ES2231889T3 - Procedimiento de tratamiento de lesiones endoteliales. - Google Patents
Procedimiento de tratamiento de lesiones endoteliales.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE AL USO DE ERITROPOIETINA (EPO) HUMANA PARA PREVENIR O TRATAR LAS LESIONES ENDOTELIALES DEBIDAS A LA QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA, TRAUMATISMOS MECANICOS O A UN ESTADO PATOLOGICO QUE DAÑA EL ENDOTELIO (COMO POR EJEMPLO LA INFLAMACION, LAS ENFERMEDADES CARDIACAS O EL CANCER). EN ESTA INVENCION, SE UTILIZA LA ERITROPOIETINA CONJUNTAMENTE CON LA ADMINISTRACION DE AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.
Description
Procedimiento de tratamiento de lesiones
endoteliales.
La presente invención se refiere al uso de
eritropoyetina humana (EPO) en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la lesión endotelial debida a quimioterapia,
terapia por radiación, trauma mecánico, o a un estado de enfermedad
que lesiona el endotelio (tal como inflamación, enfermedad del
corazón o cáncer). La presente invención se refiere además al uso de
EPO conjuntamente con quimioterapia.
La eritropoyetina (EPO) es una glucoproteína
producida en el riñón, y es la hormona principal responsable de la
estimulación de la producción de glúbulos rojos (eritrogénesis). La
EPO estimula la división y diferenciación de los progenitores
eritroides alojados en la médula ósea. Los niveles de eritropoyetina
en el plasma normal varían desde 0,01 hasta 0,03 unidades/ml, y
pueden incrementarse desde 100 hasta 1.000 veces durante la hipoxia
o anemia (Graber y Krantz, Ann. Rev. Med., vol. 29, pág. 51,
(1978); Eschbach y Adamson, Kidney Intl., vol. 28, pág. 1,
(1985)). La eritropoyetina humana recombinante (rHuEpo o epoetina
alfa) se encuentra comercialmente disponible como Epogen^{R}
(Amgen Inc., Thousand Oaks, CA) y como Procrit^{R} (Ortho Biotech
Inc., Raritan, NJ). A partir de la técnica anterior, se conoce el
uso de EPO para la terapia de la anemia debida a la exposición a la
radiación o como consecuencia de la administración de una substancia
carcinostática (Patente Japonesa 02096535, Bukowski y otros, J.
Am. Soc. Hematology, vol. 84, 10, 1, 129A, Cazzola, M.,
Forum, 3.4, (1993)). La EPO está indicada para el tratamiento
de la anemia, incluyendo anemias asociadas con la quimioterapia del
cáncer, fallo renal crónico, enfermedades malignas, artritis
reumatoide juvenil y en adultos, trastornos de la síntesis de
hemoglobina, premadurez, y tratamiento con zidovudina de la
infección por VIH.
El endotelio vascular es una capa de células que
revisten la pared vascular interior y están en contacto directo con
la sangre, proporcionando una barrera natural activa entre el
compartimento circulatorio y extravascular. El endotelio está
involucrado en la transferencia de la señal y la información a nivel
celular, tisular y del órgano, y juega un papel tanto en las
respuestas inmunes humorales como mediadas por las células. Las
células endoteliales son activas metabólicamente y normalmente
producen un cierto número de substancias que tienen consecuencias
sobre el lúmen vascular y sobre las plaquetas. Los vasodilatadores
endoteliales incluyen la prostaciclina (PGI_{2}) y el factor de
relajación derivado del endotelio (EDRF, el cual puede ser óxido
nítrico o un aducto más estable del mismo); estas dos substancias
actúan igualmente inhibiendo la agregación de plaquetas.
La lesión o destrucción del endotelio por trauma
físico o procesos de enfermedades tal como la formación de placas
ateroescleróticas, puede perjudicar la producción de EDRF,
contibuyendo a la vasoconstricción. Una lesión endotelial más difusa
o sutil, tal como la debida a la hipertensión crónica o reperfusión
después de isquemia, conduce igualmente a una producción de EDRF
alterada. Los productos endoteliales localizados en la superficie
endotelial luminal incluyen ectoADPasa y trombomodulina. Los
vasoconstrictores liberados por el endotelio incluyen la endotelina.
