ES2224673T3 - Derivados de antraceno como agentes anticancerosos. - Google Patents

Derivados de antraceno como agentes anticancerosos.

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ES2224673T3 ES99926616T ES99926616T ES2224673T3 ES 2224673 T3 ES2224673 T3 ES 2224673T3 ES 99926616 T ES99926616 T ES 99926616T ES 99926616 T ES99926616 T ES 99926616T ES 2224673 T3 ES2224673 T3 ES 2224673T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi; R3 y R4 son, independientemente, oxo, hidroxi o hidrógeno; uno de R5 o R6 es A-B y el otro es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi, un grupo A-B o un grupo amino- R7-O-Y el o cada A es, independientemente, un grupo espaciador que tiene la fórmula ¿amino-R7-O- que está unido al anillo del antraceno mediante el nitrógeno del grupo amino y a B mediante el átomo de ¿O- a través de la unión éster; R7 es un radical orgánico divalente; B es un residuo aminoácido o un grupo péptido o su isoéster; e Y es hidrógeno o un grupo terminal, o un derivado de tal compuesto fisiológicamente aceptable.

Description

Derivados de antraceno como agentes anticancerosos.
La presente invención se refiere a compuestos que están basados en un núcleo de antraquinona para uso en medicina, concretamente como agentes anticancerosos que ejercen sus efectos a través de su interacción con la actividad de las topoisomerasas.
La inhibición de las topoisomerasas de ADN, concretamente la topoisomerasa II (topo II) se considera, ahora, que va a ser un componente importante en el mecanismo de acción de un gran número de fármacos anticancerosos clínicamente muy activos actualmente disponibles, que incluyen doxorubicina mitoxantrona, VP16, camptotecina, topotecan, M-AMSA, VM26 y las elipticinas. Se cree que estos fármacos inhiben la topo II estableciendo un complejo ternario proteína/fármaco/ácido nucleico denominado complejo escindible.
Sin embargo, aunque el objetivo son las topoisomerasas, los fármacos anteriormente mencionados de la técnica anterior también exhiben un número de otros mecanismos de acción, tal como generación de radicales libres y formación de aductos covalentes de ADN que contribuyen a su toxicidad global y al pobre índice terapéutico. Además, el fallo de estos agentes para producir curas a largo plazo en las principales situaciones malignas está probablemente exacerbado por la presencia de resistencia de novo, y el desarrollo de la resistencia al fármaco adquirida.
El documento US-A-4 894 451 describe compuestos de antraceno-1,4-diona asimétricamente sustituidos de fórmula (A):
1
donde B es un grupo dialquilamino inferior, n es 3-5 y R es hidrógeno, alcanoilo o alquilsulfonilo. Estos compuestos se propusieron para su uso contra tumores.
El documento WO 93/19037 describe compuestos que tienen la fórmula estructural:
2
donde Y e Y^{1} son, independientemente, hidrógeno o hidroxi; B y B^{1} son, independientemente, oxo o hidrógeno, R^{5} es hidrógeno o hidroxi y X es el residuo de un \alpha-aminoácido o un derivado de un \alpha-aminoácido, unido al anillo mostrado mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido adyacente a su grupo ácido. Estos compuestos proporcionan fármacos clínicamente activos y compuestos coloreados útiles como fármacos.
El documento EP-A-0295316 describe compuestos simétricamente sustituidos de uso en la terapia antitumoral, a saber, 1,4-bis[(aminoalquil- e hidroxiaminoalquil)-amino]-5,8-dihidroxiantraquinonas.
Una serie de artículos de Morier-Teissier y col. [(1989) Anti-Cancer Drug Design 4, 37-52; ibid (1990), 5, 291-305; (1993) j. Med. Chem. 36, 2084-2090] describen diversos compuestos de péptido-antraquinona asimétricos que forman quelatos con el cobre usando un resto de Gly-His-Lys o Gly-Gly-His, o a veces precisamente la Gly inicial unida directamente a la posición 4 del anillo de la antraquinona, estando la posición 1 sustituida por un grupo hidroxi. También describe la bisustitución por Gly-Gly-His. El documento JP-A-82141456 describe la N-[4-[(9,10-dihidro-9,10-dioxo-1-antracenil)amino]carbonilbenzoil]-D,L-alanina como un colorante.
El documento US 5733880 y su correspondiente EP 0721447 describen compuestos de fórmula general
3
en la que R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno o hidroxi; R^{3} y R^{4} son, independientemente, oxo o hidrógeno; uno de R^{5} y R^{6} es A-B y el otro es hidrógeno, hidroxi o un grupo A, en el que cada A es, independientemente, un grupo espaciador que proporciona NH o CO en la unión con B, si está presente, al menos un grupo A no proporciona el residuo de un \alpha-aminoácido adyacente al núcleo antraquinona y el A de cualquiera de los restos A-B está unido al núcleo de la antraquinona a través de una unión -NH-, y cada B es un grupo péptido o un derivado suyo fisiológicamente aceptable. Se describe que estos compuestos son compuestos antitumorales particularmente útiles que actúan a través de las topoisomerasas y son útiles también como tintes.
Es un objeto de esta invención proporcionar agentes anticancerosos activos mejorados clínicamente que tienen preferiblemente una o más de las siguientes propiedades: (i) capacidad reducida, o eliminada, para inducir la generación de especies de radicales libres, (ii) capacidad reducida, o eliminada, para unirse al ADN o al ARN, (iii) actividad relativa diferente frente a las topoisomerasas I, II\alpha, y II\beta comparada con los compuestos conocidos de la técnica anterior y (iv) una actividad, que está particularmente mejorada respecto a los compuestos conocidos de este tipo, frente a las líneas celulares resistentes al fármaco.
La actividad diferente como se indica en (iii) es una actividad ventajosa de la Topoisomerasa I y/o la II\beta relativamente alta respecto a la actividad de la Topoisomerasa II\alpha. Los compuestos particularmente preferidos pueden actuar mediante la Topoisomerasa I y/o la II\beta, pero no la II\alpha.
Según un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I:
4
en la que
R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi
R^{3} y R^{4} son, independientemente, oxo, hidroxi o hidrógeno;
uno de R^{5} o R^{6} es A-B y el otro es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi, un grupo A-B o un grupo amino-R^{7}-O-Y;
cada A es, independientemente, un grupo espaciador que tiene la fórmula amino-R^{7}-O que es está unido al anillo del antraceno mediante el nitrógeno del grupo amino y a B mediante el átomo de O a través de la unión éster;
R^{7} es un radical orgánico divalente;
B es un residuo aminoácido o un grupo péptido o su isoéster; e
Y es hidrógeno o un grupo terminal,
o un derivado de tal compuesto fisiológicamente aceptable.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno e hidroxi, pero cuando son alcoxi o aciloxi, éstos se seleccionan preferiblemente de alcoxi o aciloxi C_{1-6}, tal como metoxi y etoxi, o acetoxi y propioniloxi.
Claramente, cuando R^{3} y R^{4} son oxo, la línea sencilla al anillo representa un doble enlace. Compuestos preferidos son los de fórmula II
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, únicamente uno de R^{5} y R^{6} es un grupo -A-B y el otro es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi, más preferiblemente hidrógeno o hidroxi.
El término amino, según se usa respecto a -amino-R^{7}-O-, puede ser un grupo -NH-, -NR^{10}-, o -N=R^{11}. R^{10} se selecciona de alquilo, alquenilo, aralquilo, o arilo, siendo muy preferiblemente alquilo. Todos los grupos R^{10} alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo contienen, preferiblemente, únicamente uno o dos grupos alquilo C_{1-6} y/o un anillo fenilo sencillo apropiado. Cuando el amino es -N=R^{11}, R^{11} consiste en un resto con el que -N= forma un sistema de anillo heterocíclico, preferiblemente un anillo heterocíclico sencillo, que contiene el átomo de nitrógeno del resto -N= anteriormente mencionado y hasta 6, pero preferiblemente únicamente otros 3, 4 ó 5 miembros seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y carbono. Muy preferiblemente tal grupo amino es un anillo seleccionado de los anillos NC_{4}, NC_{5}, N_{2}C_{3} y N_{2}C_{4}, es decir pirrol, 2H-pirrol, pirrolidina, pirrolina, imidazol, imidazolidina, imidazolina, pirazol, pirazolidina, pirazolina, piridina, pirazina, piperidina, y piperazina. -R^{7}- puede estar unido a cualquiera de los átomos del resto que completa el anillo.
Preferiblemente el o cada A es, independientemente, un grupo espaciador que tiene la fórmula -NH-R^{7}-O- que se une al núcleo de antraceno mediante un resto -N- y a B mediante el resto -O-. Preferiblemente un A está únicamente unido a B. Preferiblemente, uno de R^{5} y R^{6} es hidrógeno o hidroxi.
