ES2226831T3 - Uso de phyllanthus para el tratamiento de procesos fibroticos e inflamatorios cronicos. - Google Patents
Uso de phyllanthus para el tratamiento de procesos fibroticos e inflamatorios cronicos.Info
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Abstract
Uso de Phyllanthus para la producción de un medicamento par el tratamiento o la prevención de proliferaciones del tejido conjuntivo.
Description
Uso de Phyllanthus para el tratamiento de
procesos fibróticos e inflamatorios crónicos.
La presente invención se refiere al uso de
Phyllanthus para la producción de un fármaco par la
prevención o el tratamiento de las proliferaciones de tejido
conjuntivo. La descripción de la presente invención describe además,
cómo Phyllanthus puede usarse para mantener la concentración
de glutatión reducido, para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS)
inducida por lipopolisacáridos (LPS), así como para inhibir la
expresión de la proteína de la ciclooxigenasa
(COX-2).
Phyllanthus engloba un grupo de plantas
ampliamente distribuido, que es original del Centro y Sur de la
India, de Taiwán, así como de zonas de América Central. Por el
término Phyllanthus en el sentido de esta invención, deben
entenderse todos los representantes de la familia botánica
Phyllanthus, tales como Phyllanthus niruri o
especialmente Phyllanthus amarus, etc. A partir de la
medicina popular de la India se sabe cómo tratar un gran número de
enfermedades con Phyllanthus. De este modo, el autor detalla,
por ejemplo, en el volumen I de "Indian Materia Medica del Doctor
K.M. Nadkarni (3ª edición; revisada y ampliada por A.K.
Nadkarni)" que se conoce la planta como desobstruyente,
diurética, astringente y refrigerante. También se describen
composiciones con Phyllanthus para el tratamiento de la
ictericia, el edema, la blenorragia, la menorragia y otras
alteraciones similares que afectan al tracto urogenital. También se
conocen el uso del zumo del tallo mezclado con aceite como oftálmico
o empleos contra ulceraciones, para el tratamiento de heridas y
tumefacciones, etc., así como el uso de las hojas para el
tratamiento del prurito u otras alteraciones de la piel.
Además se conoce un gran número de sustancias
activas que pueden aislarse a partir de Phyllanthus,
filantina, hipofilantina, triacontanol, triacontanal, ácido
repandusínico A (véase, por ejemplo, el documento JP 03206044 A;
AIDS-Res-Hum-Retroviruses
(11/1992), vol. 8 (11)), filantostatina-1,
filantósido, filantocina, ácido filantocínico (véanse, por ejemplo,
los documento EP-173 4480; US 4.388.457), filamicina
A, B y C, retrojusticidina B, justicidina A y B (véase, por ejemplo,
AIDS-Weekly, 25.9.95, AIDS Therapies Extracts
[Extractos en terapias para el SIDA]), ácido linoleico, ácido
linolénico y ácido ricinoleico (véase, por ejemplo,
Journal-of-the-American-Oil-Chemists-Society
[Revista de la Sociedad Estadounidense de los Químicos del Aceite]
publicación 81.06.00, Ácido ricinoleico en Phyllanthus
niruri), filamiricina D, E y F, filamiricósido A, B y C (véase,
por ejemplo, J-Nat-Prod. (11/1996),
vol. 59 (11), Six lignans from Phyllanthus niruri [Seis
lignanos de Phyllanthus niruri]), putranjivaína A (véase, por
ejemplo, Chem-Pharm-Bull (Tokio),
(04/1995), vol. 43 (4), Inhibitory effects [Efectos inhibidores]),
ácido ursulínico y nirurisida (véase, por ejemplo,
J-Nat-Prod 02/96, vol. 59 (2),
Niruriside; Recl. Trav. Chim. (06/1996)).
Hasta la fecha, se conocen como efectos y empleos
terapéuticos un efecto que retrasa el envejecimiento (véase, por
ejemplo, el documento JP 08176004), la prevención y la terapia de
inmunodeficiencias tales como SIDA o enfermedades como la gripe, los
resfriados, la TBC (tuberculosis), la hepatitis, las cirrosis
(véase, por ejemplo, el documento US 5.529.778;
AIDS-Weekly-Plus del 05.08.96,
Antiviral (Drug development) [Antivíricos (desarrollo de fármacos)];
Inhibition of HIV [Inhibición de VIH]), un efecto antineoplásico
(véase, por ejemplo, el documento US 4.388.457), la terapia de
infecciones por VIH, VHB (virus de la hepatitis B) y/o VHC (virus de
la hepatitis C), especialmente tratamiento tópico del sarcoma de
Kaposi (véanse, por ejemplo, los documentos EP 1734480; US
5.466.455), un efecto como inhibidor de la proteasa, inhibidor de la
elastasa y como blanqueador químico (véase, por ejemplo, el
documento JP 09087136), un efecto analgésico y antiinflamatorio, un
efecto como inhibidor de la tirosinasa (véase, por ejemplo, el
documento JP 08012566) y un uso como agente desinfectante en
combinación con extractos de otras plantas. Por lo demás, también se
conocen usos en preparaciones cosméticas. En este gran número de
distintos campos de aplicación y principios activos aislados, hay
que reconocer que Phyllanthus es un género absolutamente
conocido de plantas medicinales que se usa para un gran número de
indicaciones y molestias.
