ES2226464T3 - Composicion para el tratamiento de inflamaciones. - Google Patents
Composicion para el tratamiento de inflamaciones.Info
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Abstract
El uso de una composición que comprende el ADN del Mycobacterium phlei preservado y complejado sobre una pared celular de Mycobacteerium phlei (MCC) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una inflamación en un animal.
Description
Composición para el tratamiento de
inflamaciones.
La presente invención se refiere al ácido
desoxirribonucleico (ADN-M) de Mycobacterium
phlei (M. phlei) conservado y complejado sobre la pared
celular de M. phlei (MCC), en el que el MCC es efectivo para
el tratamiento de una inflamación en un animal.
La inflamación es un proceso complejo que se
inicia por daños en el tejido. Aunque la inflamación ha
evolucionado como una respuesta protectora frente a la lesión y la
infección, en ciertos casos tales como, pero no limitados a,
inflamación inmunomediada, osteoartritis, artritis reumatoide,
glomérulonefritis, cistitis y colitis, la propia inflamación es el
problema. En estos casos, la respuesta inflamatoria continúa y sólo
se puede modificar temporalmente mediante la administración de
agentes antiinflamatorios tales como aspirina, fármacos
antiinflamatorios no esteroideos y cortisona. Estos fármacos actúan
sobre las rutas metabólicas implicadas en la elaboración y
activación de los mediadores farmacológicos de la inflamación. Sin
embargo, estos agentes antiinflamatorios presentan numerosos
efectos secundarios indeseables, y ciertos individuos pueden no
tolerarlos bien.
Por tanto, existe una necesidad continuada de
nuevos agentes terapéuticos que reduzcan la inflamación sin tener
efectos secundarios adversos. Más aún, dichos agentes terapéuticos
deberían ser sencillos y relativamente baratos de preparar, su
actividad debería ser reproducible entre las preparaciones, su
actividad debería permanecer estable en el tiempo, y sus efectos
antiiinflamatorios se deberían conseguir con regímenes de
dosificación que estén asociados a una toxicidad mínima.
La presente invención satisface la necesidad
anterior proporcionando un ácido desoxirribonucleico
(ADN-M) de Mycobacterium phlei (M.
phlei) conservado y complejado sobre la pared celular de M.
phlei (MCC), en el que el MCC es efectivo para el tratamiento
de una inflamación en un animal que tenga una inflamación.
El MCC es sencillo y relativamente barato de
preparar, su actividad es reproducible entre preparaciones,
permanece terapéuticamente estable con el tiempo, y es efectivo a
regímenes de dosificación que están asociados con efectos
secundarios mínimos, incluso después de administración repetida.
Para preparar el MCC, se hace crecer M.
phlei en medio líquido y se recolecta. El M. Phlei se
rompe, y los componentes sólidos del M. Phlei roto se
recogen mediante sedimentación centrífuga. Los componentes sólidos
se desproteinizan, deslipidizan, y se lavan. Se usan reactivos
libres de ADN-asa para minimizar la degradación del
ADN-M durante la preparación.
Una composición que comprende MCC y un vehículo
farmacéuticamente aceptable se administra en una cantidad efectiva
para prevenir, reducir y eliminar una inflamación en un animal,
incluyendo un ser humano. La inesperada y sorprendente capacidad
del MCC para reducir la inflamación, a la vez que tiene él mismo
efectos secundarios mínimos, se dirige a una necesidad que durante
mucho tiempo se ha sentido como no cubierta en las ciencias
médicas, y que proporcione un beneficio importante para los
animales, incluyendo seres humanos.
De acuerdo con esto, es un objetivo de la
presente invención proporcionar una composición efectiva para
prevenir o tratar una inflamación en un animal.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición que se pueda preparar en grandes
cantidades.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición que sea relativamente barata de
preparar.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición que permanezca estable en el
tiempo.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición que mantenga su efectividad en el
tiempo.
Estos y otros objetivos, características y
ventajas de la presente invención serán evidentes después de una
revisión de la siguiente descripción detallada y de las
reivindicaciones adjuntas.
Fig. 1. Efecto del MCC intravenoso,
intraperitoneal, oral y subcutáneo sobre los volúmenes de la
almohadilla de la pata del ratón a 0, 24, 48, 72 y 96 h después de
la inyección de carragenanos. Los resultados son el promedio \pm
SD (línea vertical) para 8 ratones por grupo.
Fig. 2. Efecto del MCC intravenoso,
intraperitoneal, oral y subcutáneo sobre los volúmenes de la
almohadilla de la pata del ratón a 48 h después de la inyección de
carragenanos. Los resultados son el promedio \pm SD (línea
vertical) para 8 ratones por grupo.