R^{7} puede ser cualquier grupo divalente que separe el resto -O- del grupo amino en el sistema del anillo de antracina mediante una cadena contigua de 1 a 20 átomos, más preferiblemente 1 a 12 átomos, y muy preferiblemente 2 a 6 átomos, especialmente 3, 4 ó 5 átomos. Este grupo puede consistir en, o incluir, cadenas de alquileno lineales o ramificadas que se puede interrumpir por uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos. Estos anillos pueden ser saturados o insaturados. La cadena de alquileno puede, alternativamente o adicionalmente, interrumpirse por una unión olefínica.
Preferiblemente, R^{7} es un radical alquileno que tiene la fórmula -(CHR)_{n}- donde n es un número entero, preferiblemente de al menos 2, y cada R es, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo. Preferiblemente, R es hidrógeno. De forma adecuada n es 2 a 20 y es, preferiblemente, 2 a 12, más preferiblemente 2 a 6. Por eso, los radicales alquileno adecuados para R^{7} incluye etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
Otros ejemplos de grupos R^{7} incluyen aquellos en los que la cadena de átomos de carbono del radical alquileno anteriormente mencionado están interrumpidos por uniones olefínicas, anillos de heteroátomos carbocíclicos y/o heterocíclicos. Por ejemplo, uno o más de los grupos metileno -CH_{2}- puede estar reemplazado isoelectrónicamente por -O-, -NH- o -S-. Habrá que darse cuenta que el -N- puede requerir una protección por ejemplo, por Boc, durante la síntesis de los compuestos de la invención, dependiendo de la ruta sintética.
R^{7} puede ser ramificado, por ejemplo por medio de sustituyentes sobre la cadena alquileno como halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-5}, aloxi C_{1-5}, aralquilo C_{7-12}, por ejemplo bencilo. Más ejemplos incluyen grupos que incluyen carbonos con centro quiral en la cadena, por ejemplo donde la cadena alquileno está sustituida con alquilo, tal como -NH-CH(C_{2}H_{5})-(CH_{2})_{2}-O-, donde R^{7} es -CH(C_{2}H_{5})-(CH_{2})_{2}-, y grupos gem-dialquilo centrados sobre átomos de carbono de la cadena, tal como en -NH-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{2}-O-, donde R^{7} es C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{2}-.
B puede ser un residuo aminoácido sencillo, un oligopéptido o un polipéptido. Donde sea un oligopéptido es, típicamente, de no más de 100 residuos aminoácido, por ejemplo no más de 50, pero más preferiblemente de 1 a 10 aminoácidos y especialmente, por ejemplo, di, tri, tetra o pentapéptidos. Muy convenientemente B es un residuo aminoácido sencillo. El grupo peptídico puede contener grupos espaciadores entre sus aminoácidos. Si están presentes, tales grupos espaciadores se seleccionan preferiblemente, con las mismas posibilidades, como grupo A y puede alternarse con los residuos aminoácido o, de lo contrario sustituir todos, pero son aminoácido clave en una secuencia de reconocimiento. B es, preferiblemente, un \alpha-aminoácido o un grupo peptídico hecho de \alpha-aminoácidos. Por "\alpha-aminoácido", se entiende un compuesto tal como los especificados en el documento US 5.733.880, columna 3, línea 55 a columna 4, línea 39.
Los di-, tri-, tetra-, penta-, oligo y polipéptidos pueden ser de cualquier secuencia adecuada de aminoácidos. Se ha propuesto una secuencia posible (Suzuki (1989) EMBO J. 8, 797). (Ser-Pro-Lys-Lys), en la que n es 1 a 10, como se discute en los documentos US 5.733.880 y EP 0721447. Los productos intermedios útiles para sintetizar tales péptidos se describen con detalle en el documento 5.733.880 columna, 4, líneas 45 a 65. La síntesis de estos compuestos se describen con detalle en Bailly y col.(1992) Anti-Cancer Drug Design (1992) 7, 83-100 incorporados en la presente memoria descriptiva como referencia, en los que el péptido estaba unido al sistema de anillo heterocíclico de acridina en la posición opuesta al heteroátomo N en el anillo medio.
Por "isoésteres" de los aminoácidos o péptidos se incluyen \omega-aminoácidos que tienen cadenas laterales que imitan a las cadenas laterales características del \alpha-aminoácido y los péptidos usados en la invención. Ejemplos de isoésteres convencionales se ilustran en "A Practical Guide to Combinatorial Chemistry", (1997), Edit. Czarnik y DeWitt, American Chemical Society ISBN 0-8412-3485-X, página 57, Figura 2, por ejemplo depsipéptido y peptoides, en los que las cadenas laterales características de los \alpha-aminoácidos van en modo alternativo sobre carbonos del grupo éster o sobre nitrógenos del grupo amida; y en Medicinal Chemistry: Principles and Practice (1998) Edit.: F.D. Kin, The Royal Society of Chemistry, ISBN-0-85186-494-5, capítulo 4, véanse las Tablas 2, página 208, grupos amido-carboxílicos en péptidos; ambos incorporados en la presente memoria descriptiva como referencia. También están incluidos imitadores de péptidos que corresponden a péptidos con uniones amida sustituidas por uniones olefínicas.
Por "derivados" de los compuestos de la invención, se incluyen las sales (de adición de ácido o de base), ésteres, amidas, hidrazidas, y ácidos hidroxiamínicos del grupo B y otros derivados que no disminuyen hasta una medida inaceptable la actividad fundamental mediada por la topoisomerasa, es decir propiedades antitumorales de los compuestos.
Las sales que se pueden usar convenientemente en la terapia incluyen sales de base fisiológicamente aceptable, por ejemplo, derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y NX_{4}^{+} (en la que X es alquilo C_{1-4}). Las sales de ácido fisiológicamente aceptables incluyen hidrocloruro, sulfato, trifluoroacetato, mesilato, besilato, fosfato y glutamato.
Las sales según la invención se pueden preparar de forma convencional, por ejemplo mediante reacción del compuesto originario con una base apropiada para formar la correspondiente sal de base, o con un ácido apropiado para formar la correspondiente sal de ácido.
Los derivados más preferidos incluyen aquellos en los que los grupos funcionales en el grupo peptídico, que pueden ser grupos laterales o el grupo terminal, están rematados. Los grupos químicos adecuados para rematar el -NH- incluyen, -COCH_{3}, butoxicarbonilo terciario, benciloxicarbonilo y otros grupos conocidos en la técnica. Los grupos químicos adecuados para rematar -CO-incluyen -OH, o cualquier radical -O-ligado o -N-ligado, por ejemplo -O-alquilo, -O-bencilo, -O-alquilaminoalquilo, -O-alcoxialquilo o -NH-NHR^{9} donde R^{9} es un alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por -CN u -OH, un grupo amida (tal como -CONH_{2}) y otros grupos conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos alquilaminoalquilo incluyen CH_{3}(CH_{3})NCH_{2}CH_{2}-, -(CH_{3})_{2}NH(CH_{2})_{2}OH y CH_{3}(CH_{3})NCH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-. Los grupos -NH- rematados son aquellos en los que la cadena lateral está rematada como opuesto al grupo terminal -NH_{2}.
Donde no esté definido de otra forma, por "alquilo" se incluyen alquilos de cadena lineal o ramificada de hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente 1-6 o 1-4 átomos de carbono.
Una discusión útil de grupos protectores alternativos para aminoácidos (todos lo tipos) y el alcance de reactivos de acoplamiento y reacciones de desprotección se va a encontrar en las páginas 153-184 de una sección denominada "síntesis química de péptidos" en el capítulo 3 de "Amino Acids and Peptides" de R.S. Davidson y J.B. Hobbs en: "Natural Products, their Chemistry and Biological Significance", autores: J. Mann, R.S. Davidson, J.R. Hobbs, D.V. Banthorpe y J.B. Harborne, publicada por Longman Scientific and Technical (1994).
Se ha descubierto que los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros ópticos sustancialmente puros, es decir, es posible sintetizarlos sin racemización inductora de los grupos quirales.
B es, preferiblemente, el residuo de un aminoácido u oligopéptido y, convenientemente, es el residuo de un \alpha-aminoácido, pero pueden ser \beta-, \gamma-, \delta-, \varepsilon-, \xi-, \eta-aminoácidos donde hay isoésteres de péptidos compuestos de \alpha-aminoácidos. Para despejar dudas, por residuo de un aminoácido se entiende el grupo que permanecerá después de que la funcionalidad carboxi (-C(O)O-) del grupo aminoácido original haya reaccionado para unir el aminoácido al grupo -O- de amino-R^{7}-O-, a modo de una unión éster, en el extremo distal del grupo espaciador A respecto al resto del anillo del antraceno y al hacer eso se llega a incorporar el grupo espaciador A, o una sal suya. Por eso, cuando B es el residuo de un \alpha-aminoácido que tiene la fórmula anteriormente dada, tendrá la fórmula:
H_{n}N^{+}-CHR^{8}-C(O)- \hskip0.5cm o \hskip0.5cm [X^{-}] H_{m}N^{+}-CHR^{8}-C(O)-
donde R^{8} es un grupo característico de este ácido, por ejemplo tal como se especifica en el documento US 5.733.880 para R^{7}, y n es 1 ó 2, m es 2 ó 3, y X es un contraión.