Un fenómeno patológico que parece ser responsable
de un gran número de otras molestias es el denominado estrés
oxidativo. Por esto se entiende la carga de la célula viva mediante
acumulación de compuestos oxidativos tóxicos, tales como
hidroperóxidos lipídicos, peróxido de hidrógeno, oxígeno en estado
singlete y aniones hidroxilo-hiperóxido. En lo
anterior, el estrés puede producirse por radicales producidos
localmente o aportados desde el exterior, especialmente las
denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales de
peroxinitrito, etc. Por ejemplo, el estrés oxidativo también puede
inducirse por acción de la radiación, xenobióticos, iones de metales
pesados o isquemia-reperfusión (interrupción
transitoria del aporte sanguíneo a un órgano). En el último caso,
mediante la xantinoxidasa, una oxidasa que pertenece a las
flavoproteínas de aproximadamente 300 kD y que cataliza la
degradación de las purinas, se forman aniones de hiperóxido en
grandes cantidades, ya que el oxígeno es su aceptor natural de
electrones. En condiciones fisiológicas, estos aniones de hiperóxido
se desactivan mediante la superóxido-dismutasa, sin
embargo en el caso de una reperfusión, se originan en lo anterior,
según se ha comprobado, grandes cantidades de radicales de
oxígeno.
El estrés oxidativo desempeña un papel importante
en el origen de una serie de enfermedades agudas y especialmente
crónicas, por ejemplo, inflamaciones diversas, microangiopatías,
fibrosis, artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas,
arteriosclerosis (oxidación de las LDL), formación y progresión de
tumores, posiblemente la enfermedad de Alzheimer, pero también
lesiones agudas inducidas por fármacos, tales como la lesión
hepática del paracetamol.
En lo anterior, el hígado desempeña un papel
importante como órgano dinámico central del cuerpo en un gran número
de los procesos denominados fisiológicos y microfisiológicos, en los
que las actividades metabólicas del hígado (metabolismo
intermediario) son de una importancia decisiva, por un lado para la
alimentación de otros órganos, pero también por otro lado para la
transformación química (metabolización) de sustancias
farmacéuticamente activas (véase Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch
[Diccionario clínico], editorial de Gruyter, 1986, págs.
935-937). En su mayor parte, el cuerpo lucha en el
hígado contra el fenómeno del estrés oxidativo ya descrito. Ahí se
encuentra un depósito de diversos compuestos reducidos de
antioxidantes, por ejemplo ácido L-ascórbico,
carotinoides, ácido dihidrolipoico, ácido úrico, glutatión o
\alpha-tocoferol, que impiden con la ayuda de
diferentes actividades enzimáticas (por ejemplo,
superóxido-dismutasa, peroxidasas como
glutatión-peroxidasa, catalasa, etc.) la aparición
de radicales reactivos.
En lo anterior, el estrés oxidativo actúa de
forma especialmente desventajosa sobre un gran número de funciones
del tejido hepático. El tejido hepático reacciona a esto normalmente
con proliferaciones del tejido conjuntivo, las cuales favorecen la
consiguiente progresión de una lesión hepática persistente, como por
ejemplo el desarrollo de un tumor hepático. En lo anterior, en la
patogenia de la acción hepatotóxica están implicados sobre todo los
ácidos biliares.
En todas las enfermedades mencionadas
anteriormente, tiene una importancia decisiva el equilibrio entre el
estrés oxidativo y los sistemas inmunológicos de las células y
órganos. Por tanto, tiene una importancia decisiva tanto preventiva
como terapéutica, por un lado proteger al hígado sano del estrés
oxidativo, por otro lado reforzar un hígado enfermo, de manera que
pueda superar eficazmente al estrés oxidativo ya existente.
Los compuestos con eficacia de protección
hepática tienen en parte desventajas considerables, porque no pueden
emplearse en caso de un hígado ya enfermo debido a su elevada
toxicidad.
La presente invención se basa en la tarea de
preparar sustancias activas en el hígado que presentan una acción
tanto preventiva como terapéutica.
