ES2228149T5 - Un procedimiento para la preparacion de particulas cristalinas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparación de partículas esencialmente cristalinas que contienen una sustancia en forma solvatada, que comprende (a) disolver la sustancia en un primer disolvente; (b) introducir en un aparato la solución que contiene la sustancia junto con un fluido supercrítico o subcrítico que comprende un anti-disolvente y un segundo disolvente, que es agua; y (c) recuperar las partículas esencialmente cristalinas formadas.
Description
Un procedimiento para la preparación de
partículas cristalinas.
La presente invención está dirigida a un proceso
para preparar partículas esencialmente cristalinas que contienen
una sustancia en forma solvatada, siendo las partículas resultantes
útiles, v.g., para inhalación oral o nasal.
La producción y el uso crecientes de polvos
finos en la industria farmacéutica han puesto de relieve la
necesidad de métodos fiables para evaluar su manipulación
físico-química y técnica. Las partículas obtenidas
por secado mediante pulverización, liofilización, enfriamiento
rápido en disolvente o por precipitación controlada se encontrarán
a menudo en estado amorfo o en una forma cristalina metaestable.
Para las sustancias cristalinas, una operación de disminución de
tamaño, v.g. micronización, dará partículas con regiones
amorfas.
La utilidad de las partículas amorfas y/o
cristalinas metaestables es limitada debido a su inestabilidad
termodinámica. Por ejemplo, tales partículas tienden a fusionarse
en presencia de humedad, formando con ello aglomerados duros que
son difíciles de romper. Adicionalmente, las partículas amorfas y/o
cristalinas metaestables exhiben variaciones mayores de un lote a
otro en lo que respecta a su densidad aparente que las partículas
cristalinas bien definidas. Esto puede causar problemas, v.g. en
los inhaladores para tratamiento de trastornos respiratorios,
debidos a una menor exactitud de dosificación.
Por consiguiente, es deseable producir
partículas cristalinas o al menos esencialmente cristalinas, que
exhiban exactitud de dosificación y estabilidad al almacenamiento
satisfactorias.
Se conocen métodos para convertir las partículas
amorfas o cristalinas metaestables en partículas cristalinas.
Ejemplos se describen en los documentos US 5.709.884 y US
5.562.923, concedidos ambos a Astra AB, de Suecia.
Los métodos conocidos para producir partículas
cristalinas son, sin embargo, frecuentemente grandes consumidores
de tiempo y requieren un espacio sustancial. Por esta razón, existe
necesidad de una técnica más eficiente para producir partículas
cristalinas con una vida útil elevada.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para preparar partículas esencialmente
cristalinas que contienen una sustancia en forma solvatada, que
comprende
- (a)
- disolver la sustancia en un primer disolvente;
- (b)
- proporcionar un fluido supercrítico o subcrítico, que es un anti-disolvente, que contiene agua de manera que la cantidad de agua en el fluido supercrítico o subcrítico es en el intervalo de 50% hasta 100% de la saturación total con agua del fluido supercrítico o subcrítico a la presión y temperatura prevalecientes;
- (c)
- introducir en un recipiente de formación de partículas la solución junto con el fluido supercrítico o subcrítico; y
- (d)
- recuperar las partículas esencialmente cristalinas formadas.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, el anti-disolvente es dióxido de
carbono.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar partículas esencialmente cristalinas que contienen
una sustancia en forma solvatada, que comprende
- (a)
- disolver la sustancia en un primer disolvente;
- (b)
- proporcionar un fluido supercrítico o subcrítico, que es un anti-disolvente, que contiene agua de manera que la cantidad de agua en el fluido supercrítico o subcrítico es en el intervalo de 50% hasta 100% de la saturación total con agua del fluido supercrítico o subcrítico a la presión y temperatura prevalecientes;
- (c)
- introducir en un recipiente de formación de partículas la solución junto con el fluido supercrítico o subcrítico; y
- (d)
- recuperar las partículas esencialmente cristalinas formadas.