Preferiblemente B comprende uno o más residuos seleccionados independientemente de alanina, fenilalanina, glicina, prolina, valina, leucina, metionina o tirosina.
Los residuos particularmente preferidos son de aminoácidos y péptidos, las mezclas de amidas internas o el éster unido al -amino-R^{7}-O-, que son resistentes a la degradación por enzimas in vivo. Por ejemplo, el uso de D-aminoácidos o aminoácidos N-alquilados tales como N-metilglicina (sar), N-metilalanina. Más preferidos son los di-, tri- y tetra-péptidos. El L-isómero se prefiere normalmente en cada caso, aunque se pueden preferir los D-isómeros, por ejemplo D-Phe.
Los grupos Y preferidos incluyen un átomo de hidrógeno y grupos alquilo, arilo, aralquilo, por ejemplo bencilo, y acilo, por ejemplo terc-butoxi-carbonilo.
En una realización preferida, R^{1} y R^{2} son ambos, H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es H. En otra realización preferida, R^{1} es OH, R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH. En otra más realización preferida, R^{1} y R^{2} son ambos H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH. En una realización preferida más, R^{1} y R^{2} son ambos OH, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH.
Un aspecto más de la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
6
donde R^{1} a R^{4} son como se definieron anteriormente, R^{6} es hidrógeno o hidroxi y Q es un grupo reactivo tal como -Cl, -Br, y -OH con un alcohol amino, por ejemplo un \omega-aminoalcanol, para formar un compuesto que tiene la fórmula V:
7
y (B) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un aminoácido o péptido o isoéster para dar un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de Fórmula IV en los que Q es Cl o Br y ambos R^{3} y R^{4} son oxo, se pueden conseguir comercialmente. La reacción generalmente transcurre en un disolvente apropiado (por ejemplo, DMS o DMF). Un compuesto de la invención se puede convertir en otro, por ejemplo, oxidando -H en R^{1} y/o R^{2} a -OH; oxidando -H en R^{3} y/o R^{4} a -OH; oxidar -OH en R^{3} y/o R^{4} a oxo, por ejemplo en una oxidación al aire o usando cloranilo; o reducir oxo en R^{3} y/o R^{4} a –OH (por ejemplo con ditionito de sodio o cinc/ácido acético) o más adelante a -H. La reacción con ditionito de sodio está descrita por Marschalk y otros autores (1936) Bull. Soc. Chim. Fr. 3, 1545, y la reacción con Zn/CH_{3}COOH por Morris G.A. y col. (1986) Tetrahedron 42, 3303. Otra conversión de un compuesto de la invención en otro implica extender el grupo B retirando cualquier remate que esté presente y añadir uno o más residuos de aminoácido.
Antes de la etapa (B), el grupo amino del aminoácido deberá protegerse mediante un grupo tal como butiloxicarbonilo terciario, benciloxicarbonilo, fluorenil-metoxicarbonilo, y similares, para evitar interferencias durante la condensación con el compuesto de antraceno, por ejemplo antraquinona. De forma similar, los aminoácidos que contienen funcionalidad en sus cadenas laterales, en general, necesitan también tener la funcionalidad protegida. Los grupos protectores usados en la cadena lateral pueden ser los mismos, o diferentes, a los usados para proteger el radical amino. El grupo protector se puede separar después de que la etapa (B) se haya completado. En el documento US 5.733.880, columna 9, línea 9 a la columna 10, línea 20 se muestran procedimientos para aplicar y separar grupos protectores.
En un aspecto más, la invención proporciona una preparación farmacéuticamente aceptable que comprende un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto del primer aspecto. Se puede usar cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. La preparación deberá estar adecuada para su administración en la manera elegida. En particular, deberá ser estéril, y, si está preparada para inyección, no pirogénica.
La administración de los compuestos de la invención anteriormente mencionados o de una formulación de ellos necesita no estar restringida por la ruta. Las opciones incluyen la enteral (por ejemplo oral y rectal) o parenteral (por ejemplo distribución en la nariz o el pulmón) o la inyección en venas, arterias, cerebro, espina dorsal, vejiga, peritoneo, músculos o en la región subcutánea. Los compuestos se pueden inyectar directamente en el tumor. El tratamiento puede consistir en una única dosis o un varias dosis durante un periodo de tiempo. La dosificación se determinará, preferiblemente, por el médico pero puede estar entre 0,01 mg y 1,0 g/kg/día, por ejemplo entre 0,1 y 500 mg/kg/día. En términos de dosis por metro cuadrado de superficie corporal, el compuesto se puede administrar en 1,0 mg a 1,5 g por m^{2} y día, por ejemplo 3,0-200,0 mg/m^{2}/día. Al menos algunos compuestos de la invención tienen una toxicidad particularmente baja para las células normales de los mamíferos y se podrán dar en dosis bastante altas, por ejemplo 50-300 mg/kg. En comparación, la doxorubicina tiene una dosis máxima tolerada de 5 mg/kg en los roedores y 1-2 mg/kg en el hombre.
Aunque un compuesto de la invención es posible administrarlo solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica, junto con uno o más vehículos y/o excipientes más aceptables. El vehículo(s) y/o los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con el compuesto de la invención y no perjudicial para sus receptores.
Las formulaciones se pueden presentar, de forma conveniente, en forma de dosificación unidad y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Una forma de dosificación unidad puede comprender 2,0 mg a 2,0 g, por ejemplo 5,0 mg a 300,0 mg de ingrediente activo. Tales procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo, es decir, el compuesto de la invención con el vehículo y/o los excipientes que constituyen uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociado uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos y/o dos o todos ellos, y luego, si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones según la presente invención adecuadas para su administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede estar presente también como un bolo, electuario o pasta.
Se puede hacer un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma de fluyente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglomerante por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil-celulosa lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante, (por ejemplo, almidón-glicolato de sodio, PVP, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado mojado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar, opcionalmente, recubiertas o estriadas y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo allí usado, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa en proporcionas variables para proporcionar el perfil de liberación
deseado.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca, incluyen tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; comprimidos que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles, para inyección, que pueden contener antioxidantes, soluciones tampón, bacteriostáticos y solutos que pueden dar la formulación isotónica con la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes formadores de suspensiones y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unidad o multidosis, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en condiciones de congelación-secado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones para inyección y suspensiones extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase previamente descrita.
Las formulaciones para dosificación unidad preferidas son las que contienen una dosis o unidad diaria, una subdosis diaria o una fracción apropiada de ellas, de un ingrediente activo.
Se deberá entender que además de los ingredientes anteriormente mencionados en particular, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tiene en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo en los adecuados para la administración oral, agentes que dan sabor.
Al menos alguno de los compuestos es útil como fármaco anticanceroso, antivirales y/o antiparasitarios, y al menos alguno de los compuestos anticancerosos se pueden usar contra la mayoría de las situaciones malignas.
Los tumores concretos adecuados para el tratamiento según la invención incluyen leucemias, y cánceres de la cerviz uterina, cabeza, cuello, gliomas cerebrales, mama, colon, pulmón, próstata, piel, boca, nariz, esófago, estómago, hígado, páncreas y formas metastáticas de cualquiera de estos.
Las infecciones víricas concretas adecuadas para el tratamiento según la invención incluyen las originadas por los virus I del herpes simplex, (HSV I); virus II del herpes simplex (HSV II); virus Ellen de la varicela-zóster (VZV Ellen); virus del papiloma bovino (BPV); y l virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Las infecciones protozoicas concretas adecuadas para el tratamiento según la invención incluyen la tricomoniasis; malaria (especialmente la originada por el Plasmodium falciparum); tripanosomiasis (originada por Tripanosoma brucci y T. Cruzi); y leishmaniasis. Se apreciará por los expertos en la materia que el nuevo perfil de actividad de los presentes compuestos hará posible que al menos algunos serán útiles como agentes antibacterianos.
Un aspecto más de la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un cuerpo humano o de un animal que necesite terapia para un trastorno seleccionado del grupo consistente en cáncer, infección vírica o infección parasitaria que comprende administrar a dicho cuerpo humano o de animal una dosis terapéutica eficaz de un compuesto o preparación de la invención.
La invención se describirá ahora mediante ilustración solamente, por medio de los siguientes Ejemplos, Tablas y Figuras.
Figuras
Figura 1: muestra ejemplos del resto -amino-R^{7}-, donde la unión al anillo del antraceno es a través de un átomo de nitrógeno "-N" y la unión a -O- es a través de las otras valencias libres mostradas "-".
Las Figuras 2 a 5 muestran las estructuras de los productos intermedios y de los compuestos producto de la invención, numerados de acuerdo con los ejemplos numerados más adelante.
Figura 16 muestra un gráfico del volumen relativo del tumor MAC15A frente al tiempo después de una dosis in vivo del compuesto del ensayo, en la máxima dosis tolerada. UN:UB 24, 40 y 44 son compuestos amídicos preferidos del documento US 5.733.880, mientras que UN:UB73 es el compuesto 43 de los presentes ejemplos.
