ES2228663T3

ES2228663T3 - Utilizacion de melatonina para el tratamiento de la alopecia androgenetica y difusa del tipo femenino.

Info

Publication number: ES2228663T3
Application number: ES00993238T
Authority: ES
Inventors: Peter Elsner
Original assignee: ASAT AG Applied Science and Technology
Current assignee: ASAT AG Applied Science and Technology
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: PT1235571E; CA2392620C; WO2001039771A1; DK1235571T3; AU2838101A; ATE275400T1; US20020183377A1; EP1235571A1; EP1235571B1; CA2392620A1; JP4713805B2; JP2004500353A; DE50007706D1; US6281241B1; DE19957710A1; TR200402628T4

Abstract

Utilización de una composición, que consta de melatonina, apropiadas sustancias de vehículo, diluyentes y auxiliares, así como de vitaminas, para la preparación de un agente destinado al tratamiento de las alopecias androgenética y difusa del tipo femenino.

Description

Utilización de melatonina para el tratamiento de la alopecia androgenética y difusa del tipo femenino.

El invento concierne a la utilización de melatonina y de formulaciones que contienen melatonina para el tratamiento de la alopecia androgenética del tipo femenino.

La melatonina (N-acetil-5-metoxi-triptamina) es una hormona producida y segregada por la glándula pineal con un ritmo circadiano bajo la influencia de receptores \beta-adrenérgicos, con un amplio espectro de efectos [1,2]. Ciertamente, los mecanismos del efecto de la melatonina no se han esclarecido todavía de manera exhaustiva, pero parece ser que la melatonina controla la adaptación del organismo a estímulos del medio ambiente, en particular la luz y la temperatura. La toxicidad de la melatonina no es detectable ni siquiera en el caso de una administración por vía oral de varios gramos por día [3]. En el caso de la aplicación por vía tópica en una formulación de nanocoloides, así como de soluciones alcohólicas, en el caso de más de 60 voluntarios no se mostraron efectos secundarios, locales o sistémicos, de ningún tipo. Los estudios experimentales con animales apuntan a que la administración por vía sistémica de melatonina mejora la densidad y la estructura de pelos de pelajes [4,5].

La influencia de la duración de la exposición a la luz diurna sobre el cambio estacional de pelaje se ha descrito para la oveja [6], la cabra de Cachemira y algunas otras especies de cabras [7], el venado [8] y el visón [9]. La actividad mitótica de los folículos secundarios y el crecimiento del pelo, que resulta de ello, aumentan con el comienzo del verano hasta llegar al invierno, para cesar en la primavera. Después de una fase de reposo, en la que se caen los pelos de los folículos primarios y secundarios, con la inducción de una nueva fase anágena comienza un nuevo ciclo de crecimiento.

Este ciclo del crecimiento del pelo y de la muda es perturbado cuando se elimina la glándula pineal [5]. Welch [10] pudo demostrar que, mediante la administración de melatonina en el caso de cabras de Cachemira, se puede acelerar la iniciación de la actividad del crecimiento de los folículos secundarios en primavera. En Nueva Zelanda se trataron cabras con melatonina durante 14 días, con el fin de iniciar el crecimiento primaveral, y éstas se compararon con cabras no tratadas. La investigación histológica de biopsias de la piel, que se habían extraído durante los 14 días, mostró en el caso de las cabras, que se habían tratado con melatonina, una inducción del crecimiento del pelo mediante paso del folículo piloso desde la fase telógena a la fase proanágena, mientras que los folículos pilosos de las cabras no tratadas permanecieron en la fase telógena [11].

En el caso de investigaciones in vitro de folículos pilosos de la cabra de Cachemira en el modelo de cultivo de órganos con pelo, se pudo detectar asimismo la influencia de la melatonina sobre el crecimiento del pelo del folículo. La administración de melatonina en unas concentraciones a partir de 150 mg/ml condujo en el intervalo de 24 horas a un crecimiento más intenso de los tallos de pelos, que en los casos de la dosificación más baja y del testigo. A lo largo del período de tiempo total de120 horas, las diferencias en el crecimiento en longitud fueron significativas (p = 0,05). Las mejores tasas de crecimiento y el crecimiento total máximo después de 120 horas se consignaron en el caso de la utilización de la concentración de melatonina de 300 ng/l [12].