Las células endoteliales secretan igualmente factores de desarrollo
que potencian la mitogénesis endotelial y pueden inducir la
formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Se ha informado
que el factor de estimulación de colonias macrófagas de granulocitos
(GM-CSF) y el factor de estimulación de colonias de
granulocitos (G-CSF) estimulan la proliferación y
migración de células endoteliales. La
interleuquina-3 (IL-3) potencia
igualmente la proliferación de estas células. Véanse Bussolino y
otros, Nature, vol. 337, pág. 471, (1989); Brizzi y otros,
J. Clin. Invest., vol. 91, pág. 2887, (1993).
Un primer aspecto de la invención es el uso de
eritropoyetina para la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de tumores vascularizados sólidos, en el que el
medicamento incluye un agente quimioterapéutico bien como una
preparación combinada o bien como un agente separado, para ser
administrado antes de, simultáneamente con, o después de la
eritropoyetina. La eritropoyetina se usa en el medicamento para
tratar un tumor vascularizado sólido tal como cerebelar;
hemangioblastoma; carcinoma ductal del pecho; o cáncer de células
escamosas de desarrollos de la laringe, mediante la administración
de un agente quimioterapéutico antineoplástico conjuntamente con una
cantidad de inhibición endotelial de eritropoyetina. La cantidad de
inhibición endotelial de eritropoyetina puede administrarse
simultáneamente con, antes de, o después del agente
quimioterapéutico, tal como cisplatina.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de eritropoyetina para la fabricación de un medicamento para
uso en la potenciación de la inhibición de la célula endotelial, en
el que el medicamento incluye un agente quimioterapéutico bien como
una preparación combinada o bien como un agente separado, para ser
administrado antes de, simultáneamente con, o después de la
eritropoyetina. La eritropoyetina se usa en el medicamento para
potenciar la inhibición de la célula endotelial, mediante la
administración de una cantidad de inhibición endotelial de
eritropoyetina conjuntamente con la administración del agente
quimioterapéutico. La cantidad de inhibición endotelial de
eritropoyetina puede administrarse simultáneamente con, antes de, o
después del agente quimioterapéutico, tal como cisplatina.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de eritropoyetina para la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento de lesión/enfermedad endotelial, en el que la
lesión/enfermedad endotelial está ocasionada como un resultado de
lesión mecánica, exposición a la radiación, inflamación, enfermedad
del corazón, cáncer o administración de un agente quimioterapéutico.
La eritropoyetina se usa en el medicamento en una cantidad para la
protección endotelial y puede, en el caso de usarse con un agente
quimioterapéutico, administrarse simultáneamente con, antes de, o
después del agente quimioterapéutico.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
eritropoyetina para la fabricación de un medicamento adyuvante en
quimioterapia para uso bien en la protección de células endoteliales
de los efectos perjudiciales del agente quimioterapéutico o bien
para la potenciación de la supresión del desarrollo endotelial
ocasionada por el agente quimioterapéutico.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
eritropoyetina para la fabricación de una medicamentación adyuvante
bifásica en quimioterapia, en la que una primera dosis de
eritropoyetina es protectora de la célula endotelial y una segunda
dosis incrementada potencia la supresión de la célula de desarrollo
endotelial. Preferiblemente, la primera dosis de protección
endotelial está dentro del intervalo de 100 a 200 U/kg y,
preferiblemente, la segunda cantidad de inhibición endotelial está
dentro del intervalo de 750 a 2.000 U/kg.
Lo anterior y otros objetos y aspectos de la
presente invención se explican detalladamente en la memoria
descriptiva establecida a continuación.
La Figura 1 es una gráfica que muestra la curva
de dosis-respuesta para la viabilidad de las células
endoteliales después de exposición a cisplatina.
La Figura 2 es una gráfica que muestra las
respuestas de cultivos de células endoteliales expuestos
simultáneamente a cisplatina y a dosificaciones variables de EPO, en
comparación con cultivos de células endoteliales de control
expuestos únicamente a cisplatina.
La Figura 3 es una gráfica que muestra las
respuestas de cultivos de células endoteliales expuestos
primeramente a cisplatina y, dos horas después, a dosificaciones
variables de EPO (en comparación con cultivos de células
endoteliales de control expuestos únicamente a cisplatina).
La Figura 4 es una gráfica que muestra las
respuestas de cultivos de células endoteliales expuestos
primeramente a dosificaciones variables de EPO y, dos horas después,
a cisplatina (en comparación con cultivos de células endoteliales de
control expuestos únicamente a cisplatina).
Los autores de la presente invención han mostrado
previamente que la eritropoyetina (EPO) humana recombinante ejerce
un efecto mitógeno y quimioatrayente (migrador) sobre las células
endoteliales de la vena umbilical humana y las células endoteliales
capilares bovinas (Anagnostou y otros, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, vol. 87. pág. 5978, (1990)). La migración y proliferación de
las células endoteliales son las etapas claves en el proceso
angiogénico.
Los autores de la presente invención han
encontrado que la EPO puede prevenir y/o reparar de manera eficaz la
lesión endotelial ocasionada por agentes quimioterapéuticos. Los
autores de la presente invención han encontrado que la
administración de EPO concomitantemente con agentes
quimioterapéuticos produce una respuesta bifásica: ciertas dosis de
EPO protegen las células endoteliales de los efectos perjudiciales
del agente quimioterapéutico, en tanto que las dosis incrementadas
potencian la supresión del desarrollo endotelial ocasionado por el
agente quimioterapéutico.