Figura 17 muestra un gráfico del volumen relativo del tumor MAC15A frente al tiempo después de una dosis in vivo del compuesto del ensayo, en la máxima dosis tolerada. UN:UB 43 es un compuesto amídico preferido del documento US 5.733.880, mientras que UN:UB73 es el compuesto 43 de los presentes ejemplos.
Los siguientes Ejemplos específicos ilustran compuestos y procedimientos preferidos, no limitativos, de la invención. Ejemplos adicionales que caen dentro del alcance de las reivindicaciones darán lugar a aquellos a la luz de estos. Los procedimientos 1 a 3 se proporcionan para ilustrar el procedimiento general para obtener compuestos del anillo del antraceno diversamente sustituido con espaciadores -amino-R^{7}-O- unidos a él en la posición 1. Los Ejemplos 1 a 21 describen la preparación de productos intermedios de antraquinona específicos que tienen diferentes modelos de hidroxi sobre el anillo de antraquinona con una variedad de espaciadores en la posición 1. Los Ejemplos 22 a 140 describen la preparación de antraquinonas de la invención que poseen el grupo espaciador -amino-R^{7}-O- unido por el amino-N- en la posición 1 y mediante -O- a los aminoácidos y péptidos. Estos procedimientos se pueden usar también con isoésteres tales como peptoides y depéptidos.
Se proporcionan datos de RMN para ciertos compuestos clave pero donde no se dan, es pro razones de brevedad. Las RMN obtenidas para los ejemplos están de acuerdo con las estructuras descritas y mostradas en las Tablas y Figuras.
Procedimiento 1
Preparación de 1-[(hidroxi-R^{7})-amino]antraceno-9,10-diona
8
Se usó el procedimiento descrito más adelante para preparar un número de compuestos de la fórmula anterior en la que se varió la naturaleza y longitud de la cadena de átomos que separar el grupo -amino- del átomo -O-.
Se puso 1-cloroantraquinona (10 mM) en suspensión en DMSO (5 cm^{3}) y se añadió un \omega-aminoalcanol o un \omega-cicloaminoalcohol (350 mM). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y luego se añadió a un gran exceso de agua (500 cm^{3}). El sólido rojo precipitado de 1-[(hidroxi-R^{7})amino]antraceno-9,10-diona se separó por filtración y se recristalizó en etanol.
Procedimiento 2
Preparación de 4-hidroxi-1-[(hidroxi-R^{7})amino]antraceno-9,10-diona
9
Se usó el procedimiento descrito más adelante para preparar un número de compuestos de la fórmula anterior en la que se varió la naturaleza y longitud de la cadena de átomos que separar el grupo amino del átomo -O-.
Se puso 1,4-dihidroxiantraquinona (10 mM) y un \omega-aminoalcanol o un \omega-cicloamino-R^{7}-alcohol (120 mM) en suspensión en etanol (50 cm^{3}) y THF (50 cm^{3}) y se calentó sobre un baño de agua a 95ºC durante 1,75 horas. Se enfrió la solución e inmediatamente se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo como el disolvente eluyente para dar 4-hidroxi-1-[(hidroxi-R^{7})amino]antraceno-9,10-diona como un sólido púrpura después de recristalización en etanol.
Procedimiento 3 Preparación de 4,8-dihidroxi-1-[(hidroxi-R^{7})amino]antraceno-9,10-diona
10
Se usó el procedimiento descrito más adelante para preparar un número de compuestos de la fórmula anterior en la que se varió la naturaleza y longitud de la cadena de átomos que separar el grupo amino del grupo -O-.
Se disolvió leuco-1,4,5-trihidroxiantraquinona (4 mM) en diclorometano (250 cm^{3}) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y se añadió luego un \omega-aminoalcohol (4 mM). La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Al término de este periodo, se añadió trietilamina (0,5 cm^{3}) y se aireó la solución durante 2 horas, después de lo cual el color cambió de verde a púrpura. Se evaporó el disolvente hasta un volumen bajo y se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con diclorometano con un gradiente creciente de tolueno-acetato de etilo (4:1). Las fracciones que contenían los productos principales se combinaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad, y el residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título.
Los ejemplos 1 a 21 de abajo describen la producción de productos intermedios de antraquinona que tienen un grupo -amino-R^{7}-O- unido en la posición R^{5} en la Fórmula II.
Ejemplo 1 1-(2-hidroxietilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando etanolamina y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 268(M^{\oplus}+1). M, 267.
Ejemplo 2 1-(3-hidroxipropilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada mediante la reacción de 3-amino-1-propanol con 1-cloroantraquinona. C_{17}H_{15}NO_{3} requiere C, 71,9; H, 4,9; N, 5,0%. Hallado: C, 71,5; H, 4,9; N, 4,9%.
Ejemplo 3 1-(4-hidroxibutilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 4-amino-1-butanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 296(M^{\oplus}+1). M, 295.
Ejemplo 4 1-(5-hidroxipentilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 5-amino-1-pentanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 310(M^{\oplus}+1). M, 309.
Ejemplo 5 1-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 2-(2-aminoetoxi)etanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 312(M^{\oplus}+1). M, 311.
Ejemplo 6 1-[(2-(2-hidroxi-terc-butil)amino]antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 2-amino-2-metil-1-propanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 296(M^{\oplus}+1). M, 295.
Ejemplo 7 1-[(4-(2-hidroxietil)fenil]amino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 2-(4-aminofenil)etanol y 1-cloroantraquinona. La m/z del espectro de masas Cl(+) de baja resolución: 344(8%)(M^{\oplus}+1). 330(8%)72(100%). M, 343.
Ejemplo 8 1-[(4-(2-hidroxietil)piperazinil]antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 1-(2-hidroxietil)piperazina y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 337(M^{\oplus}+1). M, 336.
\newpage
Ejemplo 9 1-(4-hidroxipiperidil)antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 4-hidroxipiperidina y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 308(M^{\oplus}+1). M, 307.
Ejemplo 10 1-[((1S)-2-hidroxi-isopropil)amino]antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando (S)-2-amino-1-propanol y 1-cloroantraquinona. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloroformo-metanol (20:1), p.f. 202ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 282(100%)(M^{\oplus}+1). M, 281.
Ejemplo 11 1-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidinil]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
El Ejemplo (11) se preparó usando L-prolinol, 1-cloroantraquinona y piridina (1 eq), p.f. 134ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 330 (15%)(M+Na). 308(100%)(M^{\oplus}+1), M, 307.
Ejemplo 12 1-[((1S)-1-etil-2-hidroxietil)amino]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando (S)-2-amino-1-butanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 296(M^{\oplus}+1). M, 295.
Ejemplo 13 1-[((1R)-1-etil-2-hidroxietil)amino]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando (R)-2-amino-1-butanol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 296(M^{\oplus}+1). M, 295.
Ejemplo 14 (terc-butoxi)-N-(2-[(9,10-dioxoantril)amino]-etil)-N-(2-hidroxietil)carboxamida
Procedimiento 1
Preparada usando 2-(2-aminoetilamino)etanol y 1-cloroantraquinona. El producto crudo se disolvió en metanol y se hizo reaccionar con dicarbonato de diterc-butilo (3 eq) para dar el compuesto N-^{1}Boc protegido. El espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3})(200 MHz) tenía \delta: 1,5(9H, s, Boc); 2,95(1H, br, s, OH); 3,45(2H, t, CH_{2}NH); 3,55(4H, m, CH_{2}N(Boc)CH_{2}); 3,75(2H, t, CH_{2}OH); 7,15(1H, D, H-2); 7,55(2H, M, H-3, H-4); 7,7(2H, m, H-6, H-7); 8,25(2H, m, H-5, H-8); 9,8(1H, t, NH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 411(100%)(M^{\oplus}+1). 433(26%) 311(37%).
Ejemplo 15 (terc-butoxi)-N-(3-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-hidroxipropil)carboxamida
Procedimiento 1
Preparada usando 1,3-diamino-2-propanol y 1-cloroantraquinona. El producto crudo se disolvió en metanol y se hizo reaccionar con dicarbonato de diterc-butilo (3 eq) para dar el compuesto N-Boc protegido. P.f. 110ºC. La m/z del espectro de masas Cl(+) de baja resolución: 397(50%)(M^{\oplus}+1). 195(100%). M, 396.
Ejemplo 16 1-[[-2-hidroxi-1-(hidroxietil)-isopropil]amino]antraceno-9,10-diona
Procedimiento 1
Preparada usando 2-amino-2-metilpropano-1,3-diol y 1-cloroantraquinona. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 312(M^{\oplus}+1). M, 311.
Ejemplo 17 4-hidroxi-1-(3-hidroxipropilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento II
El Ejemplo 17 se preparó usando 1,4-dihidroxiantraquinona y 3-amino-1-propanol. El espectro RMN ^{1}H (C_{2}D_{6}SO)
(200 MHz) tenía \delta: 1,5(2H, quintuplete, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 3,45(2H, q, CH_{2}NH); 3,55(2H, q, CH_{2}OH); 4,70(1H, t, OH); 7,30(1H, d, H-2); 7,45(1H, d, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,2(2H, m, H-5, H-8); 10,7(1H, t, NH); 13,65(1H, s, 4-OH).