El documento de patente de los EE.UU. US 4.476.674 divulga la utilización de melatonina para el tratamiento de diversas enfermedades de seres humanos, que van acompañadas por una caída del pelo, a saber el tratamiento de una alopecia tóxica, p.ej. inducida por un tratamiento con medicamentos, y el tratamiento de la alopecia del tipo masculino. No se encuentra ninguna mención acerca de la utilización de melatonina para el tratamiento en el caso de la alopecia androgenética del tipo femenino.

La alopecia androgenética del tipo femenino se diferencia significativamente con respecto de una alopecia tóxica. Existen diferencias esenciales también con respecto a la alopecia del tipo masculino y, ciertamente, en lo que se refiere al pronunciamiento clínico, al mecanismo de acción y a la aptitud para el tratamiento terapéutico.

1. Diferencias en la expresión clínica

Aún cuando la alopecia androgenética se presenta en los casos de ambos sexos, el pronunciamiento clínico es típicamente diverso.

El patrón de la caída del pelo del tipo masculino (del inglés, male pattern alopecia) fue descrito ya en 1942 por Hamilton y modificado por Eblin y Rook en 1972. En este caso, en el estadio 1 se muestra una formación pronunciada de entradas, que va acompañada a partir del estadio 2 por un creciente aligeramiento del cabello occipital y entonces, con una creciente confluencia de las dos regiones en el estadio 4 proporciona el cuadro de un cuero cabelludo ampliamente calvo con una corona de pelo restante en la región occipital [13,14].

El patrón de la caída del pelo del tipo femenino (del inglés, female pattern alopecia) se diferencia manifiestamente con respecto del patrón del tipo masculino, puesto que en esta forma no aparecen entradas y nunca resulta una calvicie total del cuero cabelludo. Esta forma fue subdividida por Ludwig en tres estadios, verificándose con un estadio creciente que se aligera difusamente sobre todo la región centroparietal (de la coronilla). También en el caso de una alopecia avanzada de una mujer queda en la mayoría de los casos todavía una delgada corona de pelo de 1 a 2 cm entre la frente y la región aligerada de la coronilla [15].

2. Diferencias en el mecanismo de acción

Bajo la designación "alopecia androgenética" se entienden las formas de caída del pelo, que resultan al presentarse una disposición genética bajo la influencia de andrógenos. Éstas están vinculadas con una aceleración del ciclo del cabello, que conduce a la multiplicación de pelos telógenos y a una aparición creciente de delgados pelos diminutos.

En el caso de un varón, los altos niveles de andrógenos conducen regularmente a la formación de calvas masculinas estando dada la sensibilidad, debida a una predisposición, de las raíces del cabello frente a los andrógenos.

En el caso de una mujer, que tiene unos niveles de andrógenos 10 veces más bajos que un varón, la cantidad absoluta de andrógenos es responsable en menor medida que la sensibilidad elevada del órgano terminal a los andrógenos para el desarrollo de la caída del pelo. Este mecanismo conduce en más de un 90% de las mujeres a la alopecia de patrón femenino, mientras que en los demás casos también puede presentarse una alopecia de patrón masculino. En este caso, se encuentran frecuentemente unos niveles elevados de andrógenos [16]. Asimismo, en el caso de un varón puede presentarse una rara alopecia de patrón femenino, que tampoco en este caso tiene ninguna similitud con la alopecia de patrón masculino y que tampoco se convierte en ésta.

3. Diferencias en la aptitud para el tratamiento terapéutico

También se ponen de manifiesto unas diferencias en los mecanismos terapéuticos de acción.

Los estudios llevados a cabo extensamente en los últimos años acerca de la alopecia de los varones mostraron una respuesta muy buena de un agente inhibidor de la 5-alfa-reductasa (la finasterida), que inhibe la transformación de testosterona en dihidro-testosterona. En un 80% de los casos se pudo conseguir una detención de la caída del pelo y en un 66% de los casos se pudo conseguir una mejoría desde pequeña hasta manifiesta de la densidad de los pelos [17]. Por consiguiente, el mecanismo patológico del tipo masculino de caída del pelo parece estar condicionado más bien por la cantidad convertida de andrógenos que por la sensibilidad de las raíces.