El uso de la EPO para potenciar la supresión del
desarrollo endotelial durante la quimioterapia es útil en el
tratamiento de tumores angiogénicos, en los cuales es deseable
prevenir o retardar la formación de nuevos vasos sanguíneos que
soporten el desarrollo del tumor. Los tumores requieren un
suministro adecuado de sangre, y el desarrollo de nuevos vasos en la
masa del tumor está estimulada por factores angiogénicos secretados
por el tejido tumoral. En modelos animales, la inhibición de la
angiogénesis en el tejido tumoral se ha mostrado que ocasiona la
regresión del tumor. Los tumores sólidos altamente vascularizados
incluyen el cerebelar, hemangioblastoma, carcinoma ductal del pecho
y cáncer de células escamosas de la laringe. La angiogénesis anormal
está implicada en estados patológicos adicionales, incluyendo la
retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide y
psoriasis. La capacidad de la EPO para reducir o prevenir la
angiogénesis anormal es de utilidad en la prevención o reducción de
la angiogénesis asociada con dichos estados de enfermedad.
Un uso de la EPO de acuerdo con la presente
invención, es un adjunto en la quimioterapia de una enfermedad
neoplástica. La EPO se suministra en cantidades protectoras
endoteliales en las que se desea la protección del endotelio de los
efectos adversos de los agentes quimioterapéuticos. Un segundo uso
de la EPO de acuerdo con la presente invención es como un adjunto en
la quimioterapia de una enfermedad neoplástica, en la que se desea
la potenciación de los efectos adversos de los agentes
quimioterapéuticos sobre el endotelio (p. ej., la potenciación de la
supresión del desarrollo endotelial). En dichas circunstancias, la
EPO se suministra en cantidades de inhibición endotelial.
Tal como aquí se usa, las cantidades de
protección endotelial de EPO se refieren a aquellas dosificaciones
que reducen o previenen la supresión del desarrollo endotelial, lo
que de otra forma se produciría, debido a la exposición a un agente
quimioterapéutico o radiación, trauma mecánico, o un estado de
enfermedad conocido por lesionar el endotelio. Como alternativa, una
cantidad de protección endotelial de EPO puede definirse como
aquellas dosificaciones que incrementan el número de células
endoteliales viables después de la exposición al agente
quimioterapéutico o radiación, trauma mecánico, o un estado de
enfermedad conocido por lesionar el endotelio; el número
incrementado de células viables es en comparación con las que
podrían esperarse en ausencia de la EPO. Las cantidades de
protección endotelial más eficaces de EPO, pueden variar dependiendo
del tiempo de administración y la etiología de la lesión
endotelial.
En los casos en que la lesión endotelial es
debida a la exposición a un agente quimioterapéutico, las cantidades
de protección endotelial más eficaces de EPO variarán dependiendo de
si la EPO se administra simultáneamente con, antes de, o después del
agente quimioterapéutico, y pueden variar dependiendo del agente
quimioterapéutico específico en cuestión.
Tal como aquí se usa, las cantidades de
inhibición endotelial de EPO se refieren a aquellas dosificaciones
que potencian o incrementan la supresión del desarrollo endotelial,
lo que de otra forma se produciría, debido a la exposición a un
agente quimioterapéutico o radiación, trauma mecánico, o un estado
de enfermedad conocido por lesionar el endotelio. Como alternativa,
una cantidad de inhibición endotelial de EPO puede definirse como
aquellas dosificaciones que disminuyen el número de células
endoteliales viables después de la exposición al agente
quimioterapéutico o radiación, trauma mecánico, o un estado de
enfermedad conocido por lesionar el endotelio; el número disminuido
de células viables es en comparación con las que podrían esperarse
en ausencia de la EPO. Las cantidades de inhibición endotelial más
eficaces de EPO, pueden variar dependiendo del tiempo de
administración y la etiología de la lesión endotelial.
En los casos en que la lesión endotelial es
debida a la exposición a un agente quimioterapéutico, las cantidades
de inhibición más eficaces de EPO variarán dependiendo de si la EPO
se administra simultáneamente con, antes de, o después del agente
quimioterapéutico, y pueden variar dependiendo del agente
quimioterapéutico específico en cuestión.
La lesión endotelial puede confirmarse por una
reducción en la proliferación de células endoteliales y/o una
disminución en el número de células endoteliales viables, lo que
conduce a una disminución total en el número de células endoteliales
viables. Una disminución de este tipo en el número de células
endoteliales viables puede igualmente denominarse como una supresión
del desarrollo endotelial, o supresión o inhibición de células
endoteliales.
Tal como aquí se usa, un uso en la reducción de
la lesión endotelial en un sujeto ocasionada por la administración
de un agente quimioterapéutico al sujeto, se refiere a un uso que
reduce o previene la disminución en células endoteliales viables, lo
que de otra forma se ocasionaría por la administración del agente
quimioterapéutico. Tal como aquí se usa, un uso en la potenciación
de la inhibición de la célula endotelial en un sujeto ocasionada por
la administración de un agente quimioterapéutico al sujeto, se
refiere a un uso que incrementa o potencia la reducción en células
endoteliales viables, lo que de otra forma se ocasionaría por la
administración del agente quimioterapéutico.
