰胺+2.5mg核黄素每天两次口服治疗。5天后,搔痒完全消失。2个月后随访,患者不再诉搔痒。
试验系列三:单用烟酰胺治疗
病例一、68岁男性患者,每周肾脏透析三次
患者每周肾脏透析三次约15个月,每次治疗持续4小时。他被诊断为晚期慢性肾功能不全。他已患搔痒约3年,起先在上肢,以后逐渐发展到全身。搔痒的强度在入睡时加剧,无表面迹象可解释这种疾患。治疗他的肾病学专家起先处方以温水浴,以使皮肤湿润,然后,当症状加剧时用抗组胺药。但是,患者未得益于这种治疗。
其后,用50mg烟酰胺每天两次经口服途径对患者进行治疗,65天后搔痒仅变轻而不消失。每次透析治疗后患者继续服用50mg烟酰胺。每2个月一次随访,患者诉强度减轻的持续搔痒。
病例二、61岁男性患者,患有肾功能不全
患者已罹患逐渐加重的肾功能不全约3年,接受肾病学专家治疗。其血氮水平为100mg/dl,而血清肌酐为2.8mg/dl。约10个月前,开始诉严重的扩散性搔痒,专家采用常规治疗未见消退。
然后,患者用50mg烟酰胺每天两次口服治疗。50天后,搔痒减轻,但未完全消失。尽管继续用50mg/天的烟酰胺治疗,但其后的阶段性检查患者报告扩散至全身的中度搔痒。
病例三、65岁女性患者,患有老年搔痒症
患者罹患扩散性搔痒约1年。起先,看皮肤病专家,排出了任何皮肤病理。然后,患者接受内科专家的检查,在仔细检查后,未证明任何种类的疾病。由于搔痒强度加重,患者再转到皮肤病专家处,先处方以抗组胺药,然后用热疗。诊断为老年搔痒症。
然后,用50mg烟酰胺每天两次口服对患者进行治疗,45天后搔痒仅轻度减轻。患者继续该治疗,其后每月随访报告存在中度扩散性搔痒。
病例四、48岁女性患者,患有肛门和外阴搔痒
患者主诉所述症状约18个月,症状强度逐渐加剧。看了妇科专家后,未检出阴道病理。但是,给以处方用可的松和抗真菌药局部治疗,未奏效。诊治肛门搔痒的胃肠病专家在直肠镜检后未发现可解释搔痒症状的任何病理。对其进行可的松泡沫剂局部治疗,未取得减轻。
然后,进行50mg烟酰胺口服治疗,每天两次,2个月后检出症状减轻。在其后的每月检查中,患者仍诉中度搔痒,尽管其仍服用50mg/天的烟酰胺。
上面的实验报告清楚地表明,本发明的维生素合用,与现有技术建议的基于单用烟酰胺的类似治疗相比,在治疗几种形式的搔痒和非感染性炎症疾病上具有出众效果。
上面特别参见一些具体的实施例对本发明进行了说明,但应当理解,本领域技术人员可作各种修改和变化而不脱离所附权利要求中确定的本发明的范围。
Claims (9)
1.烟酸或烟酰胺与核黄素联合用于制备治疗和/或预防搔痒病和包括搔痒和/或炎症的非感染性、非新生物、非风湿性疾病的药物的用途,所述药物不包含任何其他抗炎药或除所述烟酸或烟酰胺和所述核黄素以外的任何其他维生素,所述药物适合于全身给药。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述药物用于治疗和/或预防肾功能不全或肾衰所伴有的搔痒(即尿毒症搔痒)和与原发性器官疾病无关的各种搔痒。
3.如权利要求2所述的用途,其中所述与原发性器官疾病无关的各种搔痒选自老年皮肤搔痒(即老年搔痒)、外阴搔痒、阴囊搔痒和肛门搔痒。
4.如权利要求1所述的用途,其中所述药物用于治疗和/或预防的疾病选自荨蔴疹、血管神经性水肿、哮喘、变应性鼻炎和变应性眼鼻炎。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途,其中所述组合包括烟酸或烟酰胺与核黄素以40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素)重量比,可任选地在适合于全身给药的药学上可接受的赋形剂或载体中。
6.如权利要求5所述的用途,其中所述组合包括重量比为20∶1的烟酰胺和核黄素。
7.如权利要求1所述的用途,所述用途是用于制备口服或非胃肠道给药的药物。
8.一种用于全身给药治疗和/或预防搔痒病和包括搔痒和/或炎症的非感染性、非新生物、非风湿性疾病的组合物,所述组合物包含烟酸或烟酰胺和核黄素的组合作为活性成分,但没有所述烟酸或烟酰胺和所述核黄素以外的任何其他维生素和任何其他抗炎药。
9.如权利要求8所述的组合物,其中所述组合包括烟酸或烟酰胺与核黄素以40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素)重量比,可任选地在适合于全身给药的药学上可接受的赋形剂或载体中。
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Granted publication date: 20040728 |