ES2231241T3 - Ciclodextrinas sustituidas con grupos fluoroalquilos, su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
Ciclodextrinas sustituidas con grupos fluoroalquilos, su preparacion y su utilizacion.Info
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Abstract
Derivado de ciclodextrina caracterizado porque está constituido por 6 a 8 restos ciclodextrinilo idénticos o diferentes de la siguiente fórmula IV: **(Fórmula)** donde al menos uno de los grupos Y de al menos uno de los 6 a 8 restos ciclodextrinilo representa un grupo de fórmula -(X)-RF, e Y cuando no es un grupo de fórmula -(X)-RF es un grupo -OH, donde RF es un radical fluoroalquilo de 1 a 20 átomos de carbono o más cuya cadena carbonada está opcionalmente interrumpida por uno o varios heteroátomos como el oxígeno o el azufre, lineal o ramificada con un grupo alquilo o fluoroalquilo, saturada o no, de 1 a 20 átomos de carbono o más, neutra, de ión híbrido, cargada, funcionalizada por ejemplo por uno o varios grupos -COOH, , -OH o -CF3, y X representa un brazo de enlace entre un átomo de carbono y el grupo de fórmula RF.
Description
Ciclodextrinas sustituidas con grupos
fluoroalquilos, su preparación y su utilización.
Las ciclodextrinas son oligómeros cíclicos
construidos a partir de unidades de
alfa-D-glucopiranosil en
conformación silla unidos por enlaces 1-4, en
adelante también designadas como resto(s)
ciclodextrinilo(s).
Las ciclodextrinas pueden ser representadas por
la siguiente fórmula general I:
Las alfa, beta y gamma ciclodextrinas están
constituidas por 6, 7 y 8 de estas unidades, lo que corresponde en
la fórmula I a n igual a 6, 7 u 8:
- -
- las ciclodextrinas alfa comprenden 6 grupos hidroxilo primarios en posición 1, y 12 grupos hidroxilo secundarios en posición 2 y 3;
- -
- Las ciclodextrinas beta comprenden 7 grupos hidroxilo primarios en posición 1, y 14 grupos hidroxilo secundarios en posición 2 y 3;
- -
- Las ciclodextrinas gamma comprenden 8 grupos hidroxilo primarios en posición 1, y 24 grupos hidroxilo secundarios en posición 2 y 3;
Las ciclodextrinas presentan una forma espacial
en tronco de cono. Las funciones alcoholes primarios están sobre la
base pequeña y las funciones alcoholes secundarias sobre la base
grande, lo que localiza el carácter hidrófilo en el exterior de las
ciclodextrinas. La cavidad interna está revestida por enlaces de
hidrógeno unidos a los átomos de carbono 3 y 5 y a los átomos de
oxígeno glicosídicos, lo que confiere un carácter relativamente
hidrófobo a la cavidad de las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, y
numerosos derivados de estas se describen desde hace mucho tiempo
como moléculas capaces de retener ciertas moléculas pequeñas de
naturaleza hidrófoba o hidrófila. En particular, la utilización de
ciclodextrinas para captar y proteger las vitaminas lipófilas,
aromas y algunos principios activos muy frágiles ha sido el objetivo
de numerosas patentes y publicaciones. Así, la patente japonesa JP
52/130.904 se refiere a la estabilización de la vitamina D3 por
inclusión en la beta-ciclodextrina, la patente JP
56/139.409 describe la inclusión de la vitamina E en las
ciclodextrinas, la patente belga BE 888.736 se refiere a la
estabilización de un medicamento, la indometacina, en un derivado
metilado de la \beta-ciclodextrina.
Sin embargo, la utilización industrial de estos
complejos ciclodextrina/activo plantea numerosas dificultades
relacionadas principalmente por su rápida degradación en los medios
biológicos, y a la débil interacción de las ciclodextrinas con las
membranas biológicas debido a su hidrofilia.
El documento
US-A-5.739.121 describe derivados de
ciclodextrina fluorados y sus complejos de inclusión con sustancias
medicamentosas. El documento
JP-A-9.241.303 publica derivados
fluorados de ciclodextrina que tienen una cadena perfluorooxialquil
utilizados como agentes modificadores de superficie en el campo de
las bandas magnéticas pudiendo elegirse el brazo de enlace X entre
-O-CO- ó -NH-CO- y siendo el
sustituyente RF una cadena perfluorooxialquil o
perfluoroalquil.
Los trabajos de investigación realizados por los
inventores acerca de los derivados de ciclodextrinas, les han
permitido poner en evidencia que algunos derivados fluorados de las
ciclodextrinas poseen propiedades anfifílicas que les permiten ser
incorporadas de forma indiferente a medios acuosos o a medios
lipídicos, incluso a entornos anfifílicos tales como las membranas
de los liposomas. Más particularmente, la presencia de cadenas
fluoroalquilo en estos derivados fluorados de las ciclodextrinas
aumenta de forma notable su semivida en los medios biológicos,
permitiendo su utilización mucho más flexible y ampliando el campo
de aplicación de las ciclodextrinas como moléculas trampa.
Los derivados de ciclodextrinas según la
invención son ciclodextrinas monosustituidas a persustituidas en
los grupos hidroxilo en posición 2 y/o 3 (posiciones secundarias)
con uno o varios grupos fluoroalquilo idénticos o diferentes. Estos
derivados de ciclodextrinas según la invención están constituidos
por 6 a 8 restos ciclodextrinilo idénticos o diferentes con la
siguiente fórmula IV:
donde al menos uno de los grupos Y
de al menos uno de los 6 a 8 restos ciclodextrinilo representa un
grupo de fórmula -(X)-RF, e Y cuando no es un grupo
de fórmula -(X)-RF es un grupo -OH, donde RF y X son
tal como se han definido en la fórmula II
anterior.