La lesión de las células endoteliales puede
igualmente estar ocasionada por la terapia de radiación, trauma
mecánico, y por estados de enfermedades tales como inflamación,
enfermedades del corazón (p. ej., aterosclerosis) y cáncer. En la
aterosclerosis, por ejemplo, la lesión o disfunción del endotelio
conduce a una respuesta vasodilatadora reducida y a una deposición
incrementada de plaquetas sobre la pared arterial. La serotonina y
el tromboxano A_{2} liberados a partir de las plaquetas
depositadas ocasiona una constricción y espasmo arterial, incremento
de adhesión y agregación de plaquetas, y potencia el proceso
aterosclerótico. Las consecuencias de la obstrucción coronaria se
mejoran frecuentemente mediante la formación de nuevos vasos
coronarios en respuesta a estímulos angiogénicos. El uso de la EPO
para potenciar el desarrollo endotelial y/o reparar, o prevenir la
lesión endotelial, será un adjunto útil en el tratamiento de la
lesión endotelial debida a lesión mecánica, a terapia de radiación,
o debida a estados de enfermedad que afecten negativamente al
endotelio.
Tal como aquí se usa, la eritropoyetina (EPO)
humana se refiere tanto a la glucoproteína eritropoyetina humana que
se produce de manera natural, como a la eritropoyetina humana
recombinante (rHuEpo o epoetina alfa, disponible comercialmente como
Epogen^{R} (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA) y como Procrit^{R}
(Ortho Biotech Inc., Raritan, NJ)). Igualmente, pueden usarse los
análogos de péptidos de EPO en los procedimientos de la presente
invención. Tal como aquí se usan, los análogos de péptidos son
aquellos compuestos que, aunque no tengan secuencias de aminoácidos
idénticas a las de la EPO, tienen una estructura tridimensional
similar. En las moléculas de proteína que reaccionan con un
receptor, la reacción se produce en los sitios accesibles a la
superficie en una molécula tridimensional estable. Mediante la
disposición de los restos de sitios de unión críticos en una
configuración apropiada, los péptidos que imitan las características
superficiales esenciales de la región de unión de la EPO pueden ser
diseñados y sintetizados de acuerdo con técnicas conocidas. Una
molécula que tiene una región superficial con esencialmente la misma
topología molecular que la superficie de unión de la EPO, será capaz
de imitar la reacción de la EPO con el receptor de la EPO. Los
procedimientos para la determinación de la estructura tridimensional
del péptido y análogos del mismo son conocidos y, a veces se les
denominan "técnicas de diseño de medicamentos racionales".
Véanse, p. ej., la Patente de EE.UU. No. 4.833.092 de Geysen;
Patente de EE.UU. No. 4.859.765 de Nestor; Patente de EE.UU. No.
4.853.871 de Pantoliano; Patente de EE.UU. No. 4.863.857 de Blalock
(los solicitantes pretenden que específicamente las descripciones de
todas las Patentes de EE.UU. citadas aquí sean incorporadas por
referencia en su totalidad).
Los péptidos que imitan la actividad biológica de
la eritropoyetina (ligandos de péptidos receptores de EPO) pueden
substituirse por EPO en los procedimientos de la presente invención.
La secuencia de dichos péptidos puede representar fragmentos de la
secuencia de proteína de EPO de longitud total, cuyos fragmentos son
capaces de unirse y activar el receptor de EPO. Adicionalmente, los
péptidos con secuencias no similares a las de la EPO pueden usarse
en los procedimientos de la presente invención, en los casos en que
dichos péptidos imitan la actividad biológica de la EPO. Wrighton y
otros, informan de la identificación y caracterización de pequeños
péptidos que se unen y activan al receptor de la eritropoyetina
sobre la superficie de células diana, aunque las secuencias de los
péptidos no son similares a la secuencia primaria de la EPO
(Wrighton y otros, Science, vol. 273, pág. 458, (26 Julio
1996)). Estos agonistas de péptidos están representados por un
péptido cíclico con unión disulfuro de 14 aminoácidos con una
secuencia de consenso mínima identificada. La estructura de un
complejo de un péptido de este tipo imita la del receptor de
eritropoyetina tal como ha sido descrito por Livnah y otros,
Science, vol. 273, pág. 464, (26 de Julio de 1996).
Tal como aquí se usa, el término agente
quimioterapéutico se refiere a agentes antineoplásticos citotóxicos,
es decir, agentes químicos que preferentemente matan las células
neoplásticas o rompen el ciclo celular de células que proliferan
rápidamente, usados terapéuticamente para prevenir o reducir el
desarrollo de células neoplásticas. A los agentes quimioterapéuticos
se les conocen igualmente como medicamentos antineoplásticos o
agentes citotóxicos, siendo bien conocidos en la técnica. Tal como
aquí se usa, la quimioterapia incluye el tratamiento con un único
agente quimioterapéutico o con una combinación de agentes. En un
sujeto que precise de tratamiento, la quimioterapia puede combinarse
con tratamiento quirúrgico o terapia de radiación, o con otras
modalidades de tratamientos antineoplásticos.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos son
alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos de antraciclina,
actinomicina D, plicamicina, puromicina, gramicidina D, paclitaxel
(Taxol^{R}, Bristol Meyers Squibb), colchicina, citocalasina B,
emetina, maitansina y amsacrina (o "mAMSA"). La clase de
alcaloides vinca se encuentra descrita por Goodman y Gilman en
The Pharmacological Basis of Therapeutics, págs.