Un objeto de la presente invención es el uso de
Phyllanthus para la producción de un fármaco para la
prevención o el tratamiento de proliferaciones del tejido
conjuntivo, especialmente de cambios fibróticos, por ejemplo del
hígado, del pulmón, del riñón, del páncreas, del intestino, de los
órganos endocrinos, del bazo, del tracto urogenital masculino o
femenino, de las articulaciones, por ejemplo como consecuencia de
procesos inflamatorios crónicos, tales como por ejemplo, la artritis
reumatoide o las miocardiopatías crónicas, así como cirrosis, un
estadio avanzado de las fibrosis.
Por tanto, especialmente preferido es el uso
según la presente invención en el caso de fibrosis y cirrosis,
preferiblemente fibrosis hepática y cirrosis hepática. En lo
anterior, especialmente los estados inflamatorios crónicos conducen
a atrofia tisular y cicatrización extensa con pérdida funcional
progresiva de los órganos. Por tanto, una inhibición o prevención de
la proliferación de tejido conjuntivo conduce a una cicatrización
menos extensa y a una conservación de la capacidad funcional de los
órganos.
En lo anterior, la eficacia correspondiente de
Phyllanthus para evitar o mejorar justamente la fibrosis
hepática se debe probablemente a una acción antioxidante,
encontrándose a menudo la causa de las fibrosis hepáticas en
infecciones víricas. Así, por ejemplo, todos los virus de la
hepatitis conocidos (hepatitis A, B, C, D, E y probablemente también
G) poseen un tropismo expresado por las células hepáticas. Hay que
partir de que incluso los medicamentos antivíricos usados
actualmente en la medicina no conducen a una eliminación del virus
sino solamente a una supresión de la proliferación de virus
(supresión vírica). Incluso en caso de desaparición del virus en la
sangre periférica (por debajo del límite de detección), con
frecuencia el virus puede detectarse todavía en el tejido hepático.
Por tanto, en este caso, Phyllanthus puede tener un efecto
ventajoso sobre la regeneración hepática mediante su acción tanto
preventiva como terapéutica. En lo anterior, contribuye en la
reducción de los procesos inflamatorios crónicos, con lo que se
disminuye la proliferación de tejido conjuntivo desarrollada en el
hígado. Hasta la fecha no se conoce ningún medicamento que pueda
intervenir ya en una etapa tan temprana de un proceso
degenerativo.
La descripción de la presente invención explica
el uso de Phyllanthus para mantener la concentración de
glutatión reducido. Sorprendentemente, pudo demostrarse una gran
eficacia de los extractos de Phyllanthus en el mantenimiento
de la concentración de glutatión reducido, el cual está presente
sobre todo en el hígado. En el marco de estos experimentos, se
constató que un extracto de Phyllanthus no sólo suprime la
peroxidación lipídica posterior en las células funcionales del
hígado (hepatocitos), que presentaban una peroxidación lipídica
aumentada por hidroperóxido de t-butilo, sino que
incluso anula casi completamente la peroxidación lipídica endógena.
En experimentos de comparación con hepatocitos no tratados, se
constató un aumento claro de la capacidad reductora, lo que permite
concluir un mantenimiento mejorado de la concentración celular de
glutatión reducido.
La descripción de la presente invención explica
como se usa Phyllanthus para disminuir la expresión del ARNm de la
"Smooth-muscle-alpha-Aktin"
(actina alfa del músculo liso) (SMA) y la proteína SMA. En un hígado
fibrótico, que presenta una tasa de división celular aumentada, se
produce una acumulación (concentración) de matriz extracelular. Las
cantidades elevadas de matriz extracelular se estiman decisivas para
la posterior progresión de una fibrosis hepática hasta la cirrosis
hepática. La acumulación de matriz extracelular tiene su origen en
la activación de células hepáticas especiales, las células
estrelladas hepáticas (HSC), que en su forma activada se denominan
HSC activadas. Las HSC activadas producen, en comparación con las
HSC no activadas, grandes cantidades de ARNm de actina alfa de
músculo liso (SMA) y proteína, por lo que la activación de HSC puede
medirse a partir de la expresión de SMA. Además, el estado de
activación de HSC puede derivarse de la expresión y distribución
intracelular de la "Glial Fibrillary Acidic Protein" (proteína
ácida fibrilar glial) (GFAP). En series de experimentos, ha podido
constatarse ahora de manera sorprendente que las HSC conducen a
cantidades claramente menores de ARNm de SMA y proteína SMA
extraíbles después del tratamiento con extractos de
Phyllanthus. Además, mediante inmunofluorescencia ha podido
comprobarse por medio de la distribución de SMA y GFAP que los
extractos de Phyllanthus estabilizan el fenotipo normal de
las HSC e impiden el aumento de tamaño de las células en estado
activado. Además, las HSC tratadas con extractos de
Phyllanthus mostraban una clara inhibición del crecimiento
celular, lo que subraya la eficacia de los extractos de
Phyllanthus en estos experimentos. Con ello, existe una
posibilidad de convertir HSC activadas, tal como aparecen en el
hígado fibrótico, de nuevo en HSC no activadas, para favorecer con
ello una regresión de la fibrosis hepática.
