WO1998005298A1 - Desarrollo de productos cosmeticos para uso humano a base de melatonina como producto activo - Google Patents

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WO1998005298A1
WO1998005298A1 PCT/ES1997/000204 ES9700204W WO9805298A1 WO 1998005298 A1 WO1998005298 A1 WO 1998005298A1 ES 9700204 W ES9700204 W ES 9700204W WO 9805298 A1 WO9805298 A1 WO 9805298A1
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Dario ACUÑA CASTROVIEJO
Antonio Osuna Carrillo De Albornoz
Nieves Rodriguez Cabeza
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Universidad De Granada
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Definitions

  • the topical application of antioxidants is beneficial to protect the skin and subcutaneous cellular tissues from the toxic effect of free radicals.
  • creams with antioxidant components are used both to prevent skin aging and to protect the skin from solar radiation.
  • Intracellular purifying activity includes the production (probably under genetic control) of various antioxidants in response to oxidative reactions. These systems are sufficient to provide cellular protection, but not to produce toxic effects by their own antioxidant activity (Appfel, CA Cancer Res., 36: 1527, 1976). Consequently, each differentiated cell has a characteristic level of oxygen compounds that in turn controls its rate of differentiation, and therefore, its aging rate (Ursprung, H. ed. The stability of the differentiated state. Springer-Verlag, New York, 1968). While most of The brain does not suffer a generalized loss of cells, some structures, such as the pineal, lose cells linearly with age. The pineal has a weak regenerative capacity due to its neuronal origin.
  • Melatonin regulates the synthesis of tubulin to form microtubules, the structure that constitutes the cellular cytoskeleton. Melatonin also binds very selectively to calmodulin, an intracellular protein responsible for, among other functions, the cytoskeleton. Therefore, melatonin is actively involved in maintaining a correct cellular structure and, consequently, in cellular elasticity and / or stiffness (Benitez-King, G., Huerto-Delgadillo, L., and Antón-Tay, F. Life Sci. 53: 201, 1993). As a consequence of the decrease in melatonin during aging, the cell structure is disturbed and the cell loses its initial elasticity (Cardinali, DP Endocrine Rev. 2: 327, 1981 .; Reiter, RJ Endocr.Rev. 12: 151, 1991) .
  • oxygen radicals are the basis of the alterations of aging, they are also used by the cell for physiological processes, as in the case of activated phagocytes that produce 0 2 to destroy bacteria or as chemical mediators (activation of the transcription factor NF-? B) (Reiter, RJ FASEB J. , 9: 526, 1995).
  • the body's antioxidant systems must allow these necessary functions of oxygen radicals, but avoid their toxic effects.
  • An especially toxic radical is the hydroxyl radical (-OH) because, due to its high reactivity, it indiscriminately attacks all molecules (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995; Halliwell, B Human Toxicol., 7: 7, 1988).
  • DNA repair enzymes eliminate most lesions but, since the repair mechanisms are not perfect, some damage always remains (Ramotar, D., Demple, B. Enzymes that repair oxidative damage to DNA. In: Halliwell, B. , Aruoma, OI (Eds.). DNA and Free Radicáis. Hardwood, London, pp. 165, 1993).
  • This radical then purifies 0 2 ⁇ ' , and in the process it is converted to N-acetyl-N-formyl-5-methoxyikinurenamine (Hardeland, R .; Reiter, RJ; Poeggeler, B .; Tan, DX Neurosci. Biobehav. Rev ., 17: 347, 1993).
  • This series of reactions makes melatonin a Ideal scrubber since it not only neutralizes the highly toxic • OH, but the product in turn purifies 0 ?
  • melatonin offers antioxidant protection to a wide variety of macromolecules including DNA, proteins and lipids. nucleus, cytosol, mitoch ondria and cell membrane.
  • melatonin protects DNA from oxidative damage in a wide variety of models, such as against the carcinogen safrole (300 mg / kg in weight), at a dose of 0.2 mg / kg in weight; The dose of melatonin was 1500 times lower than that of safrole. The DNA damage was much lower when the toxic is administered at night, when the melatonin peak occurs, while in the absence of melatonin there is no protection of any kind against safrole (Tan, DX; Reiter, RJ; Chen, LD; Poeggeler, B .; Manchester, LD; Warlow-Walden, LR Carcinogenesis, 15: 215, 1994).
  • melatonin can be an important defense against cancer initiation. Proteins are other macromolecules that can be protected by melatonin. As an example, cataracts are a consequence of the oxidation of the lens proteins by oxygen radicals. To avoid this, the eye uses, among others, glutathione as an antioxidant.
  • antioxidants such as vitamin E
  • PUFAs PUFAs
  • Paraquat is a widely used herbicide, and is especially toxic in the lungs and liver, since it produces free radicals that induce lipid peroxidation.
  • indole appears to be a significant component of the endogenous antioxidant system in all animals, both in the very primitive organisms such as unicellular and protozoan algae, as well as in invertebrates and vertebrates included the man (Hardeland, R .; Balzer, I .; Poeggeler, B .; Fuhrberg, B .; Uria, H .; Behr ann, G .; Wolf, R .; Meyer, TJ; Reiter, RJJ Pineal Res., 18: 104, 1995).
  • Melatonin significantly increases the activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase (via pentoses) in the liver and brain, and thus supplies the necessary cofactor cell (reduced nicotinamine-adenine dinucleotide phosphate) to regenerate glutathione ( Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995).