1277-1280, (7ª ed, 1985) (denominada en adelante
como "Goodman y Gilman"). Los ejemplos de alcaloides vinca son
vincristina, vinblastina y vindesina. La clase de epipodofilotoxina
se encuentra descrita en Goodman y Gilman, véase cita anterior, en
las págs. 1280-1281. Los ejemplos de
epipodofilotoxinas son etopósido, etopósido ortoquinona y
tenipósido. La clase de antibióticos de antraciclina se encuentra
descrita en Goodman y Gilman, véase cita anterior, en las págs.
1283-1285. Los ejemplos de antibióticos de
antraciclina son daunorubicina, doxorubicina, mitoxantraona y
bisantreno. La actinomicina D, también denominada Dactinomicina, se
encuentra descrita en Goodman y Gilman, véase cita anterior, en las
págs. 1281-1283. La plicamicina, también denominada
mitramicina, se encuentra descrita en Goodman y Gilman, véase cita
anterior, en las págs. 1287-1288. Los agentes
quimioterapéuticos adicionales incluyen cisplatina (Platinol^{R},
Bristol Meyers Squibb); carboplatina (Paraplatin^{R}, Bristol
Meyers Squibb); mitomicina (Mutamycin^{R}, Bristol Meyers Squibb);
altetramina (Hexalen^{R}, U.S. Bioscience, Inc.); ciclofosfamida
(Cytoxan^{R}, Bristol Meyers Squibb); lomustina [CCNU]
(CeeNU^{R}, Bristol Meyers Squibb); carmustina [BCNU ]
(BiCNU^{R}, Bristol Meyers Squibb).
Los procedimientos de administración de
medicamentos quimioterapéuticos varían dependiendo del agente
específico usado, tal como es sabido por un experto en la técnica.
Dependiendo del agente usado, los agentes quimioterapéuticos pueden
administrarse, por ejemplo, mediante inyección (intravenosamente,
intramuscularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente,
intratumor, intrapleural), u oralmente.
Tal como aquí se usa, la administración de un
compuesto "conjuntamente con" un segundo compuesto, significa
que los dos compuestos se administran lo suficientemente
próximamente en el tiempo, que la presencia de uno altera los
efectos biológicos del otro. Los dos compuestos pueden administrarse
simultáneamente (concurrentemente) o secuencialmente. La
administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los
compuestos antes de la administración, o administrando los
compuestos en el mismo momento de tiempo pero en sitios anatómicos
diferentes o usando diferentes vías de administración.
Las frases "administración concurrente",
"administración simultánea" o "administrado
simultáneamente", tal como aquí se usan, significan que los
compuestos se administran en el mismo momento de tiempo o
inmediatamente después uno del otro. En este último caso, los dos
compuestos se administran en tiempos lo suficientemente próximos
como para que los resultados observados sean indistinguibles de los
logrados cuando los compuestos se administran en el mismo momento de
tiempo.
Los sujetos a tratar mediante el procedimiento de
la presente invención incluyen tanto sujetos humanos como animales
(p. ej., perros, gatos, vacas, caballos), y, preferiblemente, son
sujetos mamíferos.
Muchos agentes quimioterapéuticos actúan en fases
específicas del ciclo de la célula, y son activos únicamente frente
a células en proceso de división. Los neoplasmas que son los más
susceptibles a la quimioterapia son aquellos con un alto porcentaje
de células en proceso de división, incluyendo pero sin limitarse a
ellos, cáncer de pecho, hígado, cerebro, pulmón y ovarios. Los
tumores sólidos altamente vascularizados son adecuados al
tratamiento con cantidades de inhibición endoteliales de EPO
conjuntamente con agentes quimioterapéuticos, ya que estos tumores
se basan en la angiogénesis para proporcionar un suministro adecuado
de sangre al tejido de tumor en desarrollo.
La EPO usada de acuerdo con los usos de la
presente invención, puede administrarse por cualquier medio
adecuado, tal como resultará obvio para un experto en la técnica. La
EPO puede administrarse sistémicamente (p. ej., intravenosamente) o
localmente (p. ej., inyectada dentro de un tumor, en tejidos que
rodeen inmediatamente a un tumor, o dentro de un compartimento
anatómico que contenga un tumor). Por ejemplo, en los casos en que
la cantidad de inhibición endotelial de EPO se use como un adjunto a
la quimioterapia, la EPO puede administrase localmente a un tumor (o
al tejido que le rodee inmediatamente) en el cual es deseable
prevenir la angiogénesis. En el caso en que un agente
quimioterapéutico se suministre sistémicamente, por ejemplo, una
cantidad de protección endotelial de EPO, puede administrarse
sistémicamente mediante inyección intravenosa.