La descripción de la presente invención explica
el uso de Phyllanthus para inhibir la óxido nítrico sintasa
(NOS) inducida por lipopolisacáridos (LPS), para inhibir la óxido
nítrico sintasa inducida (iNOS), así como el uso de
Phyllanthus para inhibir la expresión de la proteína de la
ciclooxigenasa (COX-2).
LPS es la denominación colectiva de conjugados
que se componen de partes lipídicas y partes de polisacáridos. Los
LPS presentes en la membrana exterior de las paredes celulares de
las bacterias Gram negativas están formados principalmente por tres
componentes, concretamente lípido A, el oligosacárido medular y las
cadenas laterales específicas de antígeno O. El lípido A ancla el
LPS en la pared celular bacteriana y es además responsable del
efecto que activa la inmunidad de los componentes de la pared
celular bacteriana.
Con ayuda de los LPS, la expresión de iNOS y
COX-2 puede inducirse en las células hepáticas, por
lo que las células estimuladas pueden usarse como sistemas modelo
para las células hepáticas fibróticas, en las que la expresión de
estas dos proteínas está también aumentada. Tanto iNOS como también
COX-2 se conocen como mediadores potentes de los
procesos inflamatorios, tal como aparecen en las alteraciones
degenerativas del hígado. Ahora, en los experimentos de comparación
se ha podido encontrar de manera sorprendente que las células
hepáticas que se estimularon con LPS y a continuación se trataron
con extractos de Phyllanthus, mostraban una clara reducción
de las tasas de expresión de las proteínas iNOS y
COX-2.
Otro objeto de esta invención engloba el uso en
una de las maneras mencionadas anteriormente, en la que se usa una
fracción aislada a partir de Phyllanthus. Por una fracción
aislada se entiende en este sentido una cantidad parcial de
sustancias de Phyllanthus separada de Phyllanthus
mediante medios cromatográficos, destilación, precipitación,
extracción, filtración o de otra manera. En lo anterior, hay que
entender especialmente extractos, así como sus fracciones separadas
mediante cromatografía, destilación, precipitación o extracción.
Otro uso según la invención engloba los empleos
según uno de los ejemplos mencionados anteriormente, en los que se
usan uno o varias sustancias químicas aisladas de
Phyllanthus, especialmente principios activos. En lo
anterior, hay que entender especialmente también sustancias
individuales aisladas a partir de extractos de Phyllanthus u
otros extractos, los denominados aislados de sustancias naturales,
tal y como se conocen del estado de la técnica. El uso de estos
principios activos aislados rescata la ventaja de que debe
trabajarse en general con cantidades de sustancia considerablemente
menores y de que se consiguen en lo anterior, frecuentemente efectos
más específicos que con extractos completos o comprimidos.
En el caso de los usos preferidos según una forma
de uso según la invención, Phyllanthus se selecciona a partir
de miembros individuales de la familia Phyllanthus, del grupo
Phyllanthus amarus, Phyllanthus niruri, Phyllanthus
emblica, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus myrtifolius
Moon, Phyllanthus maderas pratensis y/o Phyllanthus
ussuriensis.
En los usos según la invención, pueden usarse
hojas, corteza, flores, semillas, frutos, tallos, ramas, tronco,
raíz y/o madera de Phyllanthus, preferiblemente drogas
vegetales de la parte aérea, es decir, todas las partes de las
plantas que se encuentran por encima de la tierra. En lo anterior,
el uso de Phyllanthus puede realizarse en forma triturada y/o
en forma invariada, es decir, como hoja entera, como granulado,
polvo, precipitado, extracto, extracto desecado y/o exudado,
prefiriéndose los extractos o los extractos desecados.
La producción de Phyllanthus par el uso
según la invención engloba la producción de polvo o granulado de
Phyllanthus a partir de una de las partes de la planta
mencionadas anteriormente, extracción de plantas, partes trituradas
de la planta, polvos, así como también restos tratados ya
anteriormente con otros disolventes, con hexano, agua, metanol y/o
alcoholes. A esto pertenecen también, filtración y evaporación a
vacío para obtener un extracto desecado. Otro método engloba la
extracción en varias fases con disolventes acuosos y/o alcohólicos
y/o polares. También es común la filtración, por ejemplo, mediante
filtro de celulosa, la precipitación, preferiblemente con ayuda de
etanol, o la separación mediante ultracentrifugación así como
maceración. En lo anterior, puede trabajarse siempre con
temperaturas elevadas o bajas.