Unos datos, no publicados hasta ahora, acerca de ensayos con finasterida, no mostraron en el caso de mujeres postmenopáusicas ninguna eficacia superior con respecto a la del placebo. Esto proporciona el indicio decisivo en cuanto a la sensibilidad acrecentada de las raíces de los pelos con respecto a las pequeñas cantidades de andrógenos presentes en las mujeres.

Además de esto, la administración de finasterida en mujeres está contraindicada en la edad apta para parir, puesto que unos niveles reducidos de dihidrotestosterona, que es el metabolito activo de la testosterona, pueden conducir en el caso de un feto masculino a malformaciones de los órganos genitales externos.

En una investigación científica, que condujo a la presente solicitud de patente, se comprobó, por fin, que la melatonina es una apropiada sustancia activa para el tratamiento de la alopecia androgenética del tipo femenino. Se encontraron unos resultados significativamente mejores de la administración de melatonina en el caso de la alopecia androgenética de una mujer, comparados con los de la alopecia difusa de una mujer en lo que se refiere a las tasas telógenas. La administración de melatonina en los casos de las alopecias androgenética y difusa de mujeres se ha de deslindar, por consiguiente, como indicación medicinal especial, con respecto de la alopecia androgenética de varones, e implica un nuevo principio de acción. Se puede suponer que, en el caso del mecanismo mediado por andrógenos de mujeres, la melatonina desarrolla propiedades moduladoras, que no intervienen en el caso de varones, debido a las altas concentraciones de andrógenos.

Para el tratamiento de la alopecia androgenética del tipo femenino se aplica por vía tópica de manera preferida una formulación de melatonina. La aplicación se puede efectuar en este caso en forma de rociadas, soluciones, lociones, cremas o ungüentos. Los formulaciones pueden contener, junto a la sustancia activa, sustancias de vehículo, diluyentes o auxiliares, así como eventualmente otras sustancias activas con actividad farmacológica tales como, ilustrativamente, vitaminas, p.ej. las vitaminas C, E o/y H. Ejemplos de vehículos apropiados son agua, tampones acuosos, un alcohol o sustancias lipófilas. Eventualmente, se pueden emplear sustancias auxiliares, que mejoran la absorción y la penetración de la sustancia activa (véase el documento de patente de los EE.UU. 4.746.674).

La formulación de melatonina puede tener, por ejemplo, una concentración de sustancia activa de 0,001 a 1% (en peso / peso). De manera preferida, la concentración de sustancia activa está situada en unos intervalos de 0,01 a 0,5% (en peso / peso). La dosis de sustancia activa, aplicada diariamente, depende de la gravedad de la enfermedad y del modo de la aplicación. Así, se han acreditado como apropiadas unas dosificaciones de la sustancia activa de 0,001 a 10 mg, de manera preferida de 0,01 a 10 mg, y de manera especialmente preferida de 0,1 a 5 mg por día y paciente.

Mediante la administración de melatonina se consigue sorprendentemente una reducción de la tasa telógena. La tasa telógena caracteriza en el intervalo situado por debajo de 20% una caída fisiológica del pelo, es decir que los pelos que se caen son reemplazados por pelos que crecen de nuevo. Una tasa telógena de 20% se ha de considerar en este caso como el límite superior de un intervalo normal, encontrándose la mayoría de los hallazgos en un intervalo de 5% a 15%. Si la tasa telógena sobrepasa un 20%, se llega a una pérdida neta del cabello, en cuyo caso los pelos que se caen ya no pueden ser reemplazados totalmente por pelos que crecen de nuevo. De esto resulta un aligeramiento creciente del cabello. Por medio de la administración de melatonina se pudo conseguir una reducción de la tasa telógena desde un valor aumentado por encima de la norma al intervalo normal, es decir por debajo de 20%.

Además, en el caso de unas pacientes con alopecia androgenética del tipo femenino, mediante la administración de melatonina se ha encontrado un aumento del diámetro de los pelos o/y una elevación de la fuerza resistente de los pelos, en particular en el caso de pelos frontales, pero también en el caso de pelos occipitales.

También en el caso de la alopecia difusa del tipo femenino se pudo encontrar un efecto de la formulación de melatonina. Este efecto no era ciertamente tan pronunciado como en el caso de la alopecia androgenética, pero a pesar de todo se pudo observar, en particular en el caso de pelos occipitales, un aumento significativo del diámetro de los pelos y un aumento de la capacidad de alargamiento.