La dosificación e intervalos de tiempo de
administración de la EPO usada conjuntamente con un agente
quimioterapéutico, dependerá igualmente del efecto deseado. Los
autores de la presente invención han descubierto que, dependiendo
del intervalo de tiempo de administración de la EPO (simultáneamente
con, antes, o después de la administración del agente
quimioterapéutico) y la dosificación de la EPO, la EPO o bien
protege al endotelio de los efectos de la inhibición del desarrollo
de los agentes quimioterapéuticos, o bien potencia la inhibición del
desarrollo endotelial observado con agentes quimioterapéuticos.
Resultará obvio a los expertos en la técnica la forma de determinar,
mediante experimentación de rutina, la dosificación e intervalos de
tiempo de administración de la EPO conjuntamente con un agente
quimioterapéutico particular para lograr un efecto
deseado.
deseado.
La cantidad máxima de EPO que puede administrarse
en dosis únicas o múltiples no se ha determinado. Se han
administrado dosis de hasta 1.500 Unidades/kg para tres a cuatro
semanas sin efectos tóxicos debidos a la propia EPO (Eschbach y
otros, en Prevention of Chronic Uremia, (Friedman y otros,
eds.), Field and Wood Inc., Philadelphia, págs.
148-155, (1989)). En los procedimientos presentes,
en los casos en que se desee proteger al endotelio de lesión
endotelial y/o la supresión del desarrollo endotelial ocasionado por
un agente quimioterapéutico, la EPO se administra en una cantidad de
protección endotelial. Las dosificaciones de protección endotelial
adecuadas pueden variar desde aproximadamente 100 U/kg hasta
aproximadamente 200 U/kg. En los procedimientos presentes, en los
casos en que se desee potenciar la supresión de la lesión endotelial
y/o el desarrollo endotelial ocasionado por un agente
quimioterapéutico, la EPO se administra en una cantidad de
inhibición endotelial que pueden variar desde aproximadamente 750
U/kg hasta aproximadamente 2.000 U/kg. Tal como se ha indicado
anteriormente, la dosificación e intervalos de tiempo de
administración de la EPO conjuntamente con un agente
quimioterapéutico depende del efecto deseado, así como del agente
quimioterapéutico usado.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
ilustrar la presente invención, no debiendo considerarse como
limitativos de la misma.
Cultivo de células. Se obtuvieron células
endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) procedentes de
cordones derivados de secciones cesáreas. Las HUVECs se cultivaron
mediante metodología estándar en matraces T de 25 cm^{3} (Corning
Inc., Corning, NY) recubiertos con gelatina de piel porcina al 0,5%
(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Para el desarrollo de las
HUVECs se usó Medio 199 (Life Technologies, Gaitthersburg, M.D),
suplementado con suero bovino fetal (FBS) definido al 20% (Hyclone,
Logan, UT), 16 U/ml de heparina (Sigma), 50 \mug/ml de mitógeno
endotelial derivado de hipotálamo bovino (Biomedical Technologies,
Stoughton, MA), 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina. Las células endoteliales se caracterizaron mediante
morfología de canto rodado típica y homogénea, por positividad al
antígeno del factor von Willebrand y por la presencia de cuerpos de
Weibel-Palade, tal como es conocido en la
técnica.
Ensayo de protección/inhibición. El número
de células activas metabólicamente después de exposición a los
cultivos de células con el fin de ensayar los agentes, se determinó
usando un procedimiento colorimétrico. Este ensayo usa soluciones de
un compuesto de tetrazolio
[3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio]
(MTS) y un agente de acoplamiento de electrones, metosulfato de
fenacina (PMS; disponible de Promega Corp., Madison, Wisconsin).
Véase Denizot y Lang, J. Immunol. Methods, vol. 89, pág. 271,
(1986); Promega Technical Bulletins 112, 152 y 169). El MTS se
biorredujo dentro de un formazano mediante enzimas deshidrogenasa
que se encontraban en las células activas metabólicamente. La
cantidad de formazano se midió a una absorbancia de 490 nm y es
directamente proporcional al número de células vivas en el
cultivo.
Las células endoteliales desarrolladas en el
Medio M199 (suplementado) completo se recolectaron en la fase log. A
una confluencia del 80-90%, las monocapas de cultivo
EC se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se
trataron con tripsina al 0,25% en EDTA 1 mM durante
1-2 minutos y, a continuación, las células se
suspendieron en medio completo. El número y viabilidad de las
células se determinó usando un hemocitómetro y el teñido con azul
tripano, respectivamente. Se prepararon suspensiones de células de
7,22x10^{4} células/ml de medio y se dispensaron 90 \mul
(6,5x10^{3} células) dentro de cada cavidad de una placa de 96
cavidades. Después de incubación durante una noche a 37ºC, con
CO_{2} al 5%, en una atmósfera humidificada, se agregó la EPO y/o
el agente quimioterapéutico a diversas concentraciones y en el orden
especificado en los ejemplos descritos más adelante. A continuación,
las placas se incubaron durante otras 24 horas. Al final de este
período de incubación, se agregaron 20 \mul de MTS/PBS combinado
recientemente preparado (relación 20:1) dentro de cada cavidad y las
placas se incubaron durante 1-4 horas más, de
acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La absorbancia de
cada cavidad a 490 nm se registró usando un lector de placa ELISA.