En esta clase de derivados según la invención,
los derivados de ciclodextrinas alfa comprenden de 1 a 12 radicales
RF, los derivados de ciclodextrinas beta comprenden de 1 a 14
radicales RF, y los derivados de ciclodextrinas gamma comprenden de
1 a 16 radicales RF.
Entre los derivados de ciclodextrina que
pertenecen a esta clase, se prefieren muy particularmente aquellos
en los que X es -CO-O o -O-CO-, y RF
es de C_{3}F_{7} a C_{14}F_{29}.
Los derivados de ciclodextrinas según la
invención se pueden preparar de la siguiente forma: se procede a
una etapa de protección de los OH primarios con clorosilano y luego
se efectúa una perfluoración de los OH secundarios, y se
desprotegen los OH primarios.
Como ejemplo de un procedimiento de preparación
de los derivados de la invención se encontrará en la parte
experimental a continuación la síntesis detallada de una
\beta-ciclodextrina por
2,3-di-O-pentadecafluoro-octanoilo.
Los derivados de ciclodextrinas según la
invención destacan porque han permitido a los inventores poner a
punto un nuevo sistema de transporte de sustancias activas muy
diferentes. En efecto, las ciclodextrinas perfluoradas según la
invención presentan muchas ventajas en relación principalmente a los
derivados acrílicos utilizados para la preparación de partículas
submicronicas que contienen una molécula activa. Su principal
ventaja reside en el hecho de que, contrariamente a los otros
derivados acrílicos cuya polimerización requiere un aporte
energético susceptible de perjudicar la estabilidad del principio
activo incorporado, las ciclodextrinas perfluoradas no se
polimerizan para formar los sistemas transportadores.
Además, los derivados de ciclodextrinas según la
invención permiten una tasa de incorporación de una sustancia
activa muy elevada. Esto se debe a la posibilidad de triple carga,
en primer lugar, una carga en la red, en segundo lugar en la
cavidad de la ciclodextrina a condición de que la molécula
encapsulada tenga una conformación conveniente en relación a la
cavidad, y en tercer lugar una carga adsorbida en la superficie de
la partícula formada por el derivado de ciclodextrina de la
invención.
Finalmente, las ciclodextrinas perfluoradas según
la invención poseen la ventaja de solubilizar los gases.
Los sistemas de transporte puestos a punto por
los inventores a partir de los derivados de ciclodextrina según la
invención encuentran aplicaciones en numerosos sectores
técnicos.
En efecto, los derivados de ciclodextrinas según
la invención permiten preparar partículas capaces de transportar o
de vectorizar sustancias muy diferentes, tales como el oxígeno u
otro gas, debido a la gran capacidad de los fluoruros para disolver
los gases, y en consecuencia presentan numerosas aplicaciones como,
por ejemplo, sustitutos temporales u otros de la sangre,
hemodilución preoperatoria, tratamiento de isquemias de miocardio y
cerebrales, cardioplegia, perfusión, potenciación de la radio y de
la quimioterapia del cáncer, conservaciones de órganos y
diagnóstico.
Las partículas de la invención permiten
vectorizar principios activos útiles en terapéutica humana y
animal. Más particularmente su utilización permite:
- -
- alcanzar nuevas posiciones de acción, en particular intracelulares, incluso intralisomiales,
- -
- poner en práctica nuevas vías de administración aumentando la estabilidad y/o absorción de los principios activos o permitiendo la realización de formas inyectables por vía intravascular de principios activos insolubles,
- -
- modificar la distribución tisular de los principios activos, por un mejor direccionamiento hacia sitios de acciones favorables y/o un desvío de las posiciones de efectos no deseables incluso tóxicas (mejora del índice terapéutico).
Muy particularmente, los derivados de
ciclodextrina de la invención permiten preparar dispersiones
coloidales útiles para realizar formas inyectables de medicamentos
insolubles, o estabilizar un principio activo medicamentoso.
Las partículas de la invención encuentran
igualmente aplicaciones en campos diferentes a los de la medicina,
como por ejemplo en fitofarmacia, donde permiten vehicular
insecticidas o pesticidas. Debido a su tamaño, las partículas de la
invención penetran fácilmente a través de la cutícula. La baja
viscosidad de la dispersión permite una pulverización muy fácil en
forma de gotas de muy pequeño tamaño más eficaces ya que recubren
mejor.
En el campo cosmético y dermatológico, las
partículas de la invención pueden transportar sustancias
anti-radicales u oxígeno a nivel de la dermis.
Las partículas de la invención encuentran
igualmente aplicaciones en el campo de los cultivos aeróbicos,
fermentación y conservación de órganos, debido a las propiedades de
transporte en matriz líquida inerte de gases reactivos (O_{2},
hidrógeno, óxido de carbono o dióxido) o no (nitrógeno o gases
nobles).
En los campos industriales, como pinturas,
barnices y tratamientos de superficies de forma general, las
partículas de la invención permiten disponer de dispersiones útiles
para vehicular pigmentos, reactivos, decapantes en forma de
dispersión acuosa de viscosidad muy baja, fáciles de pulverizar o de
aplicar, y que pueden, si es necesario, volverse viscosas, incluso
adhesivas (suspensión de nuevo de las partículas en un vehículo
apropiado). El tamaño reducido de las partículas conduce a una
finura muy grande del depósito y a una homogeneidad muy grande, por
ejemplo, de pigmentación que permite su utilización en imprenta,
reprografía, tratamiento de superficie de textiles y fibras, en
fotografía, lubrificación y agricultura.
La invención se refiere por lo tanto igualmente a
nanopartículas de tamaño inferior a aproximadamente 1.000 nm
constituidas por derivados de ciclodextrina descritos anteriormente
y opcionalmente por una o varias sustancias activas.