Los inventores del presente proceso han
encontrado sorprendentemente que por aplicación de un fluido
supercrítico o subcrítico que comprende un
anti-disolvente y un segundo disolvente, que es agua
a una solución que contiene la sustancia en cuestión, pueden
obtenerse partículas esencialmente cristalinas. Esto es
especialmente cierto si las partículas se someten a
post-acondicionamiento con el fluido supercrítico o
subcrítico.
El proceso de la presente invención puede
realizarse de acuerdo con técnicas de gas fluido
anti-disolvente, en las cuales el gas fluido
incluye material en sus estados supercrítico,
cuasi-crítico y subcrítico, así como gases
comprimidos. Técnicas adecuadas de gas fluido
anti-disolvente incluyen, pero sin carácter
limitante, GAS (precipitación con anti-disolvente
gaseoso), una versión modificada de la técnica GAS conocida como
SEDS (dispersión mejorada en solución por fluido supercrítico),
ASES (sistema de extracción con disolvente aerosol), SAS
(anti-disolvente supercrítico) y PCA (precipitación
con anti-disolvente fluido comprimido).
Preferiblemente se hace uso de la técnica SEDS.
La técnica SEDS tradicional emplea un aparato
que comprende un recipiente de formación de partículas con medios
para controlar la temperatura y la presión de dicho recipiente,
junto con un medio para co-introducción en dicho
recipiente de un fluido supercrítico o subcrítico y un vehículo que
contiene al menos una sustancia en solución o suspensión, tal que
la dispersión y extracción del vehículo ocurren simultáneamente por
la acción del fluido.
Para realizar el presente trabajo de invención,
especialmente si el mismo se realiza de acuerdo con la técnica
SEDS, se aplican los criterios siguientes a la combinación de primer
disolvente, segundo disolvente, anti-disolvente, y
la sustancia en cuestión:
- i)
- la sustancia en cuestión tiene que ser esencialmente soluble en el primer disolvente,
- ii)
- el primer disolvente tiene que ser miscible con el anti-disolvente, v.g. dióxido de carbono,
- iii)
- el segundo disolvente tiene que ser miscible con el anti-disolvente,
- iv)
- la sustancia en cuestión debería ser insoluble en el anti-disolvente,
- v)
- la cantidad del segundo disolvente en el anti-disolvente no debe exceder de la necesaria para saturar el anti-disolvente supercrítico o subcrítico.
El último criterio es esencial para evitar la
formación de un sistema bifásico que contiene
anti-disolvente supercrítico saturado con el
disolvente, v.g., dióxido de carbono saturado con agua, y una fase
líquida que contiene v.g. agua, disolvente y sustancia activa
disuelta.
En la técnica SEDS, la sustancia en cuestión se
disuelve en el disolvente y se co-introduce en un
aparato por medio de una tobera que tiene al menos dos canales, un
canal para un disolvente y un canal para un
anti-disolvente, es decir el fluido supercrítico o
subcrítico. La mezcla y dispersión ocurren en el punto en que se
encuentran los fluidos. El fluido supercrítico disuelve el
disolvente pero no la sustancia, dado que la sustancia tiene que
ser insoluble en el anti-disolvente. Por esta razón,
la sustancia precipitará como partículas con un tamaño adecuado.
Un aparato adecuado para el proceso SEDS se
describe en el documento WO 95/01221. La técnica SEDS se describe
adicionalmente en los documentos WO 96/00610, WO 95/01221 y WO
96/00610 (ambos otorgados a la Universidad de Bradford, GB).
Un "fluido supercrítico" es un fluido a o
por encima de su presión crítica (P_{c}) y su temperatura crítica
(T_{c}) simultáneamente. Los fluidos supercríticos abarcan también
"fluidos cuasi-supercríticos", que están por
encima, pero próximos a su presión crítica (P_{c}) y temperatura
crítica (T_{c}) simultáneamente. Un "fluido subcrítico" está
por encima de su presión crítica (P_{c}) y próximo a su
temperatura crítica (T_{c}).