Fig. 3. Efecto del MCC intraperitoneal sobre la
síntesis de alfa-TNF e IL-10 a 0,
3, 6 y 24 h después de la administración. Los resultados son el
promedio \pm SD (línea vertical) para 4 ratones por grupo.
Fig. 4. Efecto del MCC intraperitoneal,
intravenoso y oral sobre la síntesis de IL-10 a 6 h
después de la administración. Los resultados son el promedio \pm
SD (línea vertical) para 4 ratones por grupo.
La presente invención comprende el ADN
(ADN-M) de M. phlei conservado y complejado
sobre la pared celular de M. phlei (MCC), en la que el MCC es
efectivo en el tratamiento de una inflamación en un animal que
tenga una inflamación.
Como se usa en la presente memoria, el término
"tratamiento" se refiere a una reducción en el volumen, dolor o
extensión de una inflamación.
Los procedimientos para aumentar la actividad
antiinflamatoria del MCC incluyen, pero no se limitan a,
suplementación de forma química o amplificando de forma
biotecnológica secuencias o conformaciones estimulatorias del
ADN-M conservado y complejado sobre la pared
celular de M. phlei (MCC), y complejando el MCC en vehículos
naturales o sintéticos.
El MCC se administra en un vehículo
farmacéuticamente aceptable que incluye, pero no se limita a, un
vehículo líquido y un vehículo sólido. Los vehículos líquidos son
vehículos acuosos, vehículos no acuosos o ambos e incluyen, pero no
se limitan a, suspensiones acuosas, emulsiones de aceite, emulsiones
de agua en aceite, emulsiones agua en aceite en agua, emulsiones en
emplazamientos específicos, emulsiones con largo tiempo de
residencia, emulsiones pegajosas, microemulsiones, nanoemulsiones y
liposomas. Los vehículos sólidos son vehículos biológicos,
vehículos químicos o ambos e incluyen, pero no se limitan a,
micropartículas, nanopartículas, microesferas, nanoesferas,
minibombas, extractos de paredes celulares bacterianas y polímeros
naturales o sintéticos, biodegradable o no biodegradables, que
permiten una liberación controlada del MCC. Tales polímeros se
pueden implantar en la vecindad de dónde se requiere su liberación.
Los polímeros y su uso de describen en, por ejemplo, Brem y col., J.
Neurosurg. 74: 441-446 (1991).
Entre los vehículos acuosos preferidos se
incluyen, pero no se limitan a, agua libre de
ADN-asa, solución salina libre de
ADN-asa y tampones fisiológicamente aceptables
libres de ADN-asa. Entre los vehículos no acuosos
preferidos se incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral o
aceite neutro que incluye, pero no se limita a, un diglicérido, un
triglicérido, un fosfolípido, un lípido, un aceite o mezclas de los
anteriores adecuadas para lo mismo, en las que el aceite contiene
una mezcla apropiada de ácidos grasos saturados y poliinsaturados.
Entre los ejemplos se incluyen, pero no se limitan a, aceite de
soja, aceite de canola, aceite de palma, aceite de oliva y migliol,
en el que el número de átomos de carbono en el ácido graso está
entre 12 y 22 y en el que los ácidos grasos pueden ser saturados o
insaturados. De manera opcional, el lípido o fosfolípido cargado se
puede suspender en aceite neutro.
En un ejemplo, MCC se suspende en agua estéril
libre de ADN-asa y se sonica al 20% durante 5
minutos (Sonicator Modelo W-385, Heat
Systems-Ultrasonics Inc.). De manera opcional, el
ADN-M sonicado se homogeniza mediante
microfluidización a 15.000 - 30.000 psi (2,17 - 4,25 N/m^{2}) en
flujo pistón (Modelo M-110Y; Microfluidics, Newton,
MA) y se transfiere a una botella cerrada autoclavada para
almacenamiento a 4ºC. De manera opcional, las suspensiones de MCC o
ADN-M se pueden estabilizar mediante la adición de
polímeros iónicos o no iónicos tales como monooleato de
polioxietilén sorbitán (Tween) o ácido hialurónico.