El LD50 y el efecto de los diversos tratamientos sobre la viabilidad
de la célula y la quimiosensibilidad, se determinaron representando
la absorbancia corregida a 490 nm frente a la concentración del
aditivo (EPO, agente quimioterapéutico, o combinaciones de los
mismos).
Consideraciones estadísticas. Para los
ensayos de protección/inhibición, los experimentos se realizaron por
triplicado. Todos los otros experimentos, se realizaron al menos
cinco veces. Los resultados se promediaron y se registraron las
medias\pmSD. Los controles para todos los experimentos incluyeron
una a dos cavidades por triplicado tratadas cada una con lo
siguiente:
1) 1 \mug/l de cisplatina;
2) 50 \mumg/l de cisplatina;
3) 10 ó 20 U/ml de EPO;
4) 0,6 ó 1,2 U/ml de EPO.
De acuerdo con ello, para cada experimento tres a
seis cavidades recibieron los cuatro tratamientos de control
anteriores (total 12-24 cavidades de control).
Igualmente, se realizó un control adicional consistente en una
cavidad triplicada de células sin tratar.
Se prepararon placas de noventa y seis cavidades
que contenían células endoteliales tal como se ha descrito en el
Ejemplo 1 y se incubaron durante una noche a 37ºC, con CO_{2} al
5%, en una atmósfera humidificada. Se preparó una solución de 160
mg/ml de cisplatina y se agregaron diluciones seriadas a las
cavidades (5 \mul por cavidad; las concentraciones variaron desde
0,03125 \mug/ml hasta 4,0 \mug/ml). A continuación, las placas
se incubaron durante dos días (48 horas) y la viabilidad de las
células endoteliales se confirmó usando la técnica MTS/PBS descrita
en el Ejemplo 1. La absorbancia de cada cavidad a 490 nm se registró
usando un lector de placa ELISA. Se representó la absorbancia
corregida a 490 nm frente a la concentración de cisplatina
(\mug/ml) con el fin de obtener la curva
dosis-respuesta. La concentración de cisplatina
requerida para proporcionar el 50% de la respuesta máxima (LD50 de
cisplatina), se determinó que era de 0,45 \mug/ml.
A la vista de los hallazgos anteriores, se usó
una dosificación de 1 \mug/ml de cisplatina para determinar los
efectos de la EPO sobre las células endoteliales, tal como se
dispuso en los ejemplos siguientes.
Con el fin de determinar los efectos de EPO y
cisplatina combinados sobre células endoteliales, se agregaron
diluciones seriadas de EPO a cultivos de células endoteliales
simultáneamente con cisplatina.
Los cultivos de células endoteliales se
prepararon tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La cisplatina
(concentración final de 1 \mug/ml) se agregó a cada cavidad de
ensayo simultáneamente con 5 \mul de diversas preparaciones de EPO
(la concentración final de EPO varió desde 0,15 hasta 20 U/ml). La
viabilidad de las células endoteliales se confirmó usando el ensayo
colorimétrico MTS/PBS descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se
compararon con las cavidades de control (células endoteliales
tratadas con 1 \mug/ml de cisplatina únicamente, consideradas como
la línea basal y representada en la Figura 2 como 0%). Los
resultados se representan en la Figura 2; el "% de control" es
el porcentaje de cambio de densidad óptica a 490 nm sobre el
control, de manera tal que "0%" indica que la cavidad de ensayo
tenía números similares de células activas metabólicamente a las del
control, en tanto que "50%" indica que 50% más y "-50%"
indica un 50% menos de células activas metabólicamente.
Tal como se muestra en la Figura 2, se observó
una respuesta bifásica cuando se agregó EPO a los cultivos de
células simultáneamente con la adición de cisplatina. Los cultivos
de células endoteliales tratados con desde 0,15 hasta 1,25 U/ml de
EPO se protegieron de los efectos perjudiciales de la cisplatina
cuando la EPO se agregó simultáneamente con la cisplatina. Las
concentraciones de EPO de 0,3 U/ml proporcionaron la mayor
protección de las células endoteliales cuando la EPO se agregó
simultáneamente con cisplatina; el número de células viables fue
aproximadamente un 30% superior al del observado en células de
control tratadas con cisplatina únicamente.
Tal como se observa igualmente en la Figura 2, el
desarrollo de células endoteliales se inhibió en cultivos tratados
con desde 5 hasta 20 U/ml de EPO cuando la EPO se agregó
simultáneamente con cisplatina, en comparación con cultivos tratados
con cisplatina únicamente. Los cultivos tratados con 5 U/ml de EPO y
1 \mug/ml de cisplatina, mostraron una disminución del 33% en el
número de células viables, en comparación con células de control
expuestas a cisplatina únicamente.