El anti-disolvente es
convenientemente uno o más de dióxido de carbono, óxido nitroso,
hexafluoruro de azufre, etano, etileno, propano,
n-pentano, xenón, trifluorometano,
clorotrifluorometano, un compuesto de fluorocarbono, un compuesto
de clorofluorocarbono, nitrógeno, o agua. El
anti-disolvente es preferiblemente dióxido de
carbono.
En la presente invención, el fluido supercrítico
o subcrítico contiene un anti-disolvente y un
segundo disolvente, que es agua, es miscible con dicho
anti-disolvente.
Inmediatamente antes de introducir el fluido
supercrítico o subcrítico en el recipiente de formación de
partículas, la saturación relativa del
anti-disolvente con disolvente está comprendida en
el intervalo que va desde aproximadamente 50% hasta 100%, es decir,
saturación total con disolvente a la presión y temperatura
prevalecientes. Inmediatamente antes del tratamiento de las
partículas en el recipiente de acondicionamiento, la saturación
relativa del anti-disolvente con disolvente está
comprendida convenientemente en el intervalo de 70% hasta 100%,
preferiblemente desde 90% hasta 100%, y más preferiblemente desde
95% hasta 100% de la saturación total con disolvente a la presión y
temperatura prevalecientes.
Una combinación particularmente preferida de
anti-disolvente y disolvente es dióxido de carbono y
agua, cuando el dióxido de carbono supercrítico saturado
relativamente con agua (RWSSC) está comprendido en el intervalo que
va desde aproximadamente 50% hasta 100%, es decir saturación total,
especialmente cuando el RWSSC está comprendido en el intervalo que
va desde 90% hasta 100%, y más especialmente cuando el RWSSC está
comprendido en el intervalo que va desde 95% hasta 100%, de la
saturación total con disolvente a la presión y temperatura
prevalecientes.
La solución de caudales entre
anti-disolvente seco y totalmente saturado con
disolvente puede estar comprendida en el intervalo que va desde
aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, convenientemente desde
8:1 a 1:5, y preferiblemente desde 6:1 a 1:1, cuando se prepara un
fluido supercrítico o subcrítico que no está totalmente saturado con
disolvente.
Las partículas producidas de acuerdo con el
proceso pueden tratarse subsiguientemente con un
anti-disolvente seco en un estado supercrítico o
subcrítico para obtener partículas particularmente secas. Sin
embargo, se prefiere hacer uso de un fluido que contenga un
anti-disolvente, especialmente dióxido de carbono, y
un segundo disolvente, que es agua, asimismo para el
acondicionamiento subsiguiente de las partículas formadas, dado que
esto asegura que la sustancia en forma solvatada madurará en
partículas esencialmente cristalinas y se mantendrá como tales. El
fluido supercrítico o subcrítico que contiene un
anti-disolvente y el segundo disolvente, puede
estar totalmente saturado con el disolvente o exhibir una saturación
relativa del anti-disolvente con disolvente en el
intervalo que va desde aproximadamente 50% hasta 100%, es decir
saturación total, convenientemente en el intervalo de 90% hasta
100%, y preferiblemente en el intervalo de 95% hasta 100% de la
saturación total con disolvente a la temperatura y presión
prevalecientes.
Las partículas de la invención pueden contener
una o más sustancias farmacológicamente activas en una forma
solvatada y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en
forma solvatada, destinados ambos para uso en mamíferos,
preferiblemente seres humanos.
El solvato es un hidrato, tal como un
monohidrato, dihidrato o trihidrato.
El primer disolvente utilizado para disolver la
sustancia en cuestión, puede ser uno o más disolventes orgánicos,
opcionalmente en mezcla con uno o más disolventes polares tales como
agua. El disolvente puede ser un alcohol alquílico inferior, tal
como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, iso-butanol,
sec-butanol o terc-butanol, un
aldehído, una cetona, tal como acetona, un éster,
dimetil-sulfóxido (DMSO), o cualquier mezcla de
cualquiera de ellos.