Además, se pudo detectar un efecto estadísticamente significativo (p = 0,02) del tratamiento con melatonina, en particular en lo que se refiere al número de folículos pilosos anágenos.

El invento se refiere por consiguiente también a la utilización de melatonina con el fin de aumentar el diámetro del pelo o/y de elevar la capacidad de alargamiento o/y de elevar el número de folículos pilosos anágenos en el caso de una alopecia difusa, en particular en el caso de pelos occipitales y de pacientes femeninas.

Los niveles de melatonina en plasma aumentaron ciertamente bajo la administración de melatonina en comparación con un tratamiento con un placebo, pero no por encima del nivel fisiológico nocturno de 250 pg/ml. En el caso de personas de ensayo (voluntarias) tratadas con melatonina no se mostró con respecto al grupo tratado con un placebo ninguna aparición frecuente de cansancio, por lo que el perfil de seguridad de la aplicación de melatonina utilizada se había de clasificar como bueno.

Además, el invento se ha de explicar en el marco de los siguientes Ejemplos.

Ejemplos 1. Metodología Diseño del estudio

El ensayo se llevó a cabo como un estudio doble ciego, controlado por un placebo, distribuido aleatoriamente, en 40 pacientes femeninas con una alopecia difusa, o con una alopecia androgenética no cicatricial, que declararon estar dispuestas a participar en la investigación después de haber sido informa-
das.

Procedimiento de ensayo

Se efectuó un tratamiento tópico diario por la noche del cuero cabelludo con 8 emboladas de rociadura de melatonina al 0,1% a razón de 0,128 ml, correspondientes a 1,024 ml diarios, o una administración de una solución alcohólica exenta de melatonina (un placebo). La duración del tratamiento fue de 6 meses. La determinación del crecimiento del pelo y de la calidad mecánica del pelo se efectuó mediante tricogramas, así como mediante mediciones del diámetro del tallo del pelo y de la resistencia a la tracción. Se llevaron a cabo controles del nivel de melatonina en plasma.

Voluntarias

Se ensayaron 40 mujeres sanas en cuanto a la piel y en general, con una alopecia androgenética o difusa, en unas edades de 20 a 70 años. Se prestó atención a que no se presentasen ningún embarazo ni ningún período de lactancia, ninguna terapia dermatológica local sobre el cuero cabelludo, ni ninguna alopecia cicatricial. Además, no se llevaron a cabo medidas cosméticas capilares de ningún tipo durante el estudio.

Fase de lavado

Cada una de las pacientes tuvo que llevar a cabo, antes del comienzo del estudio, una fase de lavado durante una semana con un champú neutro (Every-Day-Shampoo®, entidad Sebapharma, Boppard, Alemania).

Sustancia de ensayo

Se utilizaron melatonina al 0,1% en una solución alcohólica (30% de etanol, 70% de agua, v/v) en frasquitos de aluminio protegidos con respecto de la luz con una cabeza de rociadura normalizada, así como un placebo en una solución alcohólica (30% de etanol, 70% de agua; v/v) en frasquitos de aluminio protegidos con respecto de la luz con una cabeza de rociadura normalizada, en cada caso en una distribución aleatoria codificada por números.

Los productos de ensayo se entregaron al comienzo del estudio en forma de un paquete con 6 frasquitos para rociar para el período de tiempo de tratamiento de 6 meses. Un frasquito contenía en cada caso 33 ml, correspondientes a una cantidad mensual.

Parámetros dianas Tricograma

Con el fin de investigar las tasas anágenas y telógenas se realizaron tricogramas. En este contexto, en cada caso 5 días después del último lavado del cabello, se obtuvieron de manera normalizada de 30 a 50 pelos en la región frontal a una distancia de alrededor de 2 cm desde el límite entre la frente y el cabello, y lateralmente con respecto de la línea sagital, mediante depilación con una pinza especial para el pelo. Se realizó una segunda depilación en la región occipital, a 2 cm lateralmente con respecto de la Protuberantia occipitalis. Los tricogramas se llevaron a cabo antes del comienzo del estudio, y después de tratamientos durante 3 y 6 meses. Las raíces obtenidas de los pelos se aplicaron sobre portaobjetos, se recontaron analógicamente por medio de un microscopio óptico con un aumento de 20 veces, y se calcularon las relaciones porcentuales de los pelos anágenos, telógenos y distróficos.