  • Glutathione is the necessary cofactor for glutathione peroxidase, which transforms H 2 0 2 to H ? 0 and 0 2 and thus, melatonin can indirectly favor the transformation of H 2 0 2 to water.
  • Melatonin can guide cellular metabolism towards a decrease in oxygen utilization, while prolonging the integrity of enzymatic and non-enzymatic defenses, decreasing the production of free radicals. For these functions, melatonin does not require a specific receptor, acting directly on the cytosol and cell membrane. This does not exclude its action through a nuclear receptor (Acu ⁇ a-Castroviejo, D .; Pablos, MI; Menéndez-Peláez, A. and Reiter, RJ Res. Comm. Chem. Pathol.
  • aging also impairs pineal function, which decreases the production of melatonin with age.
  • Melatonin normally protects cells from free radicals, but some of them escape causing significant damage to the cells. Damage to the neurons of the suprachiasmatic nucleus (NSQ), the biological clock that regulates the synthesis of melatonin by the pineal, leads to an alteration of the circadian rhythm of melatonin. A smaller amount of this indole is produced, which protects the NSQ less, thus initiating a vicious circle that leads to a much higher broth of melatonin, disappearing its protective effect, which cells and tissues increase their susceptibility to oxidative agents.
  • NQ suprachiasmatic nucleus
  • melatonin is a natural compound, produced by all organisms (animals and vegetables) (Dubbels, R .; Reiter, RJ; Klenke, E .; Goebel, A.; Schnakenberg, E .; Ehlers, C; Schiwara, HW; Schloot, WJ Pineal Res., 18: 28, 1995), easy to administer, rapidly adsorbed, rapidly metabolized, and cheap to produce (Reiter, RJ; Poeggeler, B .; Chen, LD; Abe, M .; Hara, M .; Orhii, PB; Attia, AM; Barlow-Walden, LR Acta Gerontol., 44: 92, 1994).
  • the invention consists in the development of cosmetic products with melatonin for topical use as a preventive and regenerative of altered cells during free radical attack due to both aging and solar radiation. With this topical application you can not only prevent the appearance of wrinkles, but also treat them and regenerate metabolically normal cells that restore the damaged ones, eliminating those wrinkles.
  • This method of use is based on the fact that melatonin is very lipophilic, but also hydrophilic, so that its topical application allows easy absorption by the various surface parts of the human body, so the cosmetic products proposed in this patent It does not need additional components to allow its absorption.
  • melatonin The cosmetic products of melatonin described here are valid both to avoid / delay the effects of aging on the skin, and the effects of 0 other agents that induce the generation of free radicals at this level, as is the case with ultraviolet sunlight. Consequently, its use is also extended as a sunscreen. As a consequence of its topical application, melatonin will be rapidly absorbed into the superficial cells of the skin, acting at various levels to protect them from free radicals: at the membrane level, inhibiting lipid peroxidation and membrane breakage; at the cytosolic level protecting proteins, mainly enzymatic, and at the nuclear level, protecting DNA.
  • the cosmetic products of melatonin described here are valid both to avoid / delay the effects of aging on the skin, and the effects of 0 other agents that induce the generation of free radicals at this level, as is the case with ultraviolet sunlight. Consequently, its use is also extended as a sunscreen.
  • melatonin will be rapidly absorbed into the superficial cells of the skin, acting at various levels to protect
  • melatonin has a very short half-life. In the circulation its half-life is 20 minutes, and it is eliminated by staging in the liver. This metabolite, 6-sulfatoxymelatonin, is inactive and is easily eliminated by the kidney without modifying renal function.
  • hydrophilic and hydrophobic bases or excipients are used, such as Cold Cream, Neo PCL O / W or W / O, emollient or washable cream, lanette cream, L200 emulsion, Beeler base, orábase, cellulosic gel or any other hydrophilic or hydrophobic base or excipient capable of being used in the preparation of a topically applied cream in master formulation and in industrial preparation.
  • hydroalcoholic solutions For the preparation of skin or hair lotions, hydroalcoholic solutions, O / W L-200 lotion, or double distilled water are used as excipients.
  • any neutral shampoo, amphoteric detergent, anionic sulphonated detergent or, where appropriate, anti-dandruff, grease or hair loss shampoo is used.
  • the active substance is melatonin, in concentrations between 0.01% and 5%, taking into account that doses tested lower than 0.01% of melatonin are ineffective.
  • Melatonin can be degraded by autoxidation or action of microbial enzymes.
  • the most recommended antioxidant for each case will be included in each of the above-mentioned preparations.
  • the antioxidant will be active at a low concentration and in a wide range of pH, soluble in the medium used, and if possible colorless, thermostable and, naturally, non-toxic, irritant or volatile.
  • those commonly used in formulation are sulfite and sodium bisulfite, ascorbic acid, hydroquinone, nipagin, vitamin E, vitamin A, etc. Its effectiveness can be increased by the use of substances with synergistic effect, such as citric and tartaric acids, EDTA, etc.

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Abstract

Se ha aprovechado la actividad antioxidante de la melatonina junto con su actividad depuradora de radicales libres. La invención consiste en la adición de melatonina a: a) cremas antienvejecimiento y/o de protección solar usando bases o excipientes hidrófilos e hidrófobos; b) lociones cutáneas y capilares usando como excipientes soluciones hidroalcohólicas o agua bidestilada; c) champús usando como base champús neutros, detergentes anfóteros o sulfonados aniónicos. En todos ellos, el principio activo es la melatonina con concentraciones entre 0.01 % y 10 %.