En el presente documento, se prefiere
especialmente el uso de Phyllanthus en forma de un extracto
acuoso, lipófilo o alcohólico, con lo que el extracto alcohólico se
lleva a cabo preferiblemente con alcoholes primarios de cadenas
cortas (C1 a C4) o mezclas de los mismos, especialmente metanol o
etanol, el lipófilo con hidrocarburos con cadenas
C5-C10, ramificadas o no ramificadas, o mezclas de
ellos, sobre todo con n-hexano.
Además, como medio de extracción son adecuados
éster etílico del ácido acético o mezclas correspondientes de
disolventes orgánicos / agua, preferiblemente mezclas de metanol /
agua o mezclas de etanol / agua. Un procedimiento de extracción
adecuado se da a conocer, por ejemplo, en la patente de los EE.UU.
número 4.673.575 o en la patente de los EE.UU. número 4.937.074.
En el uso según la invención, Phyllanthus
se utiliza preferiblemente en forma de uno o varios medicamentos
(véase Römp, Lexikon Chemie [Diccionario de Química], versión 1.4),
tal como una disolución de infusión, disolución de inyección,
comprimidos, un granulado, una pomada, un emplasto curativo, enemas
y/o en forma de uno o varios complementos nutritivos de los
alimentos / la dieta. Con ello se engloban los empleos médicos y
terapéuticos habituales y especialmente también aquellos como
complementos nutritivos de la dieta, pudiendo usarse
Phyllanthus en este caso, como aditivo natural e inocuo para
los alimentos, para la profilaxis y también como antioxidante
funcional, y en lo anterior también muestra de manera preventiva los
efectos terapéuticos y funcionales mencionados.
El uso de Phyllanthus en los empleos según
la invención puede realizarse por vía oral, tópica y/o
parenteral.
En una forma de realización preferida, se usan
además de Phyllanthus aún uno o varios principios activos
diferentes y/o aditivos y/o excipientes adecuados. Con el término
principio activo se entienden en el sentido de esta invención
sustancias terapéuticamente activas, tal como, por ejemplo, vitamina
C o tocoferoles, especialmente \alpha-tocoferol,
que se conocen como antioxidantes o como principios activos frente
al estrés oxidativo, así como, por ejemplo, sustancias
antiinflamatorias. Con ello también se engloban los denominados
preparados combinados con Phyllanthus. En lo anterior,
también hay que tener en cuenta especialmente que los usos según la
invención no se limitan en absoluto solamente a una forma, una
fracción o un principio activo aislado de Phyllanthus,
respectivamente, en el caso de un uso también pueden utilizarse
varias formas y/o fracciones y/o principios activos aislados
diferentes de Phyllanthus.
Por excipientes y aditivos se entiende en el
sentido de esta invención, sustancias que, como es sabido, en
empleos terapéuticos o en empleos como complemento de la dieta, se
añaden para permitir o facilitar un uso correspondiente, así por
ejemplo, adyuvantes, agentes de disgregación y lubricantes,
sustancias de relleno, sustancias tampón, medios de conservación,
estabilizantes, etc.
Los siguientes ejemplos y figuras deben describir
en detalle la invención sin limitarla. En ellos muestra:
la figura 1 los resultados de experimentos con
captador de radicales con
1,1-difenil-2-picrilhidracilo
(DPPH) y los extractos de Phyllanthus según la invención;
la figura 2 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con DPPH y vitamina C como
comparación;
la figura 3 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con DPPH y
\alpha-tocoferol como comparación;
la figura 4 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con bromuro de
3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio
(MTT) y los extractos de Phyllanthus según la invención;
la figura 5 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con MTT y vitamina C como comparación;
la figura 6 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con citocromo y los extractos de
Phyllanthus según la invención;
la figura 7 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con citocromo y vitamina C como
comparación;
la figura 8 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con hidrato del ácido
3'[I-[(fenilamino)-carbonil]-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)-benceno-sulfónico
de sodio / metosulfato de fenacina (XTT / PMS) y los extractos de
Phyllanthus según la invención;
la figura 9 los resultados de los experimentos
con captador de radicales con XTT / PMS y vitamina C como
comparación;
la figura 10 a-c el efecto de los
extractos de Phyllanthus sobre las células hepáticas
(hepatocitos);
la figura de referencia 11 el efecto inhibidor de
los extractos de Phyllanthus sobre la expresión de NOS
inducida por LPS mediante la producción de NO reducido;
la figura de referencia 12 el efecto inhibidor de
un extracto de etanol / agua de Phyllanthus sobre la
expresión de iNOS inducida por LPS;
la figura de referencia 13 el efecto inhibidor de
un extracto de hexano de Phyllanthus sobre la expresión de
COX-2 inducida por LPS; y
la figura de referencia 14 el efecto inhibidor de
un extracto de etanol / agua de Phyllanthus sobre la
expresión de COX-2 inducida por LPS.