En un ejemplo, se añade fosfatidil colina libre
de ADN-asa a triglicérido de aceite de soja libre
de ADN-asa en una relación de 1 gramo de fosfolípido
a 20 ml de triglicérido, y se disuelve mediante un calentamiento
suave a 50º-60ºC. Se añaden algunos gramos de MCC a un contenedor
seco autoclavado y la solución de
fosfolípido-triglicérido se añade a una
concentración de 20 ml por 1 gramo de MCC. La suspensión se incuba
a 20ºC durante 60 min, y se mezcla a continuación con PBS libre de
ADN-asa en la relación de 20 ml de suspensión de MCC
por litro de PBS libre de ADN-asa. La mezcla se
sonica al 20% durante 5 minutos (Sonicator Modelo
W-385, Heat Systems-Ultrasonics
Inc). De manera opcional, la mezcla de MCC sonicada se homogeniza
mediante microfluidización a 15.000-30.000 psi
(2,17- 4,25 N/m^{2}) para un flujo pistón (Modelo
M-110Y; Microfluidics) y se transfiere a una
botella cerrada autoclavada para almacenamiento a 4ºC.
La cantidad de MCC administrado por dosis, el
número de dosis y el calendario de dosificación dependerán del tipo
de inflamación, la severidad de la inflamación, la localización de
la inflamación y otros factores clínicos tales como el tamaño, peso
y condición física del paciente y la ruta de administración y se
puede determinar por el médico a cargo del paciente usando técnicas
clínicas normalizadas y sin excesiva experimentación. Además, los
ensayos in vitro se pueden emplear de manera opcional para
ayudar a identificar el intervalo óptimo para la administración de
MCC.
De manera preferible, la cantidad de MCC
administrado está comprendida entre aproximadamente 0,00001 a 100
mg/kg por dosis, de manera más preferible entre aproximadamente
0,0001 a 50 mg/kg por dosis, y de manera más preferible entre
aproximadamente 0,001 a 20 mg/kg por dosis. De manera preferible el
contenido de ADN-M del MCC está comprendido entre
aproximadamente 0,001 y 90 mg/100 mg de MCC seco, de manera más
preferible entre aproximadamente 0,01 y 40 mg/100 mg de MCC seco, y
de manera más preferible entre aproximadamente 0,1 y 30 mg/100 mg de
MCC seco. También, es preferible que el contenido de proteína del
MCC sea de menos de aproximadamente 20 mg/100 mg de MCC seco y que
el ADN-M extraíble sea al menos aproximadamente el
4,5% del peso seco de MCC.
Las rutas de administración incluyen, pero no se
limitan a, oral, tópica, subcutánea, transdérmica, subdérmica,
intramuscular, intraperitoneal, intravesical, intraarticular,
intraarterial, intravenosa, intradérmica, intracraneal,
intrainflamación, intraocular, intrapulmonar, intraespinal,
localizada en el interior de las cavidades del cuerpo, inhalación
nasal, inhalación pulmonar, impresión en la piel y
electrocorporación. Dependiendo de la ruta de administración, el
volumen por dosis es de manera preferible aproximadamente 0,0001 a
aproximadamente 100 ml por dosis, de forma más preferible 0,001 ml
a aproximadamente 60 ml por dosis y lo más preferible
aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 40 ml por dosis.
Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar
todavía más la invención.
Se preparó MCC a partir de M. phlei como
se describe en la Solicitud de Patente Internacional Nº
PCT/CA98/00744, que se incluye como referencia en el presente
documentos.
De manera breve, para preparar MCC, se hace
crecer M. phlei en medio líquido y se recolecta. El
M. Phlei se rompe, y los componentes sólidos del
M. phlei roto se recogen mediante sedimentación
centrífuga. Los componentes sólidos se modifican por
desproteinización con tripsina libre de ADN-asa y en
pronasa libre de ADN-asa, deslipidación con urea
libre de ADN-asa y fenol libre de
ADN-asa y lavado con agua libre de
ADN-asa.
Todos los reactivos usados en la preparación del
MCC se seleccionaron para mejorar la conservación del ADN. A no ser
que se indique otra cosa, el MCC se resuspendió en agua libre de
ADN-asa o en tampón farmacéuticamente aceptable
libre de ADN-asa, y se emulsionó mediante
sonicación. MCC no contenía endotoxinas, tal como se determinó
usando un equipo QLC-1000 para el lisado de
amebocitos del Limulus (BioWhittaker, Walkersvill, MD).
Se administraron 6,7 mg kg^{-1} de MCC en
solución salina (experimental) o solución salina (control) a una
hembra de ratón CD-1 (Charles River, Saint
Constant, Québec, Canada) de forma intravenosa en 0,2 ml; de forma
intraperitoneal en 1,0 ml; de forma subcutánea, en la almohadilla
posterior de la pata, en 0,05 ml; y de forma oral, usando una aguja
de alimentación, en 0,2 ml. Dos h más tarde se inyectó una solución
al 1% de carragenanos (Sigma-Aldrich, Mississauga,
Ontario, Canadá) en un volumen final de 0,05 ml en la almohadilla
posterior de la pata de cada ratón para inducir la inflamación. Se
cuantificó el hinchado de la almohadilla de la pata midiendo el
desplazamiento del agua a 0, 3, 24, 48, 72 y 96 h después de la
inyección de carragenanos (Fillion y col. British Journal of
Pharmacology 122:551-557, 1997).