Description

I. -TITULO: DESARROLLO DE PRODUCTOS COSMÉTICOS PARA USO HUMANO A BASE DE MELATONINA COMO PRODUCTO ACTIVO
II. -SECTOR DE LA TÉCNICA
Se trata de desarrollar una crema conteniendo melatonina, aprovechando la actividad antioxidante de este compuesto, para su uso tópico como crema antienvejecimiento y de protección solar. El envejecimiento es un proceso irreversible con múltiples manifestaciones y, aunque no hay una causa especifica que lo produzca, el conjunto de enfermedades no detectadas, déficits y mecanismos compensatorios imperfectos, pueden finalmente debilitar las funciones orgánicas. Dentro de los factores principales que subyacen al envejecimiento es la producción excesiva de radicales libres que producen destrucción de las macromoléculas de las células (como el ADN y las proteínas) y oxidación de las membranas celulares. Como consecuencia, se debilita la célula, se altera su función y se muere. De forma similar, la radiación ultravioleta del sol induce la generación de radicales libres, llevando a manifestaciones en cierta forma similares a las del envejecimiento, desde el punto de vista de la alteración celular producida. Por tanto, la aplicación tópica de antioxidantes es beneficiosa para proteger a la piel y tejidos celulares subcutáneos del efecto tóxico de los radicales libres. Para ello, se utilizan cremas con componentes antioxidantes tanto para prevenir el envejecimiento cutáneo como para proteger la piel de las radiaciones solares. En nuestro caso, queremos aprovechar las características de antioxidante y depurador de radicales libres de la melatonina, para su uso en una crema de aplicación tópica como protector celular contra el envejecimiento y las radiaciones solares. II. -TÉCNICA ANTERIOR
El envejecimiento ocurre a todos los niveles de la organización biológica (Shock, N.W., The Biology of Aging. Strehler, B.L. (Ed.). AIBS, Washington, D.C., 1960). Las capacidades fisiológicas aumentan durante la maduración para después decaer linealmente con la edad. Esto lleva a una disminución en la resistencia y a un aumento de la fragilidad celular, que con el tiempo se manifiesta en enfermedades mas comúnmente encontradas durante el envejecimiento (Grad, B., Kral, V.A., J. Gerontol., 12: 172, 1957; Masoro, E.J. Epidemiology of Aging. Ostfeld, A.M., Gibson, D.C. (Eds.). DHEW Pub. No. (NIH) 77-711, Washington, D.C., US Govt . Print Off., pp. 137, 1975). Todos los procesos fisiológicos dependen de la capacidad de las células para recibir nutrientes de y eliminar productos de deshecho a el compartimento extracelular . El aumento en la producción de radicales libres tales como aldehidos, produce un aumento de la rigidez de las membranas celulares y tejido conectivo debido a enlaces cruzados. Esto lleva a una disminución del aporte de sangre a los órganos y tejidos, con la consiguiente disminución de la perfusión tisular. Para contrarrestar la acumulación de bioproductos citotóxicos derivados de las reacciones oxidativas necesarias para la vida, los organismos vivos han desarrollado procesos de destoxificación, de reparación del ADN, y antioxidantes naturales, depuradores de radicales libres, enzimas y sistemas de degradación proteica (Cutler, R.G. XII International Congress of Gerontology, Hamburg, Germany, pp. 272, 1981). La actividad depuradora intracelular incluye la producción (probablemente bajo control genético) de varios antioxidantes en respuesta a las reacciones oxidativas. Estos sistemas son suficientes para proporcionar protección celular, pero no para producir efectos tóxicos por su propia actividad antioxidante (Appfel, C.A. Cáncer Res., 36: 1527, 1976). Consecuentemente, cada célula diferenciada tiene un nivel característico de compuestos de oxigeno que a su vez controla su ritmo de diferenciación, y por tanto, su ritmo de envejecimiento (Ursprung, H. ed. The stability of the differentiated state. Springer-Verlag, New York, 1968). Mientras la mayoría del cerebro no sufre una pérdida generalizada de células, algunas estructuras, como el caso de la pineal, pierde células linealmente con la edad. La pineal tiene una débil capacidad regenerativa debido a su origen neuronal. Por tanto, la división celular es infrecuente en la vida postnatal y los pinealocitos que se destruyen no pueden ser reemplazados. El envejecimiento lleva a un estado de fracaso pineal per se, acelerado por factores como atrofia vascular y denervación (Rozencwaig, R., Grad, B.R., Ochoa, J. Med. Hypot . , 23: 337, 1987). Las acciones de la melatonina afectan profundamente a la homeostasis, metabolismo, sistema inmune, mantenimiento del tejido conectivo y mantenimiento de los componentes estructurales y musculares. Estos dos últimos son responsables de la elasticidad y rigidez (Quay, W.B., Gorray, K.C. J. Neural Trans . , 47: 107, 1980). La melatonina regula la síntesis de tubulina para formar microtúbulos, la estructura que constituye el citoesqueleto celular. La melatonina también se une muy selectivamente a la calmodulina, proteina intracelular responsable de, entre otras funciones, el citoesqueleto. Por tanto, la melatonina participa activamente en el mantenimiento de una correcta estructura celular y, en consecuencia, en la elasticidad y/o rigidez celular (Benitez-King, G., Huerto- Delgadillo, L., and Antón-Tay, F. Life Sci. 53:201, 1993). Como consecuencia del descenso de la melatonina durante el envejecimiento, la estructura celular se altera y la célula pierde su elasticidad inicial (Cardinali, D.P. Endocrine Rev. 2:327, 1981.; Reiter, R.J. Endocr.Rev. 12:151, 1991).