(Fracción 1; número de lote:
9810H)
Se elaboran 450 g de polvo a partir de 2 kg de la
droga vegetal de la parte aérea de Phyllanthus amarus
cultivado en Madras, India. Estos 450 g de polvo se extrajeron
durante 12 h con 3 l de n-hexano destilado en un
aparato Soxhlet. Después de la filtración y evaporación a vacío, se
obtuvieron 25 g de extracto de n-hexano desecado,
cuyos componentes principales eran pigmentos, esteroles y lignanos
lipófilos. El extracto era una pasta de color
gris-marrón, que era insoluble en agua y metanol y
soluble en acetato de etilo.
(Fracción 2; número de lote:
9810M)
El resto del residuo de planta insoluble en
n-hexano del ejemplo 1 se extrajo durante 24 h de
manera sucesiva con 3 l de metanol destilado en un aparato Soxhlet.
Después de la filtración y evaporación a vacío, se obtuvieron 50 g
de extracto de metanol desecado. Los componentes principales son
flavonoides, galotaninos oligoméricos y ácidos fenolcarboxílicos. El
polvo marrón oscuro era insoluble en agua y casi completamente
soluble en metanol.
(Fracción 3; número de lote:
9810Ws)
El resto de planta (aproximadamente 375 g)
insoluble en metanol que queda después de la extracción con metanol
(véase ejemplo 2) se infundió en caliente con 2,5 l de agua
destilada y después, se maceró en frío (+ 4ºC) a lo largo de 12 h.
Después de la filtración del extracto caliente de agua, se añadieron
2,5 l de etanol (100% (= 1:1)) gota a gota para conseguir un
precipitado de disacáridos y glucoproteínas de alto peso molecular,
que se separaron mediante ultracentrifugación a 7500 rpm. La fase
sobrenadante liofilizada dio 15 g de material seco. Los componentes
principales eran galotaninos oligoméricos y otros polímeros solubles
en agua. El resultado fue un polvo de color
rojo-marrón que era soluble en agua e insoluble en
disolventes orgánicos.
(Fracción 4: número de lote:
9810pp)
Las partes poliméricas precipitadas en etanol y
centrifugadas según el ejemplo 3 se disolvieron en agua caliente y
se liofilizaron. A partir de 450 g de polvo bruto se obtuvieron 5 g
de extracto. Los componentes principales son polisacáridos y
glucoproteínas de alto peso molecular. El producto resultante era un
polvo marrón que era insoluble en agua.
(Fracción 5; número de lote:
9901Mcf;
P1159)
100 g de polvo de Phyllanthus de la droga
vegetal de la parte aérea se extrajeron con 500 ml de metanol
destilado en un aparato Soxhlet durante 12 h. La filtración y la
evaporación a vacío suministraron 15 g de extracto desecado que se
disolvió en caliente en 300 ml de una mezcla de agua destilada y
metanol en una razón 1:1. La disolución se redujo a la mitad del
volumen en un baño de agua a 80ºC bajo agitación ocasional. El
precipitado oleoso se eliminó mediante filtración caliente (80ºC) a
través de papel de celulosa. Al filtrado se le añadió agua destilada
caliente (80ºC) y se completó hasta 300 ml y después, se filtró de
nuevo. La liofilización del filtrado produjo aproximadamente 10 g de
extracto de metanol desecado. Éste tenía el aspecto de una pasta
marrón y era soluble en metanol.
(Fracción 6; número de lote:
9901Wcf)
50 g de polvo de Phyllanthus de la droga
vegetal de la parte aérea se extrajeron por cocción durante 1 h con
500 ml de agua destilada en un baño de agua a
80-100ºC agitando ocasionalmente. La disolución
caliente se filtró a través de un papel de celulosa. Al filtrado
(aproximadamente 400 ml) se añadieron 100 ml de metanol destilado.
La mezcla se evaporó hasta la mitad del volumen agitando
ocasionalmente en un baño de agua a 80ºC. El precipitado oleoso se
eliminó mediante filtración caliente (80ºC) a través de papel de
celulosa. La liofilización del filtrado produjo 3 g de extracto de
agua desecado. Éste extracto era un polvo de color
rojo-marrón que era soluble en metanol.