La inflamación inducida por el carragenanos se
detectó a las 3 h, tuvo su máximo a las 48 h y comenzó a disminuir
a las 72 h. Tanto la administración intravenosa como la oral del
MCC produjo una reducción significativa de la inflamación en la
almohadilla de la pata (volumen) en las 3 h después de la inyección
de carragenanos. La reducción máxima de la inflamación se produjo
48 horas después tanto de la administración intravenosa (reducción
del 58%) como oral (reducción del 57%) del MCC, y persistió durante
al menos 72 h (Fig. 1 y Fig. 2).
La administración subcutánea de MCC en la
almohadilla posterior de la pata, 2 h antes de la inyección de
carragenanos en la misma almohadilla posterior de la pata, redujo
también la inflamación. Sin embargo, esto no fue evidente hasta 24
h después de la inyección de carragenanos. La reducción máxima de la
inflamación fue del 40% y se produjo a las 48 h (Fig. 1 y Fig.
2).
La administración intraperitoneal de MCC
proporcionó una reducción mínima de la inflamación durante 48 h y,
en las 72 h, no hubo diferencia en el volumen de la almohadilla de
la pata entre los ratones experimentales y los de control (Fig. 1 y
Fig. 2).
Se evaluó la capacidad del MCC para inducir la
síntesis de IL-10 y alfa-TNF.
IL-10 es una citoquina antiinflamatoria (Isomake y
col., Annals of Medicine 299:499-507, 1997).
Alfa-TNF es una citoquina proinflamatoria (Shanley y
col., Molecular medicine Today 1:40-45, 1995).
Los grupos, de cuatro ratones cada uno,
recibieron de forma intravenosa 6,7 mg kg^{-1} de MCC en 0,2 ml
de solución salina (experimental), 6,7 mg kg^{-1} o 50 mg
kg^{-1} de MCC en 1,0 ml de solución salina de forma
intraperitoneal (experimental), 6,7 mg kg^{-1} de MCC en 0,2 ml
de solución salina de forma oral (experimental) o salina (control).
Se obtuvo sangre de la vena de la cola de los ratones, y se
cuantificaron IL-10 y alfa-TNF en el
suero a 0, 3, 6 y/o 24 h después de la administración del MCC
usando el equipo ELISA apropiado (BioSource, Camarillo, CA).
La administración intraperitoneal a los ratones
de 50 mg kg^{-1} de MCC mostró un aumento significativo de la
citoquina antiinflamatoria IL-10, que tuvo su
máximo a las 6 h, y no mostró un aumento significativo de la
citoquina proinflamatoria alfa-TNF (Fig. 3). La
administración de forma intraperitoneal o intravenosa a los ratones
de 6,7 mg kg^{-1} de MCC mostró un aumento mínimo en la síntesis
de IL-10 a las 6 h, mientras que la administración
de forma oral a ratones de 6,7 mg kg^{-1} mostró un aumento
significativo en la síntesis de IL-10 a las 6 h
(Fig. 4).
Se administró MCC de forma intravenosa a diez
pacientes con osteoartritis debilitante dos veces por semana
durante cuatro semanas. Ocho de los diez pacientes informaron de
una reducción significativa del dolor y un aumento significativo en
su capacidad para realizar tareas rutinarias.
Quince pacientes con colitis se dividieron en
tres grupos. Los pacientes del Grupo 1 recibieron una vez cada día
durante sesenta días solución salina de forma oral, los pacientes
del Grupo 2 recibieron cortisona de forma oral y los pacientes del
Grupo 3 recibieron MCC de forma oral. Al final de los treinta días,
los pacientes del Grupo 1 no informaron de una reducción de los
síntomas. Los pacientes del Grupo 2 informaron de una reducción en
los síntomas de colitis, pero se quejaron de los efectos
secundarios de la cortisona. Los pacientes del Grupo 3 informaron
de una reducción de los síntomas de colitis sin ninguna mención de
efectos secundarios.
Claims (2)
1. El uso de una composición que comprende el ADN
del Mycobacterium phlei preservado y complejado sobre una
pared celular de Mycobacteerium phlei (MCC) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para la prevención o tratamiento de una inflamación en un
animal.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo
constituido por un vehículo líquido y un vehículo sólido.
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