Los derivados de ciclodextrinas utilizados para
la fabricación de nanopartículas de tamaño inferior a 1.000 nm que
encapsulan una o varias sustancia(s) activa(s) según
la invención están constituidas por 6 a 8 restos ciclodextrinilo
idénticos o diferentes de la siguiente fórmula II:
donde al menos uno de los grupos Y
de al menos uno de los 6 a 8 restos ciclodextrinilo representa un
grupo de fórmula -(X)-RF, e Y cuando no es un grupo
de fórmula -(X)-RF es un grupo -OH, donde RF es un
radical fluoroalquil de 1 a 20 átomos de carbono o más cuya cadena
carbonada está opcionalmente interrumpida por uno o varios
heteroátomos como el oxígeno o el azufre, lineal o ramificada por
un grupo alquilo o fluoroalquilo saturado o no de 1 a 20 átomos de
carbono o más, neutra, de ión híbrido, cargada funcionalizada por
ejemplo con uno o varios grupos
COOH,
-OH, CF3 y X representa un brazo de enlace entre
un átomo de carbono y el grupo de fórmula RF.
Un radical fluoroalquil RF que contiene más de 20
átomos de carbono entra igualmente en el marco de la presente
invención. Del mismo modo, el radical fluoroalquil RF puede ser
lineal o ramificado por una cadena alquilo o fluoroalquilo saturada
o no que comprende de 1 a 20 átomos de carbono o más, neutra, de
ión híbrido, cargada funcionalizada en el seno de la cadena o en uno
al menos de sus extremos. Como ejemplo de una cadena fluoroalquilo
según la invención, se puede citar el siguiente grupo:
-CF_{2}-CF_{2}-O-CF_{2}-CF_{2}-O-CF_{3}.
El brazo de enlace X puede ser un enlace
covalente o un átomo o un grupo que une el átomo de carbono del
resto ciclodextrinilo y el radical fluoroalquil RF, como por
ejemplo: -NH-, -CO-O-, -O-CO-,
-CO-NH-, -NH-CO-, -O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CO-O-,
-O-CO-NH- PO_{4}\cdot o S.
Se prefiere entre los derivados de ciclodextrina
según la invención, aquellos en los que:
- RF representa CF_{3} a C_{14}F_{29},
- X representa -CO-O-, -CO- amino
y amida
Según una primera forma de realización, las
nanopartículas de la invención son esféricas de tipo vesicular.
Estas nanopartículas han permitido preparar un nuevo sistema
coloidal nanovesicular dispersable.
Según las condiciones operatorias, es posible
obtener nanocápsulas esféricas de tipo vesicular cuyo diámetro
varía de algunas decenas a varias centenas de nanómetros. La
preparación de las nanocápsulas presenta la ventaja de ser
reversible. Es posible solubilizar las nanocápsulas y prepararlas a
partir de esta disolución siguiendo el modo operatorio.
Un procedimiento de preparación de nanopartículas
de tipo vesicular según la invención comprende las siguientes
etapas:
- i).
- preparar una fase líquida constituida esencialmente por una disolución de ciclodextrina modificada y por un aceite en un disolvente o mezcla de disolventes que contienen o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- ii).
- preparar una segunda fase líquida constituida esencialmente por agua o por una mezcla acuosa, que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- iii).
- añadir con agitación moderada, una de las fases líquidas obtenidas en (i) o (ii) a la otra, de manera que se obtenga prácticamente de forma instantánea una suspensión coloidal de nanocápsulas de ciclodextrina modificada,
- iv).
- opcionalmente, eliminar todo o una parte del disolvente o de la mezcla de disolventes o del no disolvente o mezcla de no disolventes, de manera que se obtenga una suspensión coloidal de concentración deseada en nanocápsulas o se obtenga un polvo de nanocápsulas.
La ciclodextrina modificada es principalmente una
ciclodextrina natural o modificada, modificada por vía química,
bioquímica, enzimática u otra, por adición de cadena alifática que
puede contener uno o varios grupos funcionales, a nivel de las
posiciones de átomos de carbono primarios o secundarios, tal como
una beta-ciclodextrina con 3 átomos de carbono, 12
átomos de carbono, 14 átomos de carbono o más o menos. La molécula
activa puede ser un principio medicamentoso o precursor
medicamentoso, un reactivo biológico o un principio cosmético. La
invención permite obtener nanocápsulas de ciclodextrina modificada
solas (utilizables tal como son) o con la molécula activa.
El disolvente en la fase (i) que es acetona o una
mezcla de disolventes se encuentra principalmente a una temperatura
que va de 0ºC a 50ºC por ejemplo aproximadamente a temperatura
ambiente.
El aceite puede ser un aceite vegetal o mineral,
o cualquier otra sustancia aceitosa, por ejemplo aceite de oliva,
benzoato de bencilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácido
graso (por ejemplo Migliol®), u otro.
El no disolvente en la fase (ii), que es agua o
una mezcla acuosa, se encuentra principalmente a una temperatura
que va de 0ºC a 100ºC o más (a presión atmosférica), por ejemplo
aproximadamente a la temperatura de ebullición.
La concentración de ciclodextrina modificada en
la fase (i) puede variar.
La relación entre los volúmenes de la fase
(i)/fase (ii) puede variar de 0,1 a 1, preferentemente de 0,2 a
0,6.
Finalmente, la suspensión coloidal de
nanocápsulas puede ser si se desea concentrada, esterilizada,
tamponada (por ejemplo a pH fisiológico) o liofilizada.
La invención permite obtener nanocápsulas de
ciclodextrinas perfluoradas principalmente de 150 a 300 nm.