La sustancia farmacológicamente activa puede
seleccionarse del grupo constituido por solvatos de agonistas
\beta, con inclusión de agonistas \beta-1 y
\beta-2 de acción corta y acción larga,
glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de los
leucotrienos y proteínas y péptidos, especialmente proteínas y
péptidos inhalables, y cualquier mezcla de los mismos,
especialmente un solvato de un agonista \beta y un
glucocorticosteroide.
Los agonistas \beta para uso en la presente
invención incluyen, sin limitación, solvatos de formoterol,
salbutamol, rimiterol, fenoterol, reproterol, pirbuterol,
bitolterol, salmeterol, clenbuterol, procaterol, broxaterol,
picumeterol, mabuterol, terbutalina, isoprenalina, orciprenalina,
adrenalina, y ésteres, acetales y sales farmacéuticamente
aceptables, y cualquier mezcla de los mismos. Convenientemente, se
hace uso de solvatos de formoterol, o cualquier sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de
formoterol incluyen sales de adición de ácido derivadas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo las sales cloruro, bromuro,
sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato,
4-metoxibenzoato, 2- o
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato,
acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato,
hidroxinaftaleno-carboxilato u oleato, o solvatos
de las mismas. La sustancia farmacológicamente activa es
preferiblemente un solvato de fumarato de formoterol, y muy
preferiblemente fumarato de formoterol dihidratado.
El glucocorticosteroide, si se utiliza en la
invención, es preferiblemente un glucocorticosteroide
anti-inflamatorio, v.g. para uso en inhalación
nasal u oral, o para uso en el tratamiento de enfermedades
intestinales tales como enfermedades intestinales inflamatorias
(IBD), enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Ejemplos de
glucocorticosteroides que se pueden utilizar en la presente
invención incluyen cualquier solvato de betametasona, fluticasona
(v.g. como propionato), budesonida, tipredano, dexametasona,
beclometasona (v.g. como dipropionato), prednisolona, fluotinolona,
(v.g. como acetónido), triamcinolona (v.g. como acetónido),
mometasona (v.g. como furoato), rofleponida, flumetasona,
flunisolida, cicle-sonida, deflazacort, cortivazol,
16\alpha,17\alpha-butilideno-dioxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona;
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha,17\alpha-butilide-nodioxi-17\beta-metiltio-androsta-4-eno-3-ona;
S-metil-éster del ácido
16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
9\alpha-cloro-6\alpha-fluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propion-iloxi-androsta-1,4-dieno-17\alpha-carboxilato
de metilo;
S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-éster
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico;
opcionalmente en sus formas isómeras puras (en los casos en que
existen dichas formas), cualquier solvato de cualquier éster,
acetal o sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y cualquier
mezcla de cualquiera de ellos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son
v.g. vehículos, aditivos y diluyentes, con inclusión de
antioxidantes. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen, sin limitación, solvatos de uno o más hidratos de carbono
naturales o sintéticos, tales como monosacáridos, disacáridos,
trisacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y polioles, y/o en la
forma de sus ésteres, acetales, o sales farmacéuticamente aceptables
(en los casos en que existan dichos derivados). Ejemplos de
monosacáridos existentes naturalmente incluyen glucosa, fructosa y
galactosa. Ejemplos de disacáridos existentes naturalmente incluyen
sucrosa (sacarosa), trehalosa, maltosa, celobiosa y lactosa. El
disacárido es preferiblemente lactosa, y más preferiblemente lactosa
monohidratada. Ejemplos de trisacáridos existentes naturalmente
incluyen rafinosa y melecitosa. El polisacárido puede ser celulosa,
almidón, dextrinas o dextrano, o derivados químicos de cualquiera de
ellos. El derivado de celulosa es convenientemente un éter de
celulosa tal como etil-celulosa (EC),
etilmetilcelulosa (EMC), hidroxietilcelulosa (HEC),
etilhidroximetilcelulosa (EHMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC),
metilcelulosa (MC), hidroximetilcelulosa (HMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y
carboximetilcelulosa (CMC), v.g. la sal de sodio de los mismos. El
poliol es preferiblemente un alcohol-azúcar, que
puede obtenerse por reducción de diversos monosacáridos. Por
ejemplo, sorbitol y manitol pueden obtenerse por reducción de
glucosa y manosa, respectivamente.