Ejemplo 18 4-hidroxi-1-(4-hidroxibutilamino)antraceno-9,10-diona
Procedimiento II
El Ejemplo (18) se preparó usando 1,4-dihidroxiantraquinona y 4-amino-1-butanol. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 312(M^{\oplus}+1). M, 311.
Ejemplo 19 4,8-dihidroxi-1-[(3-hidroxipropil)amino]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento III
Preparada usando 1-amino-3-propanol y leuco-1,4,5-trihidroxiantraquinona. C_{17}H_{15}NO_{5} requiere C, 65,2; H, 4,8; N, 4,5%. Hallado: C, 65,1; H, 4,7; N, 4,5%.
Ejemplo 20 4,8-dihidroxi-1-[(4-hidroxibutil)amino]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento III
Preparada usando 1-amino-4-butanol y leuco-1,4,5-trihidroxiantraquinona. P.f. 168ºC.
Ejemplo 21 4,8-dihidroxi-1-{[(S-2-hidroxi-1-benciletil)amino]-antraceno-9,10-diona
Procedimiento III
Preparada usando (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (L-fenilalaninol) y leuco-1,4,5-trihidroxiantraquinona. P.f.
140ºC. El espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3})(200 MHz) tenía \delta: 2,35(1H, t, OH); 3,05(2H, m, CH_{2}-fenilalanina); 3,85(2H, m, CH_{2}OH); 4,05(1H, m, NHCH),; 7,00-7,35(8H, no resuelto, C_{6}H_{5}, H-2, H-3 y H-7); 7,55(1H, d, H-6); 7,75(1H, d, H-5); 10,20(1H, d, AQNH); 13,20(1H, s, 4-OH); 13,80(1H, s, 8-OH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 390(100%)(M^{\oplus}+1). M, 389.
Preparación de conjugados de péptidos de antraquinona-hidroxialquilamino unido por espaciador Ejemplo 22 1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC) (3,3 mM) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,15 mM) en diclorometano (35 cm^{3}) a una solución agitada fría de 1-(2-hidroxietilamino)antraceno-9,10-diona (3 mM) y N-terc-butoxicarbonil-L-alanina (3,3 mM) en diclorometano (35 cm^{3}). La agitación continuó durante 12 horas a medida que se dejaba la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. La diciclohexilurea (DCU) precipitada se separó por filtración y la solución se repartió entre cloroformo y agua (1:1, 100 cm^{3}), se lavó tres veces con agua (50 cm^{3}), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. Se disolvió el sólido en tolueno y se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con un gradiente creciente de tolueno-acetato de etilo (4:1). La recristalización en etanol dio el compuesto del título (22) como cristales naranja/rojo. Rendimiento 80%.
El espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3})(200 MHz) tenía \delta: 1,40(12H, ^{1}Boc y CH_{3}-ala); 3,68(2H, q, Ar-NH-CH_{2}); 4,15(1H, q, \alpha-CH); 4,40(2H, t, CH_{2}-O); 5,08(1H, br, d, NH-Boc); 7,10(H, dd, H-2); 7,78(3H, m, H-3, H-6 y H-7); 8,25(3H, m, H-4, H-5 y H-8); 9,90(1H, t, Ar-NH). C_{24}H_{26}N_{2}O_{6} requiere C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%. Hallado: C, 65,4; H, 6,4; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 439(M^{\oplus}+1). M, 438.
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 1-[2-(L-alaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Se disolvió el ejemplo 22 protegido con ^{1}Boc (0,50 g) en ácido trifluoroacético (10 cm^{3}) a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, se evaporó el disolvente y se volvió a evaporar el etanol del sólido (3 \times 10 cm^{3}) antes de disolver en un volumen mínimo de etanol (3 cm^{3}). La adición de éter (100 cm^{3}) dio un precipitado rojo de sal de trifluoroacetato de 1-[2-(alaniloxi)etilamino)antraceno-9,10-diona que se separó por filtración, se lavó con éter frío y se secó (0,41 g) (79%). El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 3,72(2H, t, Ar-NH-CH_{2}); 4,15(1H, q, \alpha-CH); 4,40(2H, m, CH_{2}O); 7,40(1H, dd, H-2); 7,8(2H, m, H-3 y H-4); 8,15(2H, m, H-6, y H-7); 8,4(2H, m, H-5 y H-8); 9,75(1H, t, Ar-NH). C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{6} requiere C, 55,8; H, 4,2; N, 6,2%. Hallado: C, 55,5; H, 4,1; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 339(M^{\oplus}+1).
Los siguientes ejemplos [(24)-(49)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 1-16, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del Ejemplo 23.
Ejemplo 24 1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (1) espaciador de antraquinona y terc-butoxicarbonil-L-valina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 1-[2-(L-valiloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 24 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,95(6H, d, 2xCH_{3}); 2,2(1H, m, \beta-CH); 3,7(2H, q, ArNHCH_{2}); 4,0(1H, d, \alpha-CH); 4,5(2H, m, CH_{2}OCO); 7,35(1H, d, H-2); 7,45(1H, d, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85-8,0(2H, m, H-6, H-7); 8,10-8,25(2H, m, H-5, H-8); 8,5(3H, br,.s, ^{+}NH_{3}); 9,80(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 367(R-NH^{\oplus}).
Ejemplo 28 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-alanina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 60ºC.). C_{25}H_{28}N_{2}O_{6} requiere C, 66,4; H, 6,2; N, 6,2%. Hallado: C, 66,1; H, 6,3; N, 6,1%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 453 (7%)(M^{\oplus}+1), 397(12%), 57(100%). M, 452.
Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-alaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 28 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 126ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,20(3H, d, CH_{3}-ala): 1,80(2H, quintuplete,-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,30(2H, q, ArNH-CH_{2}), 3,85(1H, q, \alpha-CH); 4,05(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,05(1H, dd, H-2); 7,22(1H, dd, H-4); 7,45(1H, t, H-3); 7,65(2H, m, H-6 y H-7); 7,90(2H, m, H-5 y H-8); 8,35(3H, Br.s, NH_{3}^{+}); 9,50(1H, t, ArNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 353 (100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 282(28%), 44(79%).
Ejemplo 30 1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-D-alaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (1) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-alanina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 439(M^{\oplus}+1). M, 438.
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de 1-[2-(D-alaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 30 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 3,72(2H, t, Ar-NH-CH_{2}); 4,15(1H, g, \alpha-CH); 4,40(2H, m, CH_{2}O); 7,40(1H, dd, H-2); 7,8(2H, m, H-3 y H-4); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 9,75(1H, t, Ar-NH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 339(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 32 1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (1) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-phe mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de 1-[2-(L-fenilalaniloxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 32 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 3,1(2H, d, CH_{3}Ph); 3,7(2H, m, ArNHCH_{2}); 4,35(3H, m, no resuelto, \alpha-CH, CH_{2}OCO); 7,2(5H, s, Ph); 7,3(1H, d, H-3); 7,45(h, d, H-4); 7,7(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,6(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,85(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 415(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 34 1-[3-(N-tercbutoxicarbonil-L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-valina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 34 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,95(6H, m, CH_{3}x2); 1,95(2H, quintuplete, NHCH_{2}CH_{2}
CH_{2}); 2,10(1H, m, \beta-CH); 3,50(2H, q, ArNHCH_{2}); 3,95(1H, d, \alpha-CH); 4,35(2H, t, CH_{2}OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,50(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,70(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 381(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 36 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-D-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-valina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 1-[3-(D-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 36 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,95(6H, m, CH_{3}x2); 1,95(2H, quintuplete, NHCH_{2}CH_{2}
CH_{2}); 2,10(1H, m, \beta-CH); 3,50(2H, q, ArNHCH_{2}); 3,95(1H, d, \alpha-CH); 4,35(2H, t, CH_{2}OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,50(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,70(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 381(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 38 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalanina mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 529(100%)
(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-fenilalaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 38 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(2H, t, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 3,15(2H, dd, CH_{2}Ph); 3,4(2H, q, NHCH_{2}); 4,2(2H, t, CH_{2}OCO); 4,35(1H, t, \alpha-CH); 7,15-7,3(6H, m, no resuelto, Ph, H-2); 7,45(1H, d, H-4); 7,68(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6, H-7); 8,2(2H, m, H-5, H-8); 8,6(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,65(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 429(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 40 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-triptofiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-trp mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-triptofiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 40 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(2H, quintuplete, NHCH_{2}); 3,4(4H, m, no resuelto, ArNHCH_{2}, \beta-CH_{2}), 4,2(2H, q, CH_{2}OCO); 4,35(1H, t, \alpha-CH); 6,9-7,2-(4H, m, no resuelto, H-2, H-4(AQ), H-5, H-68indol)); 7,3(1H, s, H-2(indol)); 7,4-7,6(2H, m, no resuelto), H-4, H-7(indol)); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,65(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,7(1H, t, AQNH); 11,1(1H, s, NH(indol)). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 468(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 42 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-ala mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 102ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 467(M^{\oplus}+1), M, 466.