Mediciones de los tallos de los pelos

A partir de las muestras de pelos, obtenidas para el tricograma, se utilizaron en las regiones frontal y occipital en cada caso por lo menos 10 pelos para las mediciones de los tallos del pelo. Estas muestras se investigaron antes del comienzo de la aplicación de la formulación y después de tratamientos durante 3 y 6 meses.

Diámetro

Para la medición del diámetro y de las propiedades mecánicas de los pelos se utilizaron en cada caso 5 pelos procedentes de las regiones frontal y occipital de toma de los tricogramas.

Fuerza de rotura

Para la medición de la fuerza, que se tuvo que aplicar para romper el pelo, los pelos se alargaron por medio de una unidad de medición y regulación controlada por ordenador, con una fuerza (en Newton) aumentada de manera constante hasta llegar al punto de rotura.

Tramo de rotura

De una manera análoga a cómo se determinó la fuerza de rotura, por medio de la unidad de medición se pudo determinar el tramo de camino del alargamiento hasta el punto de rotura. El tramo de alargamiento se midió en mm.

Nivel de melatonina en plasma:

El nivel de melatonina en plasma se determinó mediante un ensayo radioinmunológico obtenible comercialmente (RIA, DPC Biermann GmbH, Bad Neuheim, Alemania).

Cuestionarios para las pacientes

Los efectos secundarios indeseados de los medicamentos se determinaron por medio de cuestionarios para las pacientes. Al final del estudio, se rellenó por las pacientes un cuestionario final adicional, en el que pudieron dar su opinión en cuanto al éxito de la terapia, a la aparición en el curso del tiempo de efectos secundarios, y a la forma de administración de la formulación.

Datos y estadística

Los datos individuales totales procedentes de las investigaciones por tricogramas, de las mediciones de los tallos de pelos y de las mediciones de melatonina se determinaron en el programa lógico software Microsoft Excel y se calcularon los valores medios y las desviaciones típicas. El análisis estadístico de los valores medidos en los diferentes momentos en ambos grupos de tratamiento, se llevó a cabo por medio del programa estadístico SPSS.

2. Resultados Población en el estudio

Se incluyeron en el estudio en total 40 pacientes femeninos, verificándose que 12 mujeres tenían una alopecia androgenética y 28 mujeres tenían una alopecia difusa. La gravedad clínica de la alopecia androgenética se extendía desde los estadios de Ludwig I hasta III, la de la alopecia difusa estaba pronunciada en un grado desde pequeño hasta mediano. En ninguna de las pacientes existía una enfermedad internística ni ninguna otra enfermedad local del cuero cabelludo, aparte de la alopecia.

Tricogramas

Los tricogramas se llevaron a cabo de acuerdo con un plan al comienzo del período de tiempo de investigación de 6 meses, después del 3^{er} mes y del 6º mes (medición final). Para la evaluación global se recopilaron las tasas anágenas y telógenas de ambos grupos de enfermedad.

Tricogramas frontales

La evaluación de los tricogramas frontales mostró en el grupo con placebo una tasa anágena, que permanece relativamente constante, de 82,2% antes de la terapia, de 82% después de dos meses y de 82,2% después de seis meses. La tasa telógena se comportó correspondientemente de manera similar, habiéndose de consignar una disminución en pequeño grado desde 17,2% hasta 16,8% al final del período de tiempo de investigación. La tasa de los pelos distróficos fluctuaba en el intervalo normal de por debajo de 4%. En el grupo con verum se pudo observar un pequeño aumento de la tasa anágena desde 80,4% hasta 82,6%. La tasa telógena disminuyó desde 18,9% hasta 16,8% y 15,9%. Los pelos distróficos presentaban una tasa normal con una proporción de 0,6% a 2,2%. Las diferencias de las tasas anágena y telógena respectivamente después de un tratamiento durante 3 ó 6 meses con respecto a los valores iniciales, no fueron significativas ni en el grupo con placebo ni en el grupo con verum.