La sustancia o sustancias farmacológicamente
activas pueden premezclarse con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables antes de aplicar el proceso de la
invención. Esto es especialmente ventajoso si la sustancia activa
es muy potente. Sin embargo, es posible también preparar partículas
cristalinas que contienen una sustancia activa de acuerdo con la
presente invención y mezclarlas después con uno o más excipientes
adecuados. En este caso, las partículas del excipiente pueden
producirse también de acuerdo con la presente invención, utilizando
v.g. la técnica SEDS, o pueden producirse por cualquier otra técnica
adecuada. Adicionalmente, es posible preparar partículas
cristalinas que contienen uno o más excipientes de acuerdo con la
presente invención y mezclarlas posteriormente con partículas que
contienen una o más sustancias activas. En este caso, las partículas
que contienen una sustancia activa pueden producirse también de
acuerdo con la presente invención, o pueden producirse por cualquier
otra técnica adecuada.
Cuando las partículas producidas contienen una
sustancia farmacológicamente activa, las partículas se encuentran
convenientemente en una forma finamente dividida, preferiblemente
que tenga un diámetro mediano másico (MMD) (como se mide utilizando
un contador Coulter) menor que aproximadamente 20 \mum), más
preferiblemente menor que 10 \mum, y muy preferiblemente con un
MMD comprendido en el intervalo de 1 a 6 \mum. Las partículas
pueden encontrarse alternativamente en una forma
ultra-fina, v.g. que tenga un MMD menor que 1,0
\mum.
Cuando las partículas producidas contienen uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables, las partículas pueden
tener un diámetro mediano másico (MMD) (tal como se mide utilizando
un contador Coulter) menor que aproximadamente 100 \mum,
convenientemente menor que 50 \mum, preferiblemente con un MMD
menor que 20 \mum y más preferiblemente con un MMD menor que 10
\mum.
El presente proceso se lleva a cabo en
condiciones supercríticas o subcríticas. Las condiciones precisas de
operación dependen v.g. de la elección del
anti-disolvente. La Tabla 1 enumera la presión
crítica (P_{c}) y la temperatura crítica (T_{c}) para algunos
anti-disolventes.
En la práctica, puede ser preferible mantener la
presión dentro del recipiente de la sustancia sensiblemente por
encima de la P_{c} relevante, mientras que la temperatura es sólo
ligeramente superior al valor T_{c}. Por esta razón, generalmente
la presión puede estar comprendida en el intervalo de
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 300 bar mayor que el valor
P_{c} relevante, convenientemente en el intervalo de 20 hasta 200
bar mayor, y preferiblemente estar comprendida en el intervalo de 30
hasta 100 bar mayor que la P_{c} relevante. Asimismo, la
temperatura puede estar comprendida por regla general en el
intervalo que va desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50ºC
por encima del valor T_{c} relevante, convenientemente en el
intervalo de 10 hasta 40ºC por encima, y preferiblemente en el
intervalo de 15 hasta 30ºC por encima del valor T_{c}
relevante.
En el caso del dióxido de carbono, la presión
puede estar comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente
80 hasta aproximadamente 400 bar, convenientemente en el intervalo
de 100 a 250 bar y preferiblemente en el intervalo de 110 a 150
bar, mientras que la temperatura puede estar comprendida en el
intervalo que va desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente
80ºC, convenientemente en el intervalo de 40 hasta 70ºC y
preferiblemente en el intervalo de 45 hasta 60ºC.