Estas nanopartículas son susceptibles de contener
uno o varios principios activos. Se entiende por principio activo
más particularmente agente farmacéuticos, cosméticos,
dermatológicos o incluso alimentarios, pero también puede tratarse
de sustancias activas diversas útiles para las múltiples
aplicaciones dadas anteriormente.
La tasa de encapsulación es siempre muy elevada
en el caso de productos lipófilos; 200 mg de ciclodextrina
modificada permiten por ejemplo encapsular 3 ml de aceite de
benzoato de bencilo o 230 mg de progesterona y 0,6 ml de aceite
utilizado como soporte.
Las sustancias activas insolubles en los
disolventes orgánicos, y solubles en agua pueden igualmente ser
encapsuladas. Es suficiente que presenten una cierta afinidad por
la fase lipófila; el procedimiento de preparación de las
nanocápsulas es análogo. Es suficiente solubilizar la sustancia
activa en la fase acuosa que contiene los derivados de las
ciclodextrinas. La tasa de encapsulación depende del coeficiente de
reparto de la sustancia activa y de su lipofilia.
Las nanocápsulas de la invención que contienen un
aceite son estables en el autoclave durante más de 15 minutos a
120ºC a presión de 1 bar.
Las nanocápsulas de la invención son estables
frente a la ultracentrifugación. Después de una ultracentrifugación
a 220.000 g durante 2 horas 30 minutos, la mayor parte de las
nanocápsulas se puede volver a dispersar fácilmente en agua.
Los resultados anteriores no se pueden explicar
más que por la presencia de una pared que envuelve el material
encapsulado y por la encapsulación completa del principio
activo.
La sustancia activa, contenida en las
nanocápsulas de la invención, es más particularmente una molécula
medicamentosa de uso humano o veterinario o un producto para el
diagnóstico. Como molécula medicamentosa, se pueden citar más
particularmente los productos químicos dotados de propiedades
farmacológicas y por ejemplo, las sustancias antimitóticas o
antineoplásticas como el metotrexato, actinomicina D, adriamicina,
daunorubicina, bleomicina, y la vincristina o las sustancias
antibióticas como las penicilinas, cefalosporinas y el ácido
nalidíxico, los antibióticos del tipo aminoglicósido y los de la
familia de la virginiamicina y las sustancias hormonales,
principalmente las hormonas esteroideas. Estas moléculas
medicamentosas pueden ser principalmente compuestos químicos de alto
peso molecular como la insulina y la heparina. Se puede tratar
igualmente de productos biológicos como antígenos, enzimas,
proteínas, virus o constituyentes de virus, bacterias o células. Las
nanopartículas según la invención pueden contener también un
producto para el diagnóstico, principalmente productos
radio-opacos lipófilos tales como los aceites
yodados.
En medicina humana o veterinaria, las
nanopartículas de la invención se pueden administrar con o sin
excipiente adecuado por vía oral, subcutánea, intradérmica,
intramuscular o intravenosa y su difusión en los tejidos les hace
particularmente interesantes para los tratamientos por vía
general.
Según una segunda forma de realización, las
nanopartículas de la invención son esféricas de tipo matricial.
Estas nanopartículas, como las anteriores, tienen un tamaño
inferior a 1.000 nm y serán por lo tanto también denominadas
nanoesferas. Contienen o no una o varias sustancias activas.
Estas partículas esféricas de tipo matricial
constituyen un sistema transportador cuya preparación tiene la
ventaja de ser reversible. En efecto, es posible solubilizar los
sistemas transportadores y preparar los sistemas transportadores a
partir de esta disolución siguiendo el modo operatorio. Un
procedimiento de preparación preferido de estas partículas esféricas
de tipo matricial comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar una fase líquida constituida esencialmente por una disolución de derivados de ciclodextrina según la invención en un disolvente o mezcla de disolventes que contienen o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- b)
- preparar una segunda fase líquida constituida esencialmente por agua o una mezcla acuosa, que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- c)
- añadir con agitación moderada, una de las fases líquidas preparadas en las etapas anteriores a la otra, de manera que se obtenga prácticamente de forma instantánea una suspensión coloidal,
- d)
- opcionalmente, eliminar todo o parte del disolvente o de la mezcla de disolventes y del no disolvente o de la mezcla de no disolventes, de manera que se obtenga una suspensión coloidal de concentración deseada o un polvo.
El disolvente en la fase de la etapa (a) que es
la acetona o una mezcla de disolventes se encuentra ventajosamente
a una temperatura que va de 0ºC a 50ºC por ejemplo aproximadamente
a la temperatura ambiente.
El no disolvente en la fase de la etapa (b) que
es agua o una mezcla acuosa, se encuentra ventajosamente a una
temperatura que va de 0ºC a 100ºC o más (a presión atmosférica), por
ejemplo aproximadamente a la temperatura de ebullición.
La concentración de derivados de ciclodextrina en
la fase de la etapa (a) puede variar.
La relación entre los volúmenes de la fase de la
etapa (a)/fase de la etapa (b) puede variar de 0,1 a 1,
preferentemente de 0,2 a 0,6.
La invención se refiere por lo tanto también a
una suspensión coloidal de las nanopartículas esféricas de tipo
matricial. Esta constituye un sistema transportador de los
derivados de ciclodextrina perfluorada solos o asociados con uno o
varios agentes activos. Esta suspensión coloidal puede ser si se
desea concentrada, esterilizada, tamponada (por ejemplo a pH
fisiológico) o liofilizada. Las nanopartículas de la invención en
esta suspensión coloidal tienen un tamaño del orden de 150 a 300
nm.