Tricogramas occipitales

Al observar los tricrogramas occipitales, en el grupo con placebo se mostró primeramente una disminución de la tasa anágena desde 80,4% hasta 79,5% hasta el 3^{er} mes, y un subsiguiente aumento a 84,1% en el 6º mes.

La tasa telógena aumentó hasta el 3^{er} mes desde 16,8% hasta 19,2%, y en el 6º mes disminuyó a 14,0%.

Las modificaciones en el grupo con placebo no fueron significativas ni para las tasas anágenas ni para las tasas telógenas.

Las tasas anágenas del grupo con verum mostraron, por el contrario, un manifiesto aumento continuo desde 76,3% hasta 78,8% (3^{er} mes) y hasta 85% en el 6º mes. La diferencia de la tasa anágena entre el hallazgo inicial y el 6º mes era significativa (p \leq 0,021).

En la tasa telógena del grupo con verum se mostraron unas modificaciones todavía más pronunciadas, tanto después de un tratamiento durante 3 meses como también después de un tratamiento durante 6 meses. Ésta disminuyó desde el 1^{er} mes al 3^{er} mes desde 23,03% hasta 18,1%. Hasta el 6º mes se pudo conseguir una disminución a 12,5%. De esta manera, mediante el tratamiento durante 6 meses con verum se consiguió una reducción de la tasa telógena a aproximadamente la mitad. La diferencia del 3^{er} mes al 6º mes era significativa con p \leq 0,048, y a lo largo de todo el período de tiempo de observación de 6 meses era altamente significativa (p \leq 0,005).

Análisis de los grupos de diagnósticos (alopecia androgenética frente a alopecia difusa)

A causa de las significativas diferencias en los tricogramas occipitales del grupo con verum se realizó una distribución en dependencia de los diferentes diagnósticos.

Alopecia androgenética

Las 12 pacientes con alopecia androgenética mostraron bajo un placebo (n = 6) unas tasas anágenas y telógénas que permanecían iguales desde 78,22% hasta 82,11% y respectivamente desde 17,6% hasta 17,2%. Las tasas anágenas en el caso de las pacientes del grupo con verum (n = 6) aumentaron desde 73,6% hasta 87,8%. En el caso de la tasa telógena se pudieron comprobar unas diferencias todavía más manifiestas, con una disminución desde 26,5% hasta 18,3% (3^{er} mes) y hasta 10,8% (6º mes). En este caso, la disminución desde el hallazgo inicial hasta el del 6º mes resultó significativa, con p \leq 0,035.

Alopecia difusa

En el caso de las 28 pacientes con alopecia difusa, dentro del grupo con placebo (n = 14) se mostró un aumento de la tasa anágena desde 81,39% hasta 84,89%, y una disminución de la tasa telógena desde 16,4% hasta 12,66%.

En el caso de las pacientes del grupo con verum (n = 14) se pudo consignar un aumento de la tasa anágena desde 77,4% hasta 83,7%. La tasa telógena disminuyó desde 21,6% hasta 13,2%. Una comparación del grupo con melatonina y del grupo con placebo mostró unas diferencias estadísticamente significativas en el caso de las pacientes con alopecia difusa (p = 0,02) en lo que se refiere al aumento de la tasa anágena.

Medición de los parámetros físicos del cabello

Las mediciones del diámetro capilar de pelos retirados de la región frontal arrojaron un aumento del diámetro en un 67% de las pacientes del grupo con verum con el diagnóstico de alopecia androgenética. La fuerza resistente de pelos de las pacientes sometidas a un tratamiento con melatonina aumentó desde 0,56 N hasta 0,61 N después de un tratamiento durante 6 meses. En los pelos frontales no se mostraron por lo demás mejoras adicionales en relación con el grupo con placebo en lo que se refiere a los parámetros físicos de los pelos.

En investigaciones con pelos retirados de la región occipital se mostró, en un 55% de las pacientes sometidas a un tratamiento con melatonina, un aumento del diámetro de los pelos, y en un 70% de las pacientes, una elevación de la fuerza de alargamiento. Las mejoras mediante melatonina se observaron especialmente en el grupo con alopecia difusa (86%).

Niveles de melatonina en plasma

Los niveles de melatonina en plasma estaban situados, en el grupo con un placebo, en unos valores comprendidos entre 2 y 10 pg/ml con unos valores punta individuales de hasta 80 pg/ml. Se pudieron comprobar unas diferencias intra- e inter-individuales en parte considerables.