En un experimento con captador de radicales se
investigó la capacidad de captura de radicales de 7 concentraciones
distintas de un extracto según la invención llamado P 11599 según el
ejemplo 5. Para ello, se midió el cambio de color a 515 nm entre un
radical estable DPPH
(1,1-difenil-2-picrilhidracilo)
y el correspondiente no radical
1,1-difenil-2-picrilhidracina.
En lo anterior, se incubaron las sustancias de prueba en DMSO en
series de diluciones y determinaciones dobles con una disolución de
DPPH en metanol a lo largo de 30 min a 37ºC y se midió el cambio de
color. A partir de los resultados, se determinó el valor SC50, la
concentración de muestra a la que el 50% de los radicales de DPPH se
capturan. El DMSO se utilizó como control negativo y el ácido
ascórbico como positivo y se midieron, así como el
\alpha-tocoferol. Se determinaron como valores
SC50, 6,2 \mug/ml para P11599, 10 \muM para ácido ascórbico y 18
\muM para \alpha-tocoferol (véanse las figuras
1-3). Como puede deducirse de las curvas y los
resultados, el P11599 fue un mejor captador de radicales que el
\alpha-tocoferol y de igual valor que el ácido
ascórbico.
Se incubó MTT (bromuro de
3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio)
en una concentración de 10,6 mM durante 1 h a 37ºC con diferentes
concentraciones de un extracto según la invención, P11599 según el
ejemplo 5, o con ácido ascórbico como referencia y se determinó
fotométricamente la variación de la absorción mediante el efecto de
las muestras. Como resultado, se comprueba un potencial antioxidante
de P11599 extraordinariamente elevado, que se parece al del ácido
ascórbico, agente reductor relativamente fuerte, (véanse las figuras
4 y 5).
Se incubó citocromo c en una concentración de 150
\muM durante 0,5 h a 37ºC con diferentes concentraciones de un
extracto según la invención, P11599 según el ejemplo 5, o con ácido
ascórbico como referencia y se determinó fotométricamente la
variación de la absorción mediante el efecto de las muestras. Como
resultado, se comprueba un potencial antioxidante de P11599
extraordinariamente elevado, que se parece al del ácido ascórbico,
agente reductor relativamente fuerte, (véanse las figuras 6 y
7).
Se incubó XTT / PMS (hidrato del ácido
3'[I-[(fenilamino)-carbonil]-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)-benceno-sulfónico
de sodio / metosulfato de fenacina) en una concentración de 500
\muM / 0,2 l) durante 1 h a 37ºC con diferentes concentraciones de
un extracto según la invención, P11599 según el ejemplo 5, o con
ácido ascórbico como referencia y se determinó fotométricamente la
variación de la absorción mediante el efecto de las muestras. Como
resultado, se comprueba un potencial antioxidante de P11599
extraordinariamente elevado, que se parece al del ácido ascórbico,
agente reductor relativamente fuerte, (véanse las figuras 8 y
9).
Según el protocolo experimental de Gebhardt R.
(1997) Toxicol. Appl. Pharmacol. 144, 279-286, se
probó en hepatocitos de ratas cultivados el efecto citotóxico de un
extracto según la invención, P11599 según el ejemplo 5, en
diferentes concentraciones. En lo anterior, medido a través de la
absorción de MTT [%], no pudo observarse ningún efecto citotóxico
sobre los hepatocitos hasta una concentración de 1 mg/ml (figura
10). Como otro resultado sorprendente, este experimento muestra
mediante el ascenso de la curva que bajo el efecto del extracto
según la invención incluso la capacidad reductora de las células
aumenta, lo que se corresponde con un aumento de la capacidad de
reducción para mantener la concentración de glutatión (figura
10).
Se obtuvieron células estrelladas hepáticas en
reposo a partir de un hígado de rata mediante perfusión del hígado
de rata in situ mediante colagenasa y pronasa. De la
suspensión celular resultante se levaron las células estrelladas
hepáticas (HSC) a través de un gradiente de densidad con
Nycodenz^{MR}. A continuación, se hicieron cultivos celulares con
las HSC aisladas (fenotipo no activado, en reposo). En condiciones
estándar de cultivo en medio de cultivo nutritivo (DMEM, 18% de
suero bovino fetal, que puede adquirirse tradicionalmente de Sigma,
Deisenhofen, Alemania), tiene lugar una activación espontánea de las
HSC (fenotipo activado). Para una activación adicional, se
fraccionan las HSC en el cultivo celular. Estas células se
caracterizaron morfológica e inmunohistoquímicamente como HSC
miofibroblásticas.