En este experimento, se agregaron diluciones
seriadas de EPO a cultivos de células endoteliales dos horas después
de haber expuesto los cultivos a cisplatina.
Los cultivos de células endoteliales se
prepararon tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. La cisplatina se
agregó a cada cavidad de ensayo (1 \mug/ml de concentración final
de cisplatina); dos horas después, se agregaron 5 \mul de una
preparación de EPO con una concentración final que variaba desde
0,15 hasta 20 U/ml. La viabilidad de las células endoteliales se
confirmó usando el ensayo colorimétrico MTS/PBS descrito en el
Ejemplo 1. Los resultados se compararon con las cavidades de control
(células endoteliales tratadas con 1 \mug/ml de cisplatina
únicamente).
Los resultados se presentan en la Figura 3 y
muestran que se observó una respuesta bifásica cuando la EPO se
agregó a los cultivos de células después de la adición de
cisplatina. Los cultivos de células endoteliales tratados con desde
0,15 hasta 5 U/ml de EPO se protegieron de los efectos perjudiciales
de la cisplatina cuando la EPO se agregó dos horas después de la
exposición a la cisplatina. El número de células viables después de
tratamiento con 1,25 U/ml de EPO, después de la exposición a la
cisplatina, fue un 34% superior al de los controles. Por el
contrario, la viabilidad de células en presencia de 10 a 20 U/ml de
EPO administrada dos horas después de la exposición a la cisplatina,
se redujo por encima de la observada en los controles (cisplatina
únicamente).
En este experimento, se agregaron diluciones
seriadas de EPO a cultivos de células endoteliales dos horas antes
de haber expuesto los cultivos a cisplatina.
Los cultivos de células endoteliales se
prepararon tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Cada cavidad de
ensayo recibió 5 \mul de una preparación de EPO que variaba desde
0,15 hasta 20 U/ml de EPO; dos horas después, se agregó cisplatina a
cada cavidad de ensayo (5 \mul de 1 \mug/ml de cisplatina). La
viabilidad de las células endoteliales se confirmó usando el ensayo
colorimétrico MTS/PBS descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se
compararon con las cavidades de control (células endoteliales
tratadas con 1 \mug/ml de cisplatina únicamente).
Los resultados se presentan en la Figura 4 y
muestran una reducción en el número de células endoteliales viables
después de exposición a la EPO, dos horas antes de exposición a la
cisplatina (en comparación con las células de control expuestas
únicamente a la cisplatina). La proliferación y viabilidad de
células disminuyó tanto como un 81% en comparación con los
controles. La inhibición dependió de la dosis; a concentraciones de
EPO tan bajas como de 5 y 2,5 U/ml, el desarrollo de células se
redujo en un 58% y 48%, respectivamente, en comparación con los
controles.
Claims (10)
1. Uso de eritropoyetina para la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de tumores vascularizados
sólidos, en el que el medicamento incluye un agente
quimioterapéutico bien como una preparación combinada o bien como un
agente separado, para ser administrado antes de, simultáneamente
con, o después de la eritropoyetina.
2. Uso de eritropoyetina para la fabricación de
un medicamento para uso en la potenciación de la inhibición de la
célula endotelial, en el que el medicamento incluye un agente
quimioterapéutico bien como una preparación combinada o bien como un
agente separado, para ser administrado antes de, simultáneamente
con, o después de la eritropoyetina.
3. Uso de eritropoyetina para la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de lesión/enfermedad
endotelial, en el que la lesión/enfermedad endotelial está
ocasionada por lesión mecánica, exposición a la radiación,
inflamación, enfermedad del corazón, cáncer o administración de un
agente quimioterapéutico.
4. Uso de acuerdo bien con la Reivindicación 1 o
2, en el que dicho agente quimioterapéutico es cisplatina.
5. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el
que el tumor a tratar comprende uno o más de los tumores siguientes:
cerebelar; hemangioblastoma, carcinoma ductal del pecho; o cáncer de
células escamosas de los desarrollos de la laringe.
6. Uso de eritropiyetina para la fabricación de
un medicamento adyuvante en la quimioterapia de enfermedades
neoplásticas, para uso en la protección de células endoteliales de
los efectos perjudiciales del agente quimioterapéutico.
7. Uso de eritropiyetina para la fabricación de
un medicamento adyuvante en la quimioterapia de enfermedades
neoplásticas, para uso en la potenciación de la supresión del
desarrollo endotelial ocasionado por el agente
quimioterapéutico.
8. Uso de eritropiyetina para la fabricación de
una medicamentación adyuvante bifásica en la quimioterapia de
enfermedades neoplásticas, en el que una primera dosis de
eritropoyetina es protectora de la célula endotelial y una segunda
dosis incrementada potencia la supresión de la célula de desarrollo
endotelial.
9. Uso de acuerdo con la Reivindicación 8, en el
que la primera dosis de protección endotelial está dentro del
intervalo de 100 a 200 U/kg.
10. Uso de acuerdo con la Reivindicación 8, en el
que la segunda cantidad de inhibición endotelial está dentro del
intervalo de 750 a 2.000 U/kg.
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