En el grupo con verum, los niveles de melatonina en plasma hacia el momento 1 de medición, estaban situados, antes de la aplicación, en el intervalo de 2 a 10 pg/ml, y aumentaron en los siguientes momentos de medición a unos valores, en promedio, de 30 a 50 pg/ml. Ciertos valores punta individuales estaban situados en 180 pg/ml. También en este grupo se mostraron unas considerables diferencias intra- e inter-individuales de los valores medidos. A pesar de la aplicación de melatonina, en este grupo no se sobrepasó el pico (valor máximo) fisiológico medio de la melatonina por la noche, de 250 pg/ml.

Además, no se llegó a ninguna acumulación del nivel de melatonina en suero. Los niveles de melatonina en plasma permanecieron constantemente entre 30 y 50 pg/ml a lo largo del período de tiempo de investigación de 6 meses.

Cuestionarios para las pacientes Éxito de la terapia

La caída del pelo se valoró como mejorada en el grupo con placebo de un total de 56% de las pacientes, en un 36% se valoró como detenida y en un 13% se valoró como empeorada.

En el grupo con verum, un 69% de las pacientes indicó que había mejorado la caída del pelo, un 23% indicó que se había detenido la caída del pelo y sólo en un 8% se había empeorado la caída del pelo.

Aceptación de la formulación

El tamaño de la formulación fue valorado como bueno por la mayoría de las usuarias (un 85%). La forma de rociada fue indicada como adecuada por un 91% y la utilización en general fue clasificada como práctica por casi todas las pacientes (un 97%).

3. Discusión

En el presente estudio se pudo demostrar una significativa actividad de la formulación de melatonina al 0,1% por vía tópica, en la dosificación de 1 ml por día, sobre la tasa telógena en la región occipital. Mientras que mediante la formulación de melatonina no se pudo influir de una manera significativa sobre la calidad de los pelos en lo que se refiere a su diámetro y a sus propiedades de alargamiento, a diferencia del placebo, en los hallazgos de los tricogramas se mostraron unas manifiestas diferencias entre el verum y el placebo. Al realizar la evaluación global de los hallazgos de todas las pacientes, se mostró sobre todo en los tricogramas occipitales, al final del período de tiempo de tratamiento de 6 meses, un aumento significativo de los pelos anágenos (p \leq 0,021) y una disminución de los pelos telógenos (p \leq 0,005). Al realizar la observación de los pelos telógenos se mostró incluso una significativa diferencia desde el 3^{er} mes hasta el 6º mes (p \leq 0,48). La tasa de los pelos distróficos estaba situada siempre en el intervalo normal, por lo que no se pudieron observar efectos perjudiciales de ningún tipo de la formulación sobre el crecimiento fisiológico de los pelos. Puesto que la determinación del estado de las raíces de los pelos por medio del tricograma constituye una relación porcentual de pelos anágenos, telógenos y distróficos, resulta forzosamente que las modificaciones de un tipo de pelo condicionan siempre también unas modificaciones del otro tipo. A pesar de todo, la determinación de la tasa telógena como parámetro de la caída del pelo se ha de clasificar como especialmente importante, puesto que se puede llevar a cabo de una manera inequívoca la valoración con un microscopio óptico del pelo telógeno como pelo exento de pigmento, en forma de émbolo, sin límite con la raíz. Por el contrario, dentro de la clase de los pelos anágenos se comprenden diversos tipos de pelos, tales como p.ej. pelos anágenos con y sin límites con las raíces, pelos rotos y pelos anágenos displásticos. En este contexto resultan parcialmente dificultades de discriminación con los pelos distróficos, que no se cuentan dentro de los pelos anágenos. Por este motivo, todos los tricogramas, que tenían un hallazgo no concluyente en lo que se refiere a los pelos distróficos y a los pelos anágenos, se sometieron a un control de plausibilidad y a un recuento completo renovado.