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 1-[4-(L-alaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 42 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,20(3H, d, CH_{3}-ala); 1,5-1,7(4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,20(2H, m, ArNH-CH_{3}); 4,10(2H, m, CH_{2}-OCO); 4,20(1H, m, \alpha-CH); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, m, H-3); 7,7-7,9(2H, m, H-6 y H-7); 8,1(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 8,20-8,40(2H, m, H-5 y H-8). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 367(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 44 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-D-alaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-ala mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 100ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 467(M^{\oplus}+1), M, 466.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 1-[4-(D-alaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 44 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,20(3H, d, CH_{3}-ala); 1,5-1,7(4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,20(2H, m, ArNH-CH_{3}); 4,10(2H, m, CH_{2}-OCO); 4,20(1H, m, \alpha-CH); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, m, H-3); 7,7-7,9(2H, m, H-6 y H-7); 8,1(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 8,20-8,40(2H, m, H-5 y H-8). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 367(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 46 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-L-proliloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-pro mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 100ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 493(M^{\oplus}+1), M, 492.
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 1-[4-(L-proliloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 46 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,5-1,7(4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,25(4H, m, \beta-CH_{3}); 3,20(2H, m, ArNH-CH_{3} y \delta-CH_{3}); 4,10(2H, m, CH_{2}-OCO); 4,35(1H, m, \alpha-CH); 7,15(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,80-8,0(2H, m, H-6 y H-7); 8,1(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 8,20-8,40(2H, m, H-5 y H-8); 9,85(1H, Ar-NH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 393(R-NH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 48 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-D-proliloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-pro mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 100ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 493(M^{\oplus}+1), M, 492.
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 1-[4-(D-proliloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 48 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 393(R-NH_{3}^{\oplus}).
Los siguientes ejemplos [(50)-(55)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto en que la síntesis comenzó con el apropiado aminoácido N-terc-butiloxicarbonil-protegido en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el compuesto espaciador de antraquinona apropiado de los ejemplos 17-18, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 50 4-hidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (17) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-val mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 497(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 4-hidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 48 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 397(R-NH_{3}^{\oplus}).
El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,0(6H, t, CH_{3}x2); 2,05(2H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 2,2(1H, m, \beta-CH); 3,55(2H, CH_{2}NH); 4,0(1H, d, \alpha-CH); 4,35(2H, t, CH_{2}O); 7,35(1H, d, H-2); 7,48(2H, d, H-3); 7,8-7,96(2H, m, H-6, H-7); 8,18-8,26(2H, m, H-5, H-8); 8,5(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 10,26(1H, t, NH); 13,6(1H, s, OH).
Ejemplo 52 4-hidroxi-1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (18) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-val mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 511(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 4-hidroxi-1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 52 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 411(R-NH_{3}^{\oplus}).
El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,95(6H, t, CH_{3}x2); 1,8(4H, m, -CH_{2}CH_{2}); 3,95(1H, m, \alpha-CH); 4,3(2H, m, CH_{2}); 7,35(1H, d, H-2); 7,5(1H, d, H-3); 7,82-7,98(2H, m, H-6, H-7); 8,20-8,30(2H, m, H-5, H-8); 8,45(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 10,28(1H, t, NH); 13,65(1H, s, OH).
Ejemplo 54 4-hidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-tirosiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (17) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-tyr mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 4-hidroxi-1-[3-(L-tirosiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 54 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23.
El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(2H, quintuplete, NHCH_{2}CH_{2}); 2,75(2H, m, \beta-CH_{2}-tyr); 3,30(2H, m, ArNHCH_{2}); 3,55(1H, t, \alpha-CH); 4,15(2H, t, CH_{2}-OCLO); 6,6(2H, d, H-3', H-5', tyr); 6,95(2H, d, H-2', H-6', tyr); 7,35(1H, d, H-2); 7,45(1H, d, H-3); 7,95(2H, m, H-6, H-7); 8,2(2H, m, H-5, H-8); 8,6(3H, br.s, NH_{3}); 9,20(1H, s, 1-OH); 10,25(1H, t, AQNH); 13,5(1H, s, 4-OH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 461
(R-NH_{3}^{\oplus}).
Los siguientes ejemplos [(56)-(57)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto en que la síntesis comenzó con el apropiado aminoácido N-terc-butiloxicarbonil-protegido en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el compuesto espaciador de antraquinona apropiado del ejemplo 19, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 56 4,8-dihidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (19) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-val mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
Ejemplo 57 Trifluoroacetato de 4,8-dihidroxi-1-[3-(L-valiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 56 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23.
El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,95(6H, dobletes solapantes, 2xCH_{3}); 2,0(2H, quintuplete, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,2(1H, m, \beta-CH); 3,55(2H, q, ArNHCH_{2}); 3,95(1H, d, \alpha-CH); 4,30(2H, t, CH_{2}OCO); 7,25(2H, m, no resuelto, H-2-, H-7); 7,45(1H, d, H-3); 7,65(2H, m, no resuelto, H-5, H-6); 8,5(3H, br.s, NH_{3}^{+}; 9,85(1H, t, AQNH); 13,2(1H, s, 4-OH); 13,85(1H, s, 8-OH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 413(R-NH_{3}^{\oplus}).
Los siguientes ejemplos [(58)-(121)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto en que la síntesis comenzó con el apropiado aminoácido N-terc-butiloxicarbonil-protegido en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el compuesto espaciador de antraquinona apropiado de los ejemplos 1-16, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 58 1-[2-(N-terc-butoxicarbonilgliciloxi)-etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (1) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-gly mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 122ºC. El espectro de masas Cl(+) de baja resolución tenía m/z: 425 (37%)(M^{\oplus}+1), 210(100%). La medida precisa de masas del pico de Cl con [M+H] (compuesto de referencia: perfluorobutilamina) tenía: m/z de masas calculada 425,1712. m/z de masas medida: 425,1705.
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de 1-[2-(gliciloxi)-etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 58 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 180ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 3,70(2H, q, ArNH-CH_{2}); 3,80(2H, s, CH_{2}-gly); 4,38(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,30(1H, dd, H-2); 7,42(1H, dd, H-4); 7,62(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,35(3H, Br.s, NH_{3}^{+}); 9,75(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-50V) tenía m/z: 325 (75%)(RNH_{3}^{\oplus}), 250(100%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113
(100%).
Ejemplo 60 1-[3-(N-terc-butoxicarbonilgliciloxi)-propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-gly mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 84ºC. C_{24}H_{26}N_{2}O_{6} requiere C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%. Hallado: C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 439(4%)(M^{\oplus}+1), 57(100%), M, 438.
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de 1-[3-(gliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
El ejemplo 61 se preparó por la desprotección del ejemplo 60 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 198ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 2,05(2H, quintuplete, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,50(2H, q, ArNH-CH_{2}); 3,88(2H, s, CH_{2}-gly); 4,32(2H, t,CH_{2}-OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,35(3H, Br.s, NH_{3}^{+}); 9,75(1H, t, ArNH). C_{21}H_{19}N_{2}O_{6}F_{3} requiere C, 55,8; H, 4,2; N, 6,2%. Hallado: C, 56,1; H, 4,0; N, 6,2%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 339(100%)(RNH_{3}^{\oplus}).
Ejemplo 62 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-D-alaniloxi)-propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-ala mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 58ºC. C_{25}H_{28}N_{2}O_{6} requiere C, 66,4; H, 6,2; N, 6,2%. Hallado: C, 65,8; H, 6,1; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 453(10%)(M^{\oplus}+1), 57(100%). M, 452.
Ejemplo 63 Trifluoroacetato de 1-[3-(D-alaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 62 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 134ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 2,02(2H, quintuplete, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,50(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,15(1H, q, \alpha-CH); 4,30(2H, t,CH_{2}-OCO); 7,22(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6 y H-7); 8,05(2H, m, H-5 y H-8); 8,35(3H, Br.s, NH_{3}^{+}); 9,70(1H, t, ArNH). C_{22}H_{21}N_{2}O_{6}F_{3} requiere C, 56,7; H, 4,5; N, 6,0%. Hallado: C, 56,3; H, 4,4; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 353(82%)(RNH_{3}^{\oplus}),282(28%), 236(365), 44(100%).
Ejemplo 64 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-D-fenilalaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-phe mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 168ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 529(100%)(M^{\oplus}+1), 551(33%), 473(54%).
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 1-[3-(D-fenilalaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 64 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 102ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(2H, t, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 3,15(2H, dd, CH_{2}Ph); 3,4(2H, q, NHCH_{3}); 4,2(2H, t, CH_{2}OCO); 4,35(1H, t, \alpha-CH); 7,15-7,3(6H, m, no resuelto, C_{6}H_{5}, H-2); 7,45(1H, d, H-4); 7,68(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6, H-7); 8,2(2H, m, H-5, H-8); 8,6(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,65(1H, t, AQNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-50V) tenía m/z: 429 (100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 451(10%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(14%),69(100%).