La solución de sustancia disuelta y el fluido
supercrítico o subcrítico que contiene un
anti-disolvente y un disolvente debería bombearse a
través del recipiente de formación de partículas durante un periodo
de tiempo seleccionado tal que se obtengan las características de
partícula deseadas. El periodo de tiempo puede regularse por
alteración de la presión, temperatura y/o caudal. La solución y el
fluido supercrítico o subcrítico que contiene un
anti-disolvente y un disolvente pueden bombearse
durante un periodo de tiempo comprendido en el intervalo de
aproximadamente 5 min hasta aproximadamente 48 horas,
convenientemente desde 15 min hasta 24 horas, y preferiblemente
desde 30 min hasta 12 horas.
Después de la formación de las partículas en el
recipiente de formación de partículas, es conveniente acondicionar
las partículas formadas por circulación del fluido que contiene un
anti-disolvente y un segundo disolvente durante un
periodo de tiempo adicional. El anti-disolvente
puede hacerse circular durante un periodo de tiempo adicional
comprendido en el intervalo que va desde aproximadamente 1 min
hasta aproximadamente 12 horas, convenientemente desde 5 min hasta
6 horas, y preferiblemente desde 10 min hasta 3 horas.
Convenientemente, el presente proceso se lleva a
cabo como proceso sin retorno, es decir el fluido supercrítico o
sub-crítico atraviesa el recipiente de
acondicionamiento una sola vez. Sin embargo, es posible hacer
recircular el fluido supercrítico o subcrítico después de
restablecer esencialmente el valor de saturación inicial relativa o
total con el disolvente antes que el fluido entre de nuevo en el
recipiente de acondicionamiento.
Un aparato adecuado para uso como recipiente de
acondicionamiento en el presente proceso, debe ser capaz de
soportar la presión y temperatura que prevalecen en la condición
supercrítica o subcrítica preseleccionada. Adicionalmente, el
aparato debe ser capaz de soportar el impacto de la mezcla
anti-disolvente/disolvente en cuestión en
condiciones supercríticas o subcríticas.
Las partículas preparadas de acuerdo con el
presente proceso pueden utilizarse para preparar una formulación
farmacéutica que comprende una o más sustancias farmacológicamente
activas producidas de acuerdo con la presente invención y uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales
excipientes incluyen vehículos tales como carbohidratos, v.g. en
una forma solvatada, aditivos tales como antioxidantes, y
diluyentes. La o las sustancias activas se seleccionan
preferiblemente del grupo constituido por solvatos de agonistas
\beta, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de
los leucotrienos, proteínas y péptidos, y cualquier mezcla de los
mismos.
Formulaciones farmacéuticas particulares son
aquéllas que contienen una o más sustancias farmacológicamente
activas, preparadas de acuerdo con el presente proceso,
seleccionadas del grupo constituido por solvatos de agonistas
\beta, glucocorticosteroides, anticolinérgicos, antagonistas de
los leucotrienos, proteínas y péptidos, mezclados con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento
de un trastorno respiratorio tal como una condición alérgica y/o
inflamatoria de la nariz o los pulmones, v.g. la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis o asma, o para uso en
el tratamiento de enfermedades intestinales tales como enfermedades
intestinales inflamatorias (IBD), enfermedad de Crohn o colitis
ulcerosa.
La invención se ilustrará por los ejemplos
siguientes, que no tienen por objeto limitar el alcance de la
invención.
Ejemplo comparativo
1
Se realizaron varios experimentos con un aparato
SEDS en el cual se utilizó dióxido de carbono seco como el
anti-disolvente durante todo el proceso para
cristalización de fumarato de formoterol dihidratado.