La naturaleza de los principios activos
incorporados en las nanopartículas esféricas de tipo matricial y su
modo de administración son idénticos a los descritos anteriormente
para las nanopartículas esféricas de tipo vesicular. Más
particularmente, las nanopartículas esféricas de tipo matricial de
la invención contienen en el seno de su red una molécula activa por
ejemplo una molécula medicamentosa de uso humano o veterinario o un
producto para el diagnóstico. Como molécula medicamentosa, se
pueden citar más particularmente los productos químicos dotados de
propiedades farmacológicas y, por ejemplo, las sustancias
antimitóticas o antineoplásticas como el metotrexato, actinomicina
D, adriamicina, daunorubicina, bleomicina, y la vincristina o las
sustancias antibióticas como las penicilinas, cefalosporinas y el
ácido nalidíxico, los antibióticos del tipo aminoglicósido y los de
la familia de la virginiamicina y las sustancias hormonales,
principalmente las hormonas esteroideas. Estas moléculas
medicamentosas pueden ser principalmente compuestos químicos de alto
peso molecular como la insulina y la heparina y la expresión
"molécula medicamentosa" comprende igualmente productos
biológicos como antígenos, enzimas, proteínas, virus o
constituyentes de virus, bacterias o células. Los sistemas
transportadores según la invención pueden contener también un
producto para el diagnóstico, como por ejemplo la fluoresceína y la
seralbúmina humana radiactiva.
Otras ventajas y características de la invención
aparecerán con la descripción que sigue referente a los ejemplos de
preparación de derivados de ciclodextrinas según la invención y su
utilización para la fabricación de partículas esféricas de tipo
vesicular o matricial de tamaño inferior a 1.000 nm y que contienen
o no una molécula activa.
6 g de \beta-CD en 150 ml de
piridina + 3 g de imidazol + 6 g de CITBDMS (ligero exceso) en 50
ml de piridina
- -
- la piridina se destila sobre CaH_{2}
- -
- la \beta-CD se seca por arrastre azeotrópico con piridina o por calentamiento prolongado en estufa a vacío.
- -
- El clorosilano y el imidazol son los productos comerciales puros (Acros Organics France o Sigma-Aldrich).
Matraz de tres bocas con fondo plano de 500 ml
equipado con una ampolla de colada, un tubo desecante, un septo con
una llegada de nitrógeno. Agitación magnética con barra
imantada.
A la \betaCD en disolución en piridina, se
añade imidazol con agitación hasta la disolución completa.
Se añade entonces gota a gota el clorosilano en
disolución en 45 ml de piridina a temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno y la agitación se mantiene durante 4 horas.
El medio de reacción se vierte entonces en 400 ml
de agua helada y luego se filtra con el mínimo de agua (50 ml).
El sólido así aislado se recoge en 100 ml de
CHCl_{3} y se lava con 50 ml de HCl al 3%, 50 ml de NaHCO_{3}
saturado y 50 ml de agua.
La fase orgánica así tratada se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora.
El sólido blanco, pulverulento así obtenido se
forma con un rendimiento medio de 85-90%.
Se trata aquí de uno de los medios de activación
aceptados para una introducción mejor controlada del resto
perfluorado a partir del ácido comercial correspondiente.
1 g de carbonil diimidazol en 5 ml de THF + 5,11
g de ácido perfluorado (2 eq) en 4 ml de THF.
- -
- El THF se destila sobre CaH_{2} y los vidrios se secan en la estufa.
- -
- El ácido perfluorado y el carbonil-diimidazol son los reactivos comerciales puros (Fluka).
Matraz de 25 ml equipado con un tubo desecante,
agitación magnética con barra imantada y dispositivo de inyección
de gas inerte nitrógeno o argón.
Al carbonil-diimidazol en
suspensión en THF, se la añade el ácido en disolución en el THF; el
medio se vuelve homogéneo y amarillea.
Después de agitación durante una noche a
temperatura ambiente, el THF se evapora y se obtiene un polvo blanco
que no sufre un tratamiento particular, pero que sin embargo debe
ser protegido del aire y de la humedad.
5 g de TBDMS + 1 g de NaH y luego19,2 g del
derivado perfluorado,
es decir un ligero exceso de reactivos (18
equilvalentes) para la introducción de dos restos perfluorados por
unidad de azúcar en la ciclodextrina.
- -
- El NaH se desengrasa varias veces con hexano y el CH_{2}Cl_{2} se destila sobre CaH_{2}
Matraz de tres bocas de 250 ml con refrigerante,
tubo desecante y ampolla de colada. Agitación magnética con barra
imantada, baño maría.
El hidruro de sodio desengrasado se coloca en
suspensión en 25 ml de diclorometano y se añade entonces gota a gota
la \betaCD PTBDMS en disolución en 25 ml de diclorometano.
El medio de reacción se lleva entonces a reflujo
de disolvente durante 30 minutos y se añade entonces el derivado
fluorado, en disolución en diclorometano (25 ml) (coloración
verdosa de la mezcla).
El calentamiento con reflujo del disolvente se
mantiene durante una hora (espumas abundantes en el matraz de
reacción).
Después de enfriamiento la mezcla se vierte en
agua helada, se extrae varias veces con cloroformo y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}.
El control de las operaciones se realiza por
medio de análisis del medio de reacción (cromatografía de capa fina
y HPLC). La purificación se efectúa sobre gel de sílice con una
fase móvil y un gradiente de disolvente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/
AcOEt.
AcOEt.
La pureza del producto final se controla por HPLC
(sílices injertados C18, fase inversa metanol-agua)
y sus características estructurales se establecen por medio de
espectrometría de masas (determinación del peso molecular y
fraccionamiento, MALDI TOF y FAB), de IRFT (esencialmente presencia
del resto carbonilado del éster y de las cadenas perfluoradas) y de
RMN 300 o 500 MHz (relación de integración de los H anómeros y de
las señales de los grupos que lleva el silicio unido al oxígeno en
posición 6, valores característicos de los carbonilos en posición 2
ó 3 en los espectros de ^{13}C, medida de los acoplamientos entre
núcleos, espectros del flúor).