Ejemplo 66 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-proliloxi)-propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-pro mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 121ºC. C_{27}H_{30}N_{2}O_{6} requiere C, 67,8; H, 6,3; N, 5,9%. Hallado: C, 67,2; H, 6,5; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 479(85%)(M^{\oplus}+1), 422(37%), 379(47%), 197(100%). M, 478.
Ejemplo 67 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-proliloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 66 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 66ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(5H, no resuelto, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y \gamma-CH_{2}-pro, \beta-CH-pro); 2,28(1H, m, \beta-CH'-pro); 3,25(2H, m, \delta-CH_{2}-pro); 3,40(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,40(3H, no resuelto, \alpha-CH, CH_{2}-OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6, H-7); 8,10(2H, m, H-5, H-8); 9,65(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-50V) tenía m/z: 379 (100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 264(50%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 68 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-D-proliloxi)-propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-D-pro mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 120ºC. C_{27}H_{30}N_{2}O_{6} requiere C, 67,8; H, 6,3; N, 5,9%. Hallado: C, 67,2; H, 6,5; N, 6,0%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 479(M^{\oplus}+1), 422, 379, 197. M, 478.
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de 1-[3-(D-proliloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 68 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 66ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(5H, no resuelto, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, \beta-CH-pro y \gamma-CH_{2}-pro,); 2,28(1H, m, \beta-CH'-pro); 3,25(2H, m, \delta-CH_{2}-pro); 3,40(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,34(2H, t, CH_{2}-OCO); 4,45(1H, t, \alpha-CH); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6, H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,68(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-50V) tenía m/z: 379 (100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 264(50%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 70 1-[3-(N-\alpha-terc-butoxicarbonil-N-\delta-benciloxicarbonil-L-ornitiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-\alpha-terc-butoxicarbonil-N-\delta-benciloxicarbonil-L-orn mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 130ºC. C_{35}H_{39}N_{3}O_{8} requiere C, 66,8; H, 6,2; N, 6,7%. Hallado: C, 66,8; H, 6,2; N, 6,6%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 630(51%)(M^{\oplus}+1), 530(8%), 107(100%). M, 629.
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 1-[3-(N-\delta-benciloxicarbonil-L-ornitiloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 70 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 80ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40-1,70(4H, no resuelto, \beta-CH_{2} y \gamma-CH_{2}-orn); 2,00(2H, quintuplete, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,98(2H, q, \delta\gamma-CH_{2}-orn); 3,45(2H, m, ArNH-CH_{2}); 3,60(1H, m, y \alpha-CH); 4,20(2H, t, CH_{2}-OCO); 5,00(2H, s, CH_{2}-Z); 7,25(6H, no resuelto, H-2 y C_{6}H_{5}); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,82(2H, m, H-6 y H-7); 8,12(2H, m, H-5 y H-8); 9,70(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 530(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 97(45%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%).
\newpage
Ejemplo 72 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-fenilgliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-phg mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 515(100%)(M^{\oplus}+1), 537(26%), 415(17%). M, 514.
Ejemplo 73 Trifluoroacetato de 1-[3-(L-fenilgliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 72 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95%(2H, quintuplete, CH_{2}); 3,40(2H, m, CH_{2}NH); 4,30(2H, t, CH_{2}OCO); 5,4(1H, s, \alpha-CH); 7,10(1H, dd, H-2); 7,3-7,7(7H, m, no resuelto, Ph, H-3, H-4); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,95(3H, br.s, NH_{3}); 9,65(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 415(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 437(9%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(8%), 69(100%).
Ejemplo 74 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-D-fenilgliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-phg mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 515(100%)(M^{\oplus}+1), 538(26%), 262,2(100%). M, 514.
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 1-[3-(D-fenilgliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 74 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95%(2H, quintuplete, CH_{2}); 3,40(2H, m, CH_{2}NH); 4,30(2H, t, CH_{2}O); 5,4(1H, s, \alpha-CH); 7,10(1H, dd, H-2); 7,3-7,7(7H, m, no resuelto, Ph, H-3, H-4); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,95(3H, br.s, NH_{3}); 9,65(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 415(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 100(10%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%), 69(20%).
Ejemplo 76 1-[5-(N-terc-butoxicarbonil-L-triptofiloxi)pentoxiamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (4) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-L-trp mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 596(62%)(M^{\oplus}+1), 618(21%), 100(100%). M, 595.
Ejemplo 77 Trifluoroacetato de 1-[5-(L-triptofiloxi)pentoxiamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 76 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,3(2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,55(4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 3,70(2H, dd, CH_{2}); 3,5(2H, m, CH_{2}); 4,05(2H, t, CH_{2}O); 4,3(1H, t, \alpha-H); 6,95-7,10(2H, m, no resuelto, H-2(AQ), H-2(indol); 7,3-7,5(3H, m, no resuelto, H-4(AQ), H-4, H-7(indol)); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 8,45(3H, br.s, NH_{3}^{+}); 9,7(1H, t, NH); 11,1(1H, s, NH(indol)). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 496(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 219(28%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%), 69(17%).
Ejemplo 78 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-O-metil-L-tiroxixi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-O-metil-L-tyr mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 559(62%)(M^{\oplus}+1), 581(46%), 459(46%). M, 558.
Ejemplo 79 Trifluoroacetato de 1-[3-(O-metil-L-tiroxixi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 78 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(2H, quintuplete, CH_{2}); 3,1(2H, m, CH_{2}Ph); 3,4(2H, q, CH_{2}NH); 3,7(3H, s, OMe); 4,2-4,45(3H, m, no resuelto, \alpha-H, CH_{2}OCO); 6,85(2H, d, H-2', o-CHx2); 7,2(2H, dd, H-2); 7,25(2H, d, H-3',4' m-CHx2); 7,45(1H, d, H-4); 7,7(1H, t, H-3); 7,9(2H, m, H-6, H-7); 8,2(2H, m, H-5, H-8); 8,5(3H, br.s, NH_{3}); 9,7(1H, t, NH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 459(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 210(10%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-20V) tenía m/z: 113(100%), 69(12%).
Ejemplo 80 1-[4-(N-terc-butoxicarbonilgliciloxi)-butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-gly mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22.
p.f. 70ºC. El espectro de masas de baja resolución CI(+) tenía m/z; 453(17%)(M^{\oplus}+1), 70(100%). M,452.
Ejemplo 81 Trifluoroacetato de 1-[4-(gliciloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 80 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 154ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,78(4H, m, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,40(2H, q, ArNH-CH_{2}); 3,80(2H, s, CH-gly); 4,22(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,22(1H, dd, H-2); 7,42(1H, dd, H-4); 7,62(1H, t, H-3); 7,82(2H, m, H-6 y H-7); 8,12(2H, m, H-5 y H-8); 9,65(1H, t, ArNH); C_{22}H_{21}N_{2}O_{6}F_{3} requiere C, 56,7; H, 4,5; N, 6,0%. Hallado: C, 56,3; H, 4,2; N, 6,0%.
Ejemplo 82 1-[4-(N-terc-butoxicarbonilsarcosiloxi)-butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-sar mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 90ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 467(63%)(M^{\oplus}+1), 411(56%), 278(100%).
Ejemplo 83 Trifluoroacetato de 1-[4-(sarcoxixi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 82 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 132ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,75(4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,55(3H, s, NCH_{3}); 3,45(2H, q, ArNHCH_{2}); 3,95(2H, s, CH-sar); 4,30(2H, t, CH_{2}OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,95(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8); 9,0(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 9,7(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 367(100%)(RNH_{3}^{\oplus}).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-50V) tenía m/z: 113(12%), 69(100%).
Ejemplo 84 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-\alpha-metilalaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-terc-butoxicarbonil-\alpha-Me-ala mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 22. p.f. 112ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 503(26%)(M^{\oplus}+Na), 481(98%), 278(100%).
Ejemplo 85 Trifluoroacetato de 1-[4-(metilalaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 84 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,45(3H, d, \alpha-CH_{3}); 1,8(4H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,58(3H, s, NCH_{3}); 3,45(2H, ArNHCH_{2}); 4,10(1H, q, \alpha-CH); 4,70(2H, t, CH_{2}OCO); 7,3(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,7(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,15(2H, m, H-5, H-8): 9,05(2H, br.s, NH_{2}^{\oplus}); 9,7(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono-20V) tenía m/z: 381(RNH_{3}^{\oplus})(50%); 278(100%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono-50V) tenía m/z: 113(100%), 69(100%). (CF_{3}COO^{-}).
Ejemplo 86 (S)-1-(4-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-butanoiloxi]butilamino)antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y ácido (S)-N-terc-butoxicarbonil-\alpha-aminobutírico, p.f. 58ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 481(66%)(M^{\oplus}+1), 425(78%), 278(100%).
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de (S)-1-(4-[2-butanoiloxi]butilamino)antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 86 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 118ºC. El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 8V) tenía m/z: 381(100%)(RNH_{3}^{\oplus}).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -50V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 88 1-(4-[4-(N-terc-butoxicarbonil)-butanoiloxi]-butilamino)antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y ácido 4-N-terc-butoxicarbonilbutanoico, p.f. 100ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 481(100%)(M^{\oplus}+1). M,480.