Envejecimiento y radicales libres: Los procesos degenerativos asociados con la edad son en parte resultado de daño no reparado a macromoléculas producido por los radicales libres (Harmon, D. Mutat. Res., 275: 257, 1992; Sohal, R.S. The free radical hypothesis of aging: An appraisal of the current status. 5: 3, 1993). Un 2-5% del oxigeno inhalado es convertido en radicales oxigeno tóxicos (Ames, B.N., Shigenoga, M.K., Hogen, T.M. Proc. Nat . Acad. Sci. USA, 90: 7915, 1993) . A pesar de este pequeño porcentaje, cuando un individuo alcanza los 70 años de edad, ha producido mas de 900 kg de radicales oxigeno. Aunque estos radicales oxigeno son la base de las alteraciones del envejecimiento, también son utilizados por la célula para procesos fisiológicos, como el caso de los fagocitos activados que producen 02 para destruir las bacterias o como mediadores químicos (activación del factor de transcripción NF-?B) (Reiter, R.J. FASEB J., 9: 526, 1995). Los sistemas antioxidantes del organismo deben permitir esas funciones necesarias de los radicales de oxigeno, pero evitar los efectos tóxicos de los mismos. Un radical especialmente tóxico es el radical hidroxilo (-OH) ya que debido a su alta reactividad, ataca indiscriminadamente a todas las moléculas (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995; Halliwell, B. Human Toxicol., 7: 7, 1988). Durante la producción mitocondrial de ATP, la adición de un simple e~ al 02 "" produce 02 ~'; alguno de este 02 se escapa. Las concentraciones intracelulares de 02 se mantienen controladas (0.1-1 nM) por la superóxido dismutasa (SOD) que lo metaboliza a peróxido de hidrógeno (H202) (Fridovich, I. J. Biol. Chem. , 264: 7761, 1989). Mientras que el H202 no es un radical per se (ya que no tiene un electrón sin aparear), a altas concentraciones es algo tóxico. El H202 pasa las membranas, y su concentración se mantiene entre 1 y 100 nM. Dos enzimas, catalasa y glutation peroxidasa (GSH-PX) la convierten en agua. En presencia de metales de transición como el Fe2+ y algunas veces Cu2+, el H202 se convierte rápidamente a •OH (reacción de Fenton) (Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C. FEBS Lett., 307: 108, 1992). El -OH daña seriamente el ADN dando lugar a procesos mutagénicos y carcinogénicos (Harman, D.
Age, 17: 119-146, 1994; Meneghini, R. , Martins, E.L. Hydrogen peroxide and DNA damage. Halliwell, B., Aruoma, O. I. (Eds.).
DNA and Free Radicáis. Har ood, London, pp. 83, 1993). Se calcula en unos 10.000 el número de ataques oxidativos al ADN por dia (Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol . , 16: 383, 1995). Los enzimas reparadores del ADN eliminan la mayoría de las lesiones pero, ya que los mecanismos reparadores no son perfectos, algún daño siempre permanece (Ramotar, D., Demple, B. Enzymes that repair oxidative damage to DNA. En: Halliwell, B., Aruoma, O. I. (Eds.). DNA and Free Radicáis. Hardwood, London, pp. 165, 1993). Como consecuencia, las lesiones oxidativas al ADN se acumulan durante la vida y asi en los linfocitos humanos la frecuencia de mutaciones es nueve veces mayor en sujetos viejos que en recién nacidos (Ames, B.N., Shigenaga, M.K. En: Halliwell, B., Aruoma, O. I. (Eds.). DNA and Free Radicáis. Hardwood, London, pp. 1, 1993). El ADN mitocondrial es especialmente sensible al ataque oxidativo ya que está en la proximidad del 02 ~' producido, por lo que es 9 veces más sensible que el ADN nuclear (Shigenaga, M.K., Ames, B.N. Oxidants and mitochondrial decay in aging. En: Frei, B. (Ed.). Natural Antioxidants in Human Health and Disease. Academic Press, San Diego, pp. 63, 1994). La mayoría de las proteínas dañadas por los radicales libres son enzimas, principalmente las enzimas que contienen metales de transición, por su alto riesgo de generar H en la vecindad de la proteina. Las proteínas dañadas por la oxidación se acumulan con la edad, estimándose en un 30-50% del total de las proteínas celulares las presentes en la vejez (Stadtman, E.R., Starke-Reed, P.E., Oliver, C.N., Carney, J.M. , Floyd, R.A. Experientia, 62: 64, 1992). Otro efecto de los radicales libres es la peroxidación lipidica, principalmente presente como destrucción oxidativa de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de las membranas celulares. Es un proceso incontrolado de autooxidación que culmina con la formación de hidroperóxidos lipidicos y aldehidos (Yu, B.P. En: Yu, B.P. (Ed.). Free Radicáis in Aging. CRC Press, Boca Ratón, pp. 57, 1993) . En la mayoría de las células animales se encuentran grandes cantidades de ácidos docosahexanoico, araquidónico y linoleico, todos susceptibles de ser rápidamente oxidados. Ya que la reacción es autocatalitica, es posible que una vez iniciada la reacción, pueda dañar todos los PUFA a menos que se pare (Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol . , 16: 383, 1995).