Los derivados de ciclodextrina según la invención
permiten preparar partículas esféricas de tipo vesicular, de tamaño
inferior a 1.000 nm (nanocápsulas) y que contienen o no una
molécula activa.
Fase 1
- -
- beta-ciclodextrina perfluorada de 8 átomos de carbono: 50 mg
- -
- acetona: 50 ml
- -
- benzoato de bencilo: 2 ml
Fase 2
- -
- Pluronic® F68: 62,5 mg
- -
- Agua desmineralizada o destilada: 25 ml
La fase 1 se añade con agitación magnética a la
fase 2. El medio se vuelve inmediatamente opalescente por formación
de nanocápsulsas de ciclodextrina modificada. El tamaño medio de las
nanocápsulas medido con difractómetro de radio láser (Nanosizer® de
Coultronics) es de 300 nm con un índice medio de dispersión de
0,08. La suspensión se puede concentrar a presión reducida hasta el
volumen deseado, por ejemplo 5 ml o más o menos.
Después de un reposo prolongado (6 meses), el
aspecto de la suspensión de nanocápsulas permanece inalterable y no
se observa, en particular, ninguna sedimentación irreversible, ni
variación del tamaño de las nanocápsulas.
Este procedimiento admite diversas variantes como
las descritas a continuación.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
pero añadiendo la fase acuosa a la fase acetónica. Las nanocápsulas
obtenidas presentan las mismas características que en el
procedimiento del punto 1.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
pero añadiendo la fase acetónica a la fase acuosa sin agitación del
medio. Las nanocápsulas obtenidas tienen un tamaño de 300 nm con un
índice medio de dispersión de 0,5.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
pero sin añadir agente de superficie a la fase acuosa. Las
nanocápsulas tienen un tamaño medio de 500 nm con un índice medio
de dispersión de 0,6.
Se procede como se describe en el procedimiento
del punto 1, pero sin la ciclodextrina perfluorada, se constata que
99% de la cantidad de aceite utilizado se separa en el fondo del
vaso. Este ensayo muestra el papel fundamental de la ciclodextrina
modificada.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
luego la suspensión se esteriliza en autoclave a 134ºC durante 15
minutos. El tamaño medio de las partículas permanece prácticamente
inalterable después de esterilización.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
luego la suspensión se liofiliza. La adición de un crioprotector
(maltosa o trehalosa) no es indispensable. El tamaño medio de las
partículas permanece inalterable después de liofilización.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1. Después de concentración de la suspensión de nanocápsulas
de ciclodextrinas hasta un volumen de 10 ml, se le añaden
progresivamente cantidades crecientes de cloruro de sodio. La
suspensión de nanocápsulas es perfectamente estable cuando la
concentración en cloruro de sodio corresponde a la isotonía con la
sangre y permanece hasta una concentración superior a 3 veces la
concentración isotónica.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1. Después de concentración de la suspensión de nanocápsulas
de ciclodextrina hasta un volumen de 10 ml, se le añaden
progresivamente cantidades crecientes de ácido clorhídrico (1N) o
de sosa (1N). La suspensión de nanocápsulas es perfectamente
estable.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1. Después de concentración de la suspensión de nanocápsulas
de ciclodextrina hasta un volumen de 10 ml, se cocloca cada lote a
4ºC, 25ºC y 40ºC.
Las suspensiones permanecen estables en el tiempo
y no presentan, después de 5 meses de conservación, ni
sedimentación irreversible, ni variación del tamaño de las
nanocápsulas.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, pero a la fase acuosa se añaden 90 mg de cloruro de sodio.
Después de concentración de la suspensión de nanocápsulas hasta un
volumen de 10 ml, correspondiente teniendo en cuenta el cloruro de
sodio a la isotonía con la sangre, las nanocápsulas tienen un
tamaño medio de 320 nm con un índice medio de dispersión de 1.
La suspensión permanece estable en el tiempo y no
presenta, después de 5 meses de conservación, ni sedimentación
irreversible, ni variación del tamaño de las nanocápsulas.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1, la ciclodextrina se disuelve en una mezcla de
acetona/agua (90/10, v/v), en lugar de acetona pura. La presencia
de una pequeña proporción de no disolvente de la ciclodextrina en
su disolvente, conduce a nanocápsulas cuyo tamaño medio es de 380
nm con un índice medio de dispersión de 0,5.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1. Después de concentración de la suspensión de
nanocápsulas hasta un volumen de 10 ml, se coloca la suspensión de
nanocápsulas de ciclodextrina en un baño de ultrasonidos durante
tres horas.
La suspensión permanece estable en el tiempo y no
presenta, después de 5 meses de conservación, ni sedimentación
irreversible, ni variación del tamaño de las nanocápsulas.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, pero se añaden 10 mg de doxorubicina en la fase acuosa. En
la fase 2 se utiliza etanol y 0,5 ml de benzoato de bencilo. Las
nanocápsulas obtenidas tienen un tamaño medio de 300 nm y un
índice medio de dispersión de 1. Después de ultracentrifugación y
dosificación de la doxorubicina en la fase dispersante, la cantidad
de principio activo incorporado en las nanocápsulas representa 66%
de la cantidad inicial.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, pero se añaden 30 mg de indometacina y 0,3 ml de benzoato
de bencilo en la fase acetónica. Las nanocápsulas obtenidas tienen
un tamaño medio de 320 nm con un índice de dispersión de 0,5.