La tasa telógena caracteriza en el intervalo situado por debajo de 20% una caída fisiológica del pelo, es decir que los pelos que se caen son reemplazados por pelos que crecen de nuevo. La tasa de 20% se ha de considerar como un límite superior de un intervalo normal, en el que la mayor parte de los hallazgos se encuentran dentro de un intervalo de 5% a 15%. Cuando la tasa telógena sobrepasa un 20%, se produce una pérdida neta del cabello, en la que los pelos que se han caído ya no pueden ser reemplazados totalmente por pelos que han crecido de nuevo. De esto resulta una aligeración creciente del cabello. En el presente estudio se pudo comprobar una reducción significativa de la tasa telógena en la región occipital, en donde se llegó a una disminución desde 23% hasta 12,5%. La tasa telógena, elevada ligeramente por encima de la norma al principio del estudio, estaba situada, por consiguiente, totalmente dentro del intervalo normal al final del período de tratamiento durante 6 meses. En el caso de la valoración por separado según grupos de diagnósticos, se mostró que el grupo con una alopecia androgenética fue el que más se benefició de la utilización de la formulación, en particular en la región del cuero cabelludo occipital. La formulación de melatonina consiguió, con una tasa inicial de 26,5% de pelos telógenos, una reducción a 18,3% después de una utilización durante 3 meses, y a 10,8% después de 6 meses. Las diferencias eran significativas, con p \leq 0,035, desde el 1^{er} mes al 6º mes.

Los efectos positivos sobre las tasas anágenas de las muestras de pelos frontales eran, asimismo mediante la utilización de la formulación de melatonina, más intensos que los del placebo y mostraron unas diferencias estadísticamente significativas, en particular en el caso de las pacientes con alopecia difusa.

En el caso de la alopecia difusa, el efecto de la formulación de melatonina existía ciertamente, pero no era tan pronunciado como en el caso de la alopecia androgenética. La alopecia difusa constituye un diagnóstico orientado a los síntomas, no especificado más detalladamente, en el que diferentes causas, tales como factores nutritivos, agentes nocivos y trastornos de la perfusión del cuero cabelludo. perturban al equilibrio fisiológico del crecimiento del pelo. En este contexto, la melatonina puede actuar asimismo como favorecedora de la inducción de anágenas, pero sólo bajo la premisa de que no predominen otros factores dañinos.

Los niveles de melatonina en plasma aumentaron ciertamente mediando la adición de melatonina en comparación con el tratamiento con un placebo, pero no por encima del nivel nocturno fisiológico de 250 pg/ml. El efecto que es de esperar de unos niveles aumentados de melatonina en plasma sobre la vigilancia de las personas en ensayo, se ha registrado por medio de los cuestionarios para las pacientes. Con respecto al grupo con placebo no se mostró ninguna aparición frecuente de cansancio, de tal manera que se puede valorar como bueno el perfil de seguridad de la formulación de melatonina utilizada en el caso de una aplicación por vía tópica sobre el cuero cabelludo.

Citas bibliográficas

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Claims

1. Utilización de una composición, que consta de melatonina, apropiadas sustancias de vehículo, diluyentes y auxiliares, así como de vitaminas, para la preparación de un agente destinado al tratamiento de las alopecias androgenética y difusa del tipo femenino.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizada porque

el agente es aplicable por vía tópica.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,

caracterizada porque

el agente se puede aplicar como una rociada, una solución, una loción, una crema o un ungüento.

4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

la formulación de melatonina tiene una concentración de sustancia activa de 0,001 a 1% (en peso / peso).

5. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

la cantidad aplicada diariamente del agente contiene una dosis de sustancia activa de 0,01 a 10 mg por día.

6. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque

se consigue una reducción de la tasa telógena.

7. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque,

se consigue un aumento de la tasa anágena.

8. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque,

se consigue un aumento del diámetro del pelo o/y una elevación de la fuerza de rotura de los pelos.

9. Utilización de una composición que consta de melatonina, apropiadas sustancias de vehículo, diluyentes y auxiliares, así como de vitaminas, para la preparación de un agente destinado a aumentar el diámetro de los pelos o/y elevar la capacidad de alargamiento en el caso de una alopecia difusa del tipo femenino.

10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 en pelos occipitales.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10 en pacientes femeninas.

12. Utilización de melatonina para la preparación de un agente destinado al tratamiento de las alopecias androgenética y difusa del tipo femenino mediante una aplicación por vía tópica sobre el cuero cabelludo, sin ningún tratamiento previo.