La melatonina y el sistema de defensa antioxidante: La producción de radicales está contrarrestada por un sistema antioxidante endógeno que utiliza varios compuestos endógenos y exógenos. Entre ellos, la SOD, catalasa, el glutation y la GSH- PX, y las vitaminas A, C y E (Pierrefiche, G.f Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995; Halliwell, B. Human Toxicol., 7: 7, 1988). Bajo condiciones como ejercicio excesivo, exposición a toxinas, noxas ambientales (radiación ultravioleta) y envejecimiento, la producción de radicales libres frecuentemente excede a la capacidad de contrarrestarlos (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl . Gerontol., 30: 213, 1995; Reiter, R.J., Tan, D-X., Poeggeler, B., Menéndez-Peláez, A., Chen, L.D., Saarela, S. Ann. N.Y. Acad. Sci., 719: 1, 1994). Como consecuencia muchos radicales no son neutralizados y mantienen un bombardeo persistente de moléculas biológicamente importantes, lo que se cree que es al menos parcialmente responsable del envejecimiento y las enfermedades derivadas del mismo. La melatonina es un importante componente del sistema antioxidante del organismo (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995; Halliwell, B. Human Toxicol., 7: 7, 1988; Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol., 16: 383, 1995; Reiter, R.J., Tan, D-X., Poeggeler, B., Menéndez-Peláez, A., Chen, L.D., Saarela, S. Ann. N.Y. Acad. Sci., 719: 1, 1994; Reiter, R.J.; Menéndez-Peláez, A.; Poeggeler, B.; Tan, D.-X.; Pablos, M.I. and Acuña-Castroviejo, D. Advances in Pineal Research, vol. 8. Moller, M and Pevet, P. (Eds.). John Libbey, London, pp. 403, 1994; Reiter, R.J.; Melchiorri, D.; Sewerynek, E.; Poeggeler, B.; Barlow-Walden, L.; Chuang, J.-I.; Ortiz, G.G. and Acuña-Castroviejo, D. J. Pineal Res., 18: 1, 1995) y puede modificar el estado redox de la célula. In vitro, la melatonina es especialmente eficiente (por encima de otros conocidos antioxidantes) para depurar el altamente tóxico -OH
(Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol., 16: 383, 1995; Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl . Gerontol., 30: 213, 1995; Reiter, R.J., Tan, D-X., Poeggeler, B., Menéndez-Peláez, A., Chen, L.D., Saarela, S. Ann. N.Y. Acad. Sci., 719: 1, 1994; Reiter, R.J.; Menéndez-Peláez, A.; Poeggeler, B.; Tan, D.-X.; Pablos, M.I. and Acuña-Castroviejo, D. Advances in Pineal Research, vol. 8. Moller, M and Pevet, P. (Eds.). John Libbey, London, pp. 403, 1994; Reiter, R.J.; Melchiorri, D.; Sewerynek, E.; Poeggeler, B.; Barlow-Walden, L.; Chuang, J.-I.; Ortiz, G.G. and Acuña-Castroviejo, D. J. Pineal Res., 18: 1, 1995). Cuando la melatonina detoxifica -OH, se transforma en un radical catión indolil, que tiene muy baja toxicidad. Este radical entonces depura 02 ~' , y en el proceso se convierte a N- acetil-N-formil-5-metoxikinurenamina (Hardeland, R.; Reiter, R.J.; Poeggeler, B.; Tan, D.X. Neurosci. Biobehav. Rev. , 17: 347, 1993). Esta serie de reacciones hace a la melatonina un depurador ideal ya que no sólo neutraliza el altamente tóxico •OH, sino que el producto a su vez depura 0? " . Considerando la eficiencia de la melatonina como antioxidante, se piensa que el organismo la puede reciclar de forma similar a como lo hace con la vitamina E (Hardeland, R. ; Reiter, R.J.; Poeggeler, B.; Tan, D.X. Neurosci. Biobehav. Rev. , 17: 347, 1993). La melatonina es dos veces más potente que el Trolox (una forma hidrosoluble de la vitamina E) para depurar LOO-, un radical activamente reducido por dicha vitamina E (Pieri, C; Marra, M.; Moroni, F.; Decchioni, R.; Marcheselli, F. Life Sci., 55: 271, 1994). En todos los sistemas in vitro donde se comparó la efectividad de la melatonina y otros antioxidantes conocidos, la melatonina ha demostrado ser mas efectiva en neutralizar radicales libres que los otros antioxidantes conocidos. Los subsiguientes estudios in vivo demostraron hasta la fecha que la melatonina ofrece protección antioxidante a una gran variedad de macromoléculas incluyendo ADN, proteínas y lipidos. Además, esta protección se extiende al núcleo, citosol, mitocondria y membrana celular. In vivo, la melatonina protege al ADN del daño oxidativo en una gran variedad de modelos, tales como frente al carcinógeno safrol (300 mg/kg de peso) , a dosis de 0.2 mg/kg de peso; la dosis de melatonina fue 1500 veces menor que la del safrol. El daño al ADN fue mucho menor cuando el tóxico se administra por la noche, cuando se produce el pico de melatonina, mientras que en ausencia de melatonina no existe protección de ningún tipo frente al safrol (Tan, D.X.; Reiter, R.J.; Chen, L.D.; Poeggeler, B.; Manchester, L.D.; Warlow-Walden, L.R. Carcinogenesis, 15: 215, 1994). El resultado indica que los niveles fisiológicos de melatonina son suficientes para combatir el daño oxidativo debido a este tipo de carcinógenos. En otro modelo, se expusieron linfocitos humanos a radiación ionizante gamma (150 cGy, usando 1 7Cesio-40 como fuente de radiación) . La presencia de melatonina en el medio de incubación de los linfocitos redujo el daño cromosomial de forma dosis-dependendiente . La concentración mas alta de melatonina usada, 2 mM, redujo el daño del ADN en un 70%, mientras que el DMSO, ampliamente conocido como protector frente a las radiaciones ionizantes, necesita una concentración de 1 M (500 veces mas que la melatonina) para proteger de una forma similar (Vijayalaxmi; Reiter, R.J.; Meltz, M.L. Mutat . Res., 346: 23, 1995). Los ratones tratados con melatonina sobreviven mucho mejor a las radiaciones ionizantes que ratones no tratados (Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol., 16: 383, 1995). Esos datos claramente implican a la melatonina como un depurador de -OH, ya que las radiaciones ionizantes generan radicales de oxigeno que destruyen el ADN. La implicación de esos estudios es que la melatonina puede ser una defensa importante contra la iniciación del cáncer. Las proteínas son otras macromoléculas susceptibles de ser protegidas por la melatonina. Como ejemplo, las cataratas son consecuencia de la oxidación de las proteínas de las lentes por radicales de oxigeno. Para evitarlo, el ojo usa, entre otros, al glutation como antioxidante. En un reciente estudio se vio cómo el bloqueo de la síntesis de glutation por administración de sulfoximina de butionina (BSO) en ratas, produce cataratas, un efecto que es totalmente evitado por la administración de melatonina (Abe, M., Reiter, R.J., Oshii, P.H., Hará, M. , Poeggeler, B., Barlow-Walden, L.R. J. Pineal Res., 17: 94, 1994). Asi pues, otro ejemplo de que el desarrollo de enfermedades de la edad puede deberse parcialmente a la pérdida de melatonina durante el envejecimiento. Además de la protección al ADN y las proteínas contra el estrés oxidativo, la melatonina es un potente inhibidor de la peroxidación lipidica. Conocidos antioxidantes, como vitamina E, son especialmente protectores contra la destrucción de los PUFA por su habilidad para bloquear LOO-. El paraquat es un herbicida de amplio uso, y es especialmente tóxico en los pulmones e higado, ya que produce radicales libres que inducen peroxidación lipidica. La administración de paraquat a ratas (20-70 mg/kg de peso) provoca un significativo aumento de la peroxidación lipidica en esos tejidos, efecto totalmente bloqueado por la administración de melatonina (10 mg/kg) (Acuña-Castroviejo, D., Escames, G., Maclas, M., Muñoz-Hoyos, A., Molina-Carballo, A., Arauzo, M., Montes, R., Vives, F. J. Pineal Res., 19: 57, 1995; Melchiorri, D.; Reiter, R.J.; Attia, A.M.; Hará, M. ; Burgos, A. and Nistico, G. Life Sci., 56: 83, 1994; Acuña-Castroviejo, D.; Maclas, M.; Crespo, E.; Arauzo, M. ; León, J.; Martin, M.; Escames, G.; Vives, F. Rev. Med . Est., 1996). Todos los resultados anteriores indican que la melatonina ejerce su protección antioxidante en todos los compartimentos subcelulares. Considerando la multiplicidad de acciones de la melatonina contra el ataque oxidativo, el indol parece ser un componente significativo del sistema antioxidante endógeno en todos los animales, tanto en los muy primitivos organismos tales como las algas unicelulares y protozoos, como en los invertebrados y vertebrados incluido el hombre (Hardeland, R.; Balzer, I.; Poeggeler, B.; Fuhrberg, B.; Uria, H.; Behr ann, G.; Wolf, R.; Meyer, T.J.; Reiter, R.J. J. Pineal Res., 18: 104, 1995). La producción circadiana de melatonina y su relación con el daño de los radicales libres nos hace preguntar: si la melatonina es tan buen depurador de radicales libres, por qué sólo se eleva por la noche? La luz ultravioleta del sol genera un gran número de radicales libres en la piel y la actividad metabólica, al menos en animales diurnos es mucho más alta por el dia; de aqui que exista una alta concentración diurna de radicales libres. Pero los radicales libres tienen también funciones necesarias dentro de la célula y, en condiciones normales, los bajos niveles diurnos de melatonina pueden ser suficientes para, en conjunción con otros antioxidantes, proteger a la célula. Unos niveles altos de melatonina por el dia podrían alterar esos mecanismos. Por otro lado, la melatonina puede participar y estimular los mecanismos de reparación celular. Cuando la exposición a agentes lesivos para la célula aumenta (exposición prolongada a la luz del sol; exposición a cancerígenos, radiaciones ionizantes, tóxicos, etc) entonces se sobrepasa la capacidad antioxidante del organismo y se derivan las situaciones patológicas. Durante el envejecimiento disminuye la capacidad antioxidante del organismo, lo que desprotege parcialmente a la célula, deviniendo las típicas alteraciones de la edad (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995). La melatonina significativamente aumenta la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (via de las pentosas) en hígado y cerebro, y de esta forma suple a la célula del cofactor necesario (fosfato de nicotinamina-adenina dinucleótido reducido) para regenerar el glutation (Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl . Gerontol., 30: 213, 1995). El glutation es el cofactor necesario para la glutation peroxidasa, que transforma H202 a H?0 y 02 y asi, la melatonina puede indirectamente favorecer la transformación de H202 a agua. La melatonina puede orientar el metabolismo celular hacia un descenso de la utilización del oxigeno, prolongando al mismo tiempo la integridad de las defensas enzimáticas y no enzimáticas, disminuyendo la producción de radicales libres. Para estas funciones, la melatonina no se requiere un receptor especifico, actuando directamente en el citosol y la membrana celular. Esto no excluye su acción a través de un receptor nuclear (Acuña-Castroviejo, D.; Pablos, M.I.; Menéndez-Peláez, A. and Reiter, R.J. Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 82: 253, 1993; Acuña-Castroviejo, D.; Reiter, R.J.; Menéndez- Peláez, A.; Pablos, M.I. and Burgos, A. J. Pineal Res., 16: 100, 1994), que module genómicamente algunos enzimas como la poli (ADP-ribosa) polimerasa, encargada de reparar el ADN, la GSH-PX, relacionada con los procesos de óxido-reducción, y otros {Pierrefiche, G., Laborit, H. Exptl. Gerontol., 30: 213, 1995) .