Para la realización de las series de prueba
propias, se añadieron al medio de cultivo nutritivo de las HSC
activadas extractos de Phyllanthus según la invención (25% de
etanol nº LAT 02700514, 50% de etanol nº LAT 0271614, 75% de etanol
nº LAT 0272514) disueltos en DMSO en concentraciones de 20
\mug/ml, 60 \mug/ml y 200 \mug/ml. A continuación, se
incubaron las HSC tratadas durante cuatro días en medio de cultivo
nutritivo. Tras la recolección de las HSC, se aisló según
procedimientos convencionales todo el ARN celular, cuya
concentración y calidad se determinó espectrofotométricamente y
mediante electroforesis en gel de agarosa. La prueba de la expresión
del ARNm de la SMA se produjo mediante el procedimiento de
Northernblot conocido en el estado de la técnica.
En todos los extractos de Phyllanthus
probados, la adición de 200 \mug/ml condujo a una inhibición clara
del crecimiento de las HSC en el cultivo celular y a una cantidad
esencialmente menor de todo el ARN celular aislado. En el
Northernblot, se observó una reducción también clara de la expresión
del ARNm de la SMA, que apareció con el uso del 50% de extracto de
etanol ya a una concentración de 60 \mug/ml.
Ejemplo de referencia
13
Para la medición de la producción de óxido
nítrico (NO), que se produce mediante la NOS, se usaron macrófagos
que se incubaron en un medio de cultivo nutritivo RPMI con el 10% de
suero bovino fetal (que puede adquirirse tradicionalmente de Sigma,
Deisenhofen, Alemania). A continuación, las células se estimularon
con LPS (1 \mug/ml) y se incubaron durante 24 h con o, para el
control, sin extractos de Phyllanthus. La concentración de NO
se determinó mediante Griess Assay (reacción de Griess) (Kiemer, A.
y Vollmar, A. (1998), J. Biol. Chem. 273(22):
13444-13451).
En los extractos de Phyllanthus probados,
redujeron eficazmente la producción de NO sobre todo un extracto de
hexano (nº LAT 01600514) ya en una concentración de 12,5 \mug/ml y
un extracto de etanol / agua (nº LAT 00690514) en una concentración
de 250 \mug/ml. Una reducción de la expresión de la iNOS inducida
por LPS y la proteína de COX-2 se comprobó con
concentraciones de 125 \mug/ml de extracto de hexano y extracto de
etanol / agua (figuras 11-14).
Claims (15)
1. Uso de Phyllanthus para la producción
de un medicamento par el tratamiento o la prevención de
proliferaciones del tejido conjuntivo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que las
proliferaciones de tejido conjuntivo engloban cambios fibróticos del
hígado, del pulmón, del riñón, del páncreas, del intestino, de los
órganos endocrinos, del bazo, del tracto urogenital masculino o
femenino o de las articulaciones o cirrosis hepática.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
se usa una fracción aislada de Phyllanthus.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3,
en el que se usan una o varias sustancias químicas aisladas de
Phyllanthus.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4,
en el que Phyllanthus se selecciona a partir de miembros
individuales de la familia Phyllanthus, del grupo
Phyllanthus amarus, Phyllanthus niruri, Phyllanthus
emblica, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus myrtifolius
Moon, Phyllanthus maderas pratensis y/o Phyllanthus
ussuriensis.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
en el que se usan hojas, corteza, flores, semillas, frutos, tallos,
ramas, tronco, raíz, madera y/o las hierbas de
Phyllanthus.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6,
en el que se usa Phyllanthus en forma triturada y/o en forma
invariada, como granulado, polvo, precipitado, extracto, extracto
desecado y/o exudado.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que se
usa un hidrocarburo acuoso no polar, de cadena ramificada o no
ramificada o mezclas de los mismos, sobre todo con
n-hexano, y/o extractos alcohólicos, alcoholes
primarios o mezclas de los mismos.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el
hidrocarburo acuoso no polar comprende hidrocarburos
C5-C10 de cadena ramificada o no ramificada.
10. Uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que
el extracto alcohólico comprende alcoholes primarios de cadenas
cortas C1 a C4 o mezclas de los mismos.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el
alcohol primario es etanol o metanol.
12. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 11,
en el que el uso tiene lugar en forma de disolución de una infusión,
disolución de inyección, un comprimido, un granulado, una pomada,
enemas, un emplasto curativo y/o de un complemento nutritivo de los
alimentos.
13. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 12,
en el que el uso puede realizarse por vía oral, tópica y/o
parenteral.
14. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 13,
en el que se usan además de Phyllanthus otros principios
activos y opcionalmente aditivos y/o excipientes adecuados.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que se
utilizan ácido ascórbico y/o tocoferoles.
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