Se utilizaron diversos disolventes, con
inclusión de metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, y
dimetilsulfóxido (DMSO) así como mezclas disolventes tales como
agua/metanol, agua/isopropanol, agua/acetona. La presión dentro del
recipiente de formación de partículas se hizo variar entre 90 y 300
bar, y la temperatura en el interior del horno se varió entre 32 y
75ºC.
Cuando se utilizaron disolventes orgánicos tales
como alcoholes o mezclas alcohol-agua para
cristalizar fumarato de formoterol dihidratado utilizando la
técnica convencional SEDS con un anti-disolvente
seco, ello dio como resultado la formación de partículas
aglomeradas, y polvos amorfos que contenían fumarato de formoterol
dihidratado. En estos experimentos no se obtuvo en ningún caso
fumarato de formoterol dihidratado cristalino.
Ejemplo comparativo
2
Se realizó un experimento adicional con el
aparato SEDS utilizado en el Ejemplo Comparativo 1, en el cual se
utilizó dióxido de carbono seco como el
anti-disolvente durante todo el proceso.
Se disolvieron 0,370 g de fumarato de formoterol
dihidratado en 17 ml de una mezcla que contenía 1% de agua y 99% de
metanol. La concentración era por tanto 2,0% (p/v). La presión y la
temperatura dentro del recipiente de formación de partículas eran
150 bar y 40ºC, respectivamente. La abertura de la tobera era 0,2 mm
y se utilizó como el anti-disolvente dióxido de
carbono seco. El caudal de dióxido de carbono bombeado a través de
la tobera era 18,0 ml/min, mientras que el de la solución era 0,3
ml/min. La solución se bombeó durante 60 min y se obtuvieron 30 mg
de sustancia.
El análisis por rayos X reveló que la sustancia
era totalmente amorfa.
Se realizó un experimento de acuerdo con la
invención utilizando un aparato SEDS modificado, en el cual se
utilizó dióxido de carbono totalmente saturado con agua como el
anti-disolvente para cristalización de fumarato de
formoterol dihidratado. Se utilizó el mismo
anti-disolvente para lavar el recipiente de
formación de partículas durante un período de tiempo definido
después de la precipitación del solvato. El sistema se enjuagó
subsiguientemente con dióxido de carbono seco.
Se utilizó dióxido de carbono totalmente
saturado con agua como anti-disolvente y la
sustancia obtenida se acondicionó utilizando dióxido de carbono
totalmente saturado con agua. Se disolvieron 0,387 g de fumarato de
formoterol dihidratado en 19 ml de metanol (la concentración era
2,0% p/v). La presión y la temperatura dentro del recipiente de
formación de partículas eran 150 bar y 40ºC, respectivamente. El
caudal de dióxido de carbono bombeado a través de la tobera era
18,0 ml/min, mientras que el de la solución era 0,3 ml/min. La
abertura de la tobera era 0,2 mm. La solución se bombeó al
recipiente de formación de partículas durante 60 min y se
obtuvieron 0,290 g de fumarato de formoterol dihidratado. En este
experimento se hizo pasar dióxido de carbono totalmente saturado
con agua a través del recipiente de formación de partículas después
del final de la operación. Siguió un periodo de enjuagado, en el
cual se utilizó dióxido de carbono seco en una cantidad equivalente
a dos volúmenes del recipiente.
El polvo obtenido era cristalino de acuerdo con
el análisis por rayos X y su difractograma correspondía a la forma
dihidratada de fumarato de formoterol.