Melatonina y envejecimiento: Basados en todos los estudios descritos arriba, puede deducirse que la caida en la producción de melatonina con la edad está relacionada con el envejecimiento y el inicio de las enfermedades de la vejez
(Sack, R.L., Lewy, A.J., Erb, D.L., Vollmer, W.M., Singer, C.M. J. Pineal Res., 3: 379, 1986; Pierpaoli, W.; Regelson, W. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91: 787, 1994). Una principal teoría del envejecimiento es el daño por acumulo de radicales libres durante la senescencia (Harmon, D. Mutat . Res., 275: 257, 1992; Sohal, R.S. Aging Clin. Exp. Res., 5: 3, 1993; Ames, B.N., Shigenoga, M.K., Hogen, T.M. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90: 7915, 1993) . A su vez, el envejecimiento también deteriora la función pineal, lo que decrece la producción de melatonina con la edad. La melatonina protege normalmente las células de los radicales libres, pero algunos de ellos escapan produciendo un daño significativo en las células. El daño en las neuronas del núcleo supraquiasmático (NSQ) , el reloj biológico que regula la síntesis de melatonina por la pineal, lleva a una alteración del ritmo circadiano de la melatonina. Se produce entonces menor cantidad de este indol, que protege menos al NSQ, iniciándose asi un circulo vicioso que lleva a una calda mucho mayor de melatonina, desapareciendo su efecto protector, con lo que células y tejidos aumentan su susceptibilidad a los agentes oxidativos. Además, la reducción de la melatonina con la edad promueve envejecimiento al reducir la función neuroendocrina y la eficiencia del sistema inmune (Harman, D. Age, 17: 119-146, 1994; Reiter, R.J. Frontiers Neuroendocrinol., 16: 383, 1995). La administración de melatonina en el agua de bebida a ratones aumenta significativamente su supervivencia y los mantiene en un estado de mas juventud (Pierpaoli, W.; Regelson, W. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91: 787, 1994). Por otro lado, el patrón rítmico de melatonina es esencial para la normal función del organismo (Armstrong, S.M.; Redman, J.R. Med. Hypoth., 34: 300, 1991). Como resultado de la alteración de este ritmo aparecen el envejecimiento y las alteraciones asociadas a él (Castillo- Romero, J.L.; Acuña-Castroviejo, D. and Vives, F. J. Pineal Res., 19: 79, 1995). Si la melatonina proporciona un retraso significativo de las consecuencias del envejecimiento, puede representar un hallazgo muy importante. Después de todo, hay que destacar que la melatonina es un compuesto natural, producido por todos los organismos (animales y vegetales) (Dubbels, R.; Reiter, R.J.; Klenke, E.; Goebel, A. ; Schnakenberg, E.; Ehlers, C; Schiwara, H.W.; Schloot, W. J. Pineal Res., 18: 28, 1995), fácil de administrar, rápidamente adsorbido, rápidamente metabolizado, y barato de producir (Reiter, R.J.; Poeggeler, B.; Chen, L.D.; Abe, M.; Hará, M.; Orhii, P.B.; Attia, A.M.; Barlow-Walden, L.R. Acta Gerontol., 44: 92, 1994). Sus características farmacocinéticas hacen que su uso no presente adicción ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos 20 minutos, lo que hace que desaparezca rápidamente del organismo (Mallo, C; Zaidan, R. ; Galy, G. ; Vermeulen, E.; Brun, J.; Chazot, G.; Claustrat, B. Eur. J. Pharmacol., 38: 297, 1990). III. -EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención consiste en el desarrollo de productos 5 cosméticos con melatonina para su uso tópico como preventivo y regenerador de las células alteradas durante el ataque por radicales libres debido tanto al envejecimiento como a la radiación solar. Con esta aplicación tópica se puede no sólo prevenir la aparición de las arrugas, sino tratarlas y 0 regenerar células metabólicamente normales que restituyan a las dañadas, eliminando dichas arrugas. Este método de uso se basa en que la melatonina es muy lipofilica, pero también hidrofilica, por lo que su aplicación tópica permite una fácil absorción por las diversas partes superficiales del cuerpo 5 humano, por lo que los productos cosméticos que se proponen en esta patente no necesita de otros componentes adicionales para permitir su absorción. Los productos cosméticos de melatonina aqui descritos son válidos tanto para evitar/retrasar los efectos del envejecimiento sobre la piel, como los efectos de 0 otros agentes que induzcan la generación de radicales libres a este nivel, como es el caso de la luz solar ultravioleta. Por consiguiente, su uso se amplia también como protector solar. Como consecuencia de su aplicación tópica, la melatonina se absorberá rápidamente hacia las células superficiales de la 5 piel, actuando a varios niveles para protegerlas de los radicales libres: a nivel de membrana, inhibiendo la peroxidación lipidica y la rotura de membrana; a nivel citosólico protegiendo las proteínas, principalmente enzimáticas, y a nivel nuclear, protegiendo el ADN. Las
30 ventajas fundamentales de estos productos en comparación con otros preparados antienvejecimiento y protectores solares del mercado son:
1) Sólo se necesita la melatonina, a la que se puede acompañar 35. otro(s) antioxidante (s) en pequeña concentración, para evitar la autooxidación de la propia melatonina.