Después de ultracentrifugación y dosificación de la indometacina en
la fase dispersante, la cantidad de principio activo incorporado en
las nanocápsulas representa 90% de la cantidad inicial.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1, pero se añaden 230 mg de progesterona y 0,6 ml de
benzoato de bencilo en la fase 1. Las nanocápsulas obtenidas tienen
un tamaño medio de 120 nm y un índice de dispersión de 0,2. Después
de ultracentrifugación y dosificación de la progesterona en la fase
dispersante, la cantidad de principio activo incorporado en las
nanocápsulas representa 90% de la cantidad inicial.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1, pero se añaden 5 mg de sudan III en la fase 1. Una
pequeña cantidad precipita y se queda sobre el filtro. Las
nanocápsulas obtenidas tienen un tamaño medio de 130 nm y un índice
de dispersión de 0,2.
Fase 1
- -
- beta-ciclodextrina perfluorada de 8 átomos de carbono: 50 mg
- -
- acetona: 50 ml
Fase 2
- -
- Pluronic® F68: 62,5 mg
- -
- Agua desmineralizada o destilada: 25 ml
La fase 1 se añade con agitación magnética a la
fase 2. El medio se vuelve inmediatamente opalescente por formación
de nanopartículas a base de ciclodextrina modificada. El tamaño
medio de los sistemas transportadores medido con un difractómetro
de rayos laser (Nanosizer® de Coultronics) es de 180 nm con un
índice medio de dispersión de 0,08.
La suspensión puede ser concentrada a presión
reducida hasta el volumen deseado, por ejemplo 5 ml o más o
menos.
Después de un reposo prolongado (6 meses), el
aspecto de la suspensión de nanopartículas permanece inalterable y
no se observa, en particular, ninguna sedimentación irreversible, ni
variación del tamaño de los sistemas transportadores.
Este procedimiento admite diversas variantes,
entre ellas las descritas a continuación.
Se procede como el procedimiento del punto 1,
pero añadiendo la fase acetónica a la fase acuosa. Las
nanopartículas obtenidas presentan las mismas características en el
procedimiento del punto 1 anterior.
Se procede como el procedimiento del punto 1,
pero añadiendo la fase acetónica a la fase acuosa, sin agitación
del medio. Las nanopartículas obtenidas tienen un tamaño de 200 nm
con un índice medio de dispersión de 0,5.
Se procede como el procedimiento del punto 1,
pero sin añadir agente de superficie a la fase acuosa. Las
nanopartículas obtenidas tienen un tamaño medio de 200 nm con un
índice medio de dispersión de 0,6.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
pero la suspensión se esteriliza en autoclave a 134ºC durante 15
minutos. El tamaño medio de las partículas permanece prácticamente
inalterable después de esterilización.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
luego la suspensión se liofiliza. La adición de un crioprotector
(maltosa o trehalosa) no es indispensable. El tamaño medio de las
partículas permanece inalterable después de liofilización.
Se procede como en el procedimiento del punto 1.
Después de concentración de la suspensión de nanoesferas hasta un
volumen de 10 ml, se le añaden progresivamente cantidades
crecientes de cloruro de sodio. La suspensión de nanoesferas es
perfectamente estable cuando la concentración de cloruro de sodio
corresponde a la isotonía con la sangre y permanece hasta una
concentración superior a 3 veces la concentración isotónica.
Se procede como en el procedimiento del punto 1.
Después de concentración de la suspensión de nanoesferas hasta un
volumen de 10 ml, se le añaden progresivamente cantidades
crecientes de ácido clorhídrico (1N) o de sosa (1N). La suspensión
de nanoesferas es perfectamente estable.
Se procede como en el procedimiento del punto 1.
Después de concentración de la suspensión de nanoesferas hasta un
volumen de 10 ml, se coloca cada lote a 4ºC, 25ºC y 40ºC.
Las suspensiones permanecen estables en el tiempo
y no presentan, después de 5 meses de conservación, ni
sedimentación irreversible, ni variación del tamaño de las
nanoesferas.
Se procede como en el procedimiento del punto 1,
pero a la fase acuosa se añaden 90 mg de cloruro de sodio. Después
de concentración de la suspensión de nanoesferas hasta un volumen de
10 ml, correspondiente teniendo en cuenta el cloruro de sodio a la
isotonía con la sangre, las nanoesferas tienen un tamaño medio de
200 nm con un índice medio de dispersión de 1.
La suspensión permanece estable en el tiempo y no
presenta, después de 5 meses de conservación, ni sedimentación
irreversible, ni variación del tamaño de las nanoesferas.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1, la ciclodextrina se disuelve en una mezcla de
acetona/agua (90/10, v/v), en lugar de acetona pura. La presencia
de una pequeña proporción de no disolvente de la ciclodextrina en
su disolvente, conduce a nanoesferas cuyo tamaño medio es de 180 nm
con un índice medio de dispersión de 0,5.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1. Después de concentración de la suspensión de
nanoesferas hasta un volumen de 10 ml, se coloca la suspensión de
nanoesferas en un baño de ultrasonidos durante tres horas.
La suspensión permanece estable en el tiempo y no
presenta, después de 5 meses de conservación, ni sedimentación
irreversible, ni variación del tamaño de las nanoesferas.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, el punto 4 o el 5 anterior, pero en presencia de 50 mg de
adenosin-5'-trifosfato (ATP)
disuelto en la fase 2.
El tamaño medio de las nanoesferas es de 175 nm
con un índice medio de dispersión de 0,08. La tasa de encapsulación
de ATP, medida después de ultracentrifugación es próxima a 100% de
la cantidad utilizada.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, pero se añaden 20 mg de indometacina en la fase acetónica.
Las nanoesferas obtenidas tienen un tamaño medio de 200 nm con un
índice de dispersión de 0,5. Después de ultracentrifugación y
dosificación de la indometacina en la fase dispersante, la cantidad
de principio activo incorporado en las nanoesferas representa 70% de
la cantidad inicial.