Claims (23)
1. Un proceso para preparación de partículas
esencialmente cristalinas que contienen una sustancia en forma
solvatada, que comprende
- (a)
- disolver la sustancia en un primer disolvente;
- (b)
- proporcionar un fluido supercrítico o subcrítico, que es un anti-disolvente, que contiene agua de manera que la cantidad de agua en el fluido supercrítico o subcrítico es en el intervalo de 50% hasta 100% de la saturación total con agua del fluido supercrítico o subcrítico a la presión y temperatura prevalecientes;
- (c)
- introducir en un recipiente de formación de partículas la solución junto con el fluido supercrítico o subcrítico; y
- (d)
- recuperar las partículas esencialmente cristalinas formadas.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el anti-disolvente es dióxido de
carbono.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el cual la temperatura está comprendida en el intervalo de
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50ºC por encima de la
temperatura crítica (T_{c}) del
anti-disolvente.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual la temperatura está comprendida en el intervalo de 15
a 30ºC por encima del valor T_{c} del
anti-disolvente.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la presión está comprendida
en el intervalo que va desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 300 bar por encima de la presión crítica (P_{c})
del anti-disolvente.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la presión está comprendida
en el intervalo que va desde aproximadamente 30 hasta 100 bar por
encima del valor P_{c} del anti-disolvente.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el primer disolvente es uno
o más disolventes orgánicos, opcionalmente en mezcla con uno o más
disolventes polares.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el primer disolvente es uno
o más disolventes orgánicos mezclado con agua.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el primer disolvente es un
disolvente orgánico, tal como un alcohol alquílico inferior,
aldehído, cetona, éster, éter, dimetilsulfóxido, o cualquier mezcla
de los mismos.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el alcohol alquílico inferior se selecciona del grupo
constituido por metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, isobutanol,
sec-butanol, terc-butanol, y
cualquier mezcla de los mismos.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el aparato comprende un
recipiente de formación de partículas y antes de introducir el
fluido supercrítico o subcrítico en el recipiente de formación de
partículas el fluido se satura con el disolvente en el intervalo de
aproximadamente 90% hasta 100% de la saturación total con
disolvente a la presión y temperatura prevalecientes.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la relación de caudales
entre anti-disolvente seco y totalmente saturado con
disolvente está comprendida en el intervalo de aproximadamente 10:1
a aproximadamente 1:10.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la relación de caudales
entre anti-disolvente seco y totalmente saturado con
disolvente está comprendida en el intervalo de 6:1 a 1:1.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual las partículas producidas
tienen un diámetro mediano másico (MMD) menor que aproximadamente 20
\mum.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual las partículas producidas
tienen un diámetro mediano másico (MMD) menor que 10 \mum.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la sustancia en forma
solvatada es una sustancia farmacológicamente activa seleccionada
del grupo constituido por cualquier solvato de agonistas \beta,
glucocorticoesteroides, anticolinérgicos, antagonistas de los
leucotrienos, proteínas y péptidos, y cualquier mezcla de los
mismos.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación
16, en el cual el agonista \beta en forma solvatada se selecciona
del grupo constituido por solvatos de formoterol, salbutamol,
rimiterol, fenoterol, reproterol, pirbuterol, bitolterol,
salmeterol, clenbuterol, procaterol, broxa-terol,
picumeterol, mabuterol, terbutalina, isoprenalina, orciprenalina,
adrenalina, y ésteres, acetales y sales farmacéuticamente aceptables
de éstos, y cualquier mezcla de los mismos.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación
16 ó 17, en el cual la sustancia farmacológicamente activa en forma
solvatada es un hidrato, tal como un monohidrato, dihidrato, o
trihidrato.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación
17 ó 18, en el cual la sustancia farmacológicamente activa en forma
solvatada es fumarato de formoterol dihidratado.
20. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-15, en el cual la sustancia
en forma solvatada es un carbohidrato farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo constituido por solvatos de monosacáridos,
disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y polioles,
y cualquier mezcla de los mismos.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación
20, en el cual el carbohidrato en forma solvatada es un hidrato,
tal como un monohidrato, dihidrato, o trihidrato.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación
20 ó 21, en el cual el carbohidrato el monohidrato de lactosa.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente tratar
las partículas esencialmente cristalinas formadas en el proceso con
un fluido supercrítico o subcrítico que contiene un
anti-disolvente y un segundo disolvente, que es
agua.
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