2) No necesita de agentes potenciadores de lipofilicidad para facilitar su absorción cutánea, ya que la melatonina es muy lipofilica . 3) La melatonina es un compuesto natural, que además de producirse endógenamente, lo ingerimos con la alimentación, fundamentalmente vegetal .
4) A diferencia de otros antioxidantes, como las vitaminas A y E, no presenta toxicidad ni efectos secundarios aún a dosis mucho más altas que las presentes en las preparaciones que en esta patente se describen, por lo que no hay problemas de intoxicación.
5) A diferencia de la vitamina C, que aunque no es tóxica en grandes cantidades per se, puede serlo porque al eliminarse por el riñon puede causar alteraciones de este órgano al cambiar la acidez del túbulo, la melatonina tiene una vida media muy corta. En la circulación su vida media es de 20 minutos, y se elimina etabolizándose en el hígado. Este metabolito, la 6-sulfatoximelatonina, es inactivo y se elimina fácilmente por el riñon sin modificar la función renal.
IV. -REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Para la preparación de la crema antienvejecimiento y/o de protección solar, se utilizan bases o excipientes tanto hidrófilas como hidrófobas, tales como Cold Cream, Neo PCL O/W o W/O, crema emoliente o lavable, crema lanette, emulsión L200, base de Beeler, orábase, gel celulósico o cualquier otra base o excipiente hidrófila o hidrófoba susceptible de ser usada en la preparación de una crema de aplicación tópica en formulación magistral y en preparación industrial.
Para la preparación de lociones cutáneas o capilares se utilizan como excipientes soluciones hidroalcohólicas, loción O/W L-200, o agua bidestilada.
Para la preparación de champús se utiliza cualquier champú neutro, detergente anfótero, detergente sulfonado aniónico o en su caso en el propio champú anticaspa, antigrasa o anticaida.
En cada una de las preparaciones anteriormente descritas, el principio activo es la melatonina, en concentraciones entre 0.01% y 5%, teniendo en cuenta que dosis testadas más bajas de 0.01% de melatonina son inefectivas.
La melatonina se puede degradar por autooxidación o acción de enzimas microbianos. Para evitar la autooxidación de la melatonina, se incluirá en cada una de las preparaciones anteriormente citadas el antioxidante más recomendable para cada caso. El antioxidante será activo a baja concentración y en amplio margen de pH, soluble en el medio que se utilice, y a ser posible incoloro, termoestable y, naturalmente, no tóxico, ni irritante ni volátil. Entre los comúnmente empleados en formulación están sulfito y bisulfito sódico, ácido ascórbico, hidroquinona, nipagin, vitamina E, vitamina A, etc. Su efectividad puede ser aumentada mediante el uso de sustancias con efecto sinérgico, como los ácidos cítrico y tartárico, EDTA, etc.
Para evitar la degradación por contaminación microbiana, se debe añadir algún conservante. El conservador empleado no será tóxico, será estable químicamente, y compatible con la melatonina. Entre ellos, se emplearán: ácido benzoico, ácido salicilico, ácido sórbico, aceites esenciales, etc.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Producto cosmético de uso humano caracterizado porque en su composición entra la melatonina como principio activo en proporciones de hasta el 10 % en peso.
2.- Producto cosmético de uso humano según reivindicación 1 caracterizado porque no necesita otros componentes adicionales para permitir su absorción.
3.- Producto cosmético de uso humano según reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por su utilización como crema antienvejecimiento y que lleva como base cualquier excipiente hidrófilo o hidrófobo.
4.- Producto cosmético de uso humano según reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por su utilización como crema solar que lleva como base cualquier excipiente hidrófilo o hidrófobo.
5.- Producto cosmético de uso humano según reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por su utilización como loción cutánea o capilar que lleva como base soluciones hidroalcohólicas, loción O/W L-200, o agua bidestilada.
6.- Producto cosmético de uso humano según reivindicaciones 1 y 2 , caracterizado por su utilización como champú que lleva como base cualquier champú neutro, detergente anfótero o detergente sulfonado amónico.
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