Se procede como se indica en el procedimiento del
punto 1, pero se añaden 5 mg de doxorubicina a la fase acuosa. Las
nanoesferas obtenidas tienen un tamaño medio de 200 nm y un índice
medio de dispersión de 1. Después de ultracentrifugación y
dosificación de la doxorubicina en la fase dispersante, la cantidad
de principio activo incorporado en las nanoesferas representa 60% de
la cantidad inicial.
Se procede como se indica en el procedimiento
del punto 1, pero se añaden 150 mg de progesterona en la fase 1.
Las nanoesferas obtenidas tienen un tamaño medio de 120 nm y un
índice de dispersión de 0,2. Después de ultracentrifugación y
dosificación de la progesterona en la fase dispersante, la cantidad
de principio activo incorporado en las nanoesferas representa 90%
de la cantidad inicial.
Claims (14)
1. Derivado de ciclodextrina caracterizado
porque está constituido por 6 a 8 restos ciclodextrinilo idénticos
o diferentes de la siguiente fórmula IV:
donde al menos uno de los grupos Y
de al menos uno de los 6 a 8 restos ciclodextrinilo representa un
grupo de fórmula -(X)-RF, e Y cuando no es un grupo
de fórmula -(X)-RF es un grupo -OH, donde RF es un
radical fluoroalquilo de 1 a 20 átomos de carbono o más cuya cadena
carbonada está opcionalmente interrumpida por uno o varios
heteroátomos como el oxígeno o el azufre, lineal o ramificada con
un grupo alquilo o fluoroalquilo, saturada o no, de 1 a 20 átomos
de carbono o más, neutra, de ión híbrido, cargada, funcionalizada
por ejemplo por uno o varios
grupos
-COOH, -OH o -CF_{3}, y X representa un brazo
de enlace entre un átomo de carbono y el grupo de fórmula RF.
2. Derivado de ciclodextrina según la
reivindicación 1, caracterizado porque RF representa
C_{3}F_{7} a C_{14}F_{29}.
3. Derivado de ciclodextrina según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el brazo de
enlace X se elige entre un enlace covalente o un átomo o un grupo
que une el átomo de carbono del resto ciclodextrinilo y el radical
fluoroalquilo RF.
4. Derivado de ciclodextrina según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el brazo de
enlace X se elige entre: -NH-, -CO-O-,
-O-CO-,
-CO-NH-, -NH-CO-,
-O-, -O-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}-CO-O-,
-O-CO-NH-, -PO_{4}\cdot o
-S-.
5. Nanopartícula de tamaño inferior a 1.000 nm,
caracterizada porque está constituida:
- -
- por uno o varios derivados de ciclodextrina de la siguiente fórmula II:
- donde al menos uno de los grupos Y de al menos uno de los 6 a 8 restos ciclodextrinilo representa un grupo de fórmula -(X)-RF, e Y cuando no es un grupo de fórmula -(X)-RF es un grupo -OH, donde RF y X son como se han definido en la fórmula IV anterior,
- -
- y por una (o varias) sustancia(s) activa(s),
- y porque dicha (o dichas) sustancia(s) activa(s) están encapsuladas en dicha nanopartícula.
6. Nanopartícula según la reivindicación 5,
caracterizada porque la sustancia activa es un principio
activo útil en medicina humana o animal o un producto de
diagnóstico.
7. Nanopartícula según la reivindicación 5,
caracterizada porque la sustancia activa es un gas.
8. Nanopartícula según la reivindicación 7,
caracterizada porque dicho gas es oxígeno.
9. Nanopartícula según una de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizada porque es esférica de
tipo vesicular.
10. Un sistema coloidal nanovesicular dispersable
constituido por nanopartículas según la reivindicación 9.
11. Nanopartícula según una de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizada porque es esférica de
tipo matricial.
12. Una suspensión coloidal constituida por
nanopartículas según la reivindicación 11.
13. Procedimiento de preparación de una
suspensión coloidal según la reivindicación 12,
caracterizado porque comprende las siguiente etapas:
- a)
- preparar una fase líquida constituida esencialmente por una disolución de derivados de ciclodextrina según la invención en un disolvente o mezcla de disolventes que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- b)
- preparar una segunda fase líquida constituida esencialmente por agua o una mezcla acuosa, que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- c)
- añadir, con agitación moderada, una de las fases líquidas preparadas en las etapas anteriores a la otra, de manera que se obtenga prácticamente de forma instantánea una suspensión coloidal,
- d)
- opcionalmente, eliminar todo o una parte del disolvente o de la mezcla de disolventes y del no disolvente o mezcla de no disolventes, de manera que se obtenga una suspensión coloidal de concentración deseada o un polvo.
14. Procedimiento de preparación de un sistema
coloidal nanovesicular dispersable según la reivindicación 10,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- a)
- preparar una fase líquida constituida esencialmente por una disolución de derivados de ciclodextrina según una de las reivindicaciones 1-4 en un disolvente o mezcla de disolventes que contiene obligatoriamente aceite, que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- b)
- preparar una segunda fase líquida constituida esencialmente por agua o una mezcla acuosa, que contiene o no un tensioactivo y a la que se puede añadir una molécula activa,
- c)
- añadir, con agitación moderada, una de las fases líquidas preparadas en las etapas anteriores a la otra, de manera que se obtenga prácticamente de forma instantánea un sistema coloidal nanovesicular dispersable,
- d)
- opcionalmente, eliminar todo o parte del disolvente o de la mezcla de disolventes y del no disolvente o de la mezcla de no disolventes, de manera que se obtenga un sistema coloidal nanovesicular dispersable de concentración deseada o un polvo.
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