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de 1-[4-(butanoiloxi]-butilamino)antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 88 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 111ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,80(6H, no resuelto, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OCO-CH_{2}-CH_{2}); 2,40(2H, t, OCO-CH_{2}); 2,80(2H, t, CH_{2}-NH_{3}^{\oplus}); 3,45(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,10(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,30(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(4H, no resuelto, H-3 y NH_{3}^{\oplus}); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 9,70(1H, t, ArNH).
Ejemplo 90 1-[4-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil-L-alaniloxi)butilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (3) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-N-metil-L-alanina, p.f. 62ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 481(96%), 278(100%)(M^{\oplus}+1). M,480.
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 1-[4-(N-metil-L-alaniloxi]butilamino)antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 90 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 84ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,45(6H, s, (CH_{3})_{2}-aib); 1,80(4H, m, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,40(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,25(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,30(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6 y H-7): 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,50(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 9,70(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 8V) tenía m/z: 381(100%)(RNH_{3}^{\oplus}).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -50V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 92 1-[5-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)-pentilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (4) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 481(M^{\oplus}+1). M,480.
Ejemplo 93 Trifluoroacetato de 1-[5-(L-alaniloxi)pentilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 92 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 1,50(2H, s, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,70(4H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,30(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,05(2H, t, \alpha-CH-ala); 4,20(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,15(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,62(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,12(2H, m, H-5 y H-8); 9,60(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 50V) tenía m/z: 381(RNH_{3}^{\oplus}).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113.
Ejemplo 94 1-[5-(N-terc-butoxicarbonil-D-alaniloxi)-pentilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (4) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-D-alanina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 481(M^{\oplus}+1). M,480.
Ejemplo 95 Trifluoroacetato de 1-[5-(D-alaniloxi)pentilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 94 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 1,50(2H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,70(4H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,30(2H, q, ArNH-CH_{2}); 4,05(2H, t, \alpha-CH-ala); 4,25(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,15(1H, dd, H-2); 7,35(1H, dd, H-4); 7,55(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6 y H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,60(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 50V) tenía m/z: 381(RNH_{3}^{\oplus}).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113.
Ejemplo 96 2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]acetato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado a partir del compuesto (6) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicina. P.f. 114ºC. C_{25}H_{28}N_{2}O_{6} requiere C, 66,4; H, 6,2; N, 6,2%. Hallado: C, 66,5; H, 6,2; N, 6,1%. El espectro de masas de baja resolución CI(+) tenía m/z: 453(17%)(M^{\oplus}+1), 70(100%). M, 452.
Ejemplo 97 Trifluoroacetato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropil-2-[(terc-butoxi)-carbonil-amino]
Preparado por la desprotección del ejemplo 96 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,50(6H, s, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OCO); 3,40(2H, s, CH_{2}-gly); 4,40(2H, s, CH_{2}-OCO)); 7,55(3H, no resuelto, H-2, H-3 y H-4); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 10,15(1H, s, ArNH). C_{22}H_{21}N_{2}O_{6}F_{3} requiere C, 56,7; H, 4,5; N, 6,0%. Hallado: C, 56,3; H, 4,6; N, 5,+9%. El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 8V) tenía m/z: 353(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). 97(85%).El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(30%), 91(100%).
Ejemplo 98 (2S)-2-[(terc-butoxi)-carbonilaminopropanoato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado a partir del compuesto (6) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. P.f. 120ºC. C_{26}H_{30}N_{2}O_{6} requiere C, 66,9; H, 6,5; N, 6,0%. Hallado: C, 66,9; H, 6,5; N, 6,0%. El espectro de masas de baja resolución CI(+) tenía m/z: 467(90%)(M^{\oplus}+1), 61(100%). M, 466.
Ejemplo 99 (2S)-2-aminopropanoato-trifluoroacetato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 98 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 90ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 1,55(6H, s, C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OCO); 4,15(1H, q, \alpha-CH-ala); 4,35(1H, d, CH_{3}-ala); 4,55(1H, d, CH'-OCO); 7,45-7,65(3H, no resuelto, H-2, H-3 y H-4); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,10-8,55(5H, m, H-5, H-8 y RNH_{3}^{\oplus}); 10,15(1H, s, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 20V) tenía m/z: 367(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 100 (S)-2-amino-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-4-metilpentanoato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado a partir del compuesto (6) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-leucina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 509(M^{\oplus}+1)(73%), 264(100%).
Ejemplo 101 (2S)-2-amino-4-metilpentanoato-trifluoroacetato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 100 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 20V) tenía m/z: 409(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%); 69(12%).
Ejemplo 102 (S)-2-amino-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-4-metilpentanoato de 2-[(9,10-dioxoantril)amino]-2-metilpropilo
Preparado a partir del compuesto (7) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. P.f. 124ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 514(64%)(M^{\oplus}+1), 326(100%). M, 513.
Ejemplo 103 (2S)-aminopropanoato-trifluoroacetato de 2-(4-[(9,10-dioxoantril)amino]fenil)etilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 102 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 168ºC. El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 20V) tenía m/z: 415(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(38%); 69(100%).
Ejemplo 104 (2R)-2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-propanoato de 2-(4-[(9,10-dioxoantril)amino]fenil)etilo
Preparado a partir del compuesto (7) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-D-alanina. P.f. 124ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 514(64%)(M^{\oplus}+1), 326(100%). M, 513.
Ejemplo 105 (2R)-aminopropanoato-trifluoroacetato de 2-(4-[(9,10-dioxoantril)amino]fenil)etilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 104 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 168ºC. El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 50V) tenía m/z: 415(40%)(RNH_{3}^{\oplus}), 326(100%). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 106 2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]acetato de 2-[4-(9,10-dioxoantril)piperazinil]etilo
Preparado a partir del compuesto (8) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-gly. P.f. 68ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 494(100%)(M^{\oplus}+1). M, 493.
Ejemplo 107 2-aminoacetato-bistrifluoroacetato de 2-[4-(9,10-dioxoantril)piperazinil]etilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 106 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 134ºC.
Ejemplo 108 1-[2(2-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (5) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. El espectro de masas de baja resolución (EI) tenía m/z: 483(M^{\oplus}+1). M, 482.
Ejemplo 109 Trifluoroacetato de 1-[2(2-(L-alaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 108 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 90ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 3,50(2H, t, NH-CH_{2}-); 3,75(4H, m, CH_{2}-O-CH_{2}); 4,15(1H, m, \alpha-CH); 4,30(2H, m, CH_{2}-OCO); 7,20(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,55(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6 y H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 8,50(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 9,70(1H, s, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 383(RNH_{3}^{\oplus}), 326(100%). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 113.
Ejemplo 110 1-[2(2-(N-terc-butoxicarbonil-D-alaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (5) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-D-alanina. El espectro de masas de baja resolución (EI) tenía m/z: 483(M^{\oplus}+1). M, 482.
Ejemplo 111 Trifluoroacetato de 1-[2(2-(D-alaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 110 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,40(3H, d, CH_{3}-ala); 3,50(2H, t, NH-CH_{2}-); 3,75(4H, m, CH_{2}-O-CH_{2}); 4,15(1H, m, \alpha-CH); 4,30(2H, m, CH_{2}-OCO); 7,20(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,55(1H, t, H-3); 7,80(2H, m, H-6 y H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 8,50(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 9,70(1H, s, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 383(RNH_{3}^{\oplus}), 326(100%). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 113.
Ejemplo 112 1-[2(2-(N-terc-butoxicarbonil-L-fenilalaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (5) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-fenilalanina. La m/z del espectro de masas FAB(+): 559(M^{\oplus}+1). M, 558.
Ejemplo 113 Trifluoroacetato de 1-[2(2-(L-fenilalaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 112 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 3,05(2H, m, CH_{2}-phe); 3,55(2H, d, NH-CH_{2}-); 3,70(4H, m, CH_{2}-O-CH_{2}); 4,20-4,40(3H, no resuelto, \alpha-CH y CH2-OCO); 7,15(5H, m, C_{6}H_{5}); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,80(1H, s, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 459(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 113.
Ejemplo 114 1-[2(2-(N-terc-butoxicarbonil-D-fenilalaniloxi)etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (5) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-fenilalanina. La m/z del espectro de masas FAB(+): 559(M^{\oplus}+1). M, 558.
Ejemplo 115 Trifluoroacetato de 1-[2(2-[D-fenilalaniloxi]etoxi)etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 114 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 3,0,5(2H, m, CH_{2}-phe); 3,55(2H, d, NH-CH_{2}-); 3,70(4H, m, CH_{2}-O-CH_{2}); 4,20-4,40(3H, no resuelto, \alpha-CH y CH_{2}-OCO); 7,15(5H, m, C_{6}H_{5}); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,80(1H, s, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 459(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado tenía m/z: 113.
Ejemplo 116 1-(9,10-dioxoantril)-4-piperidilo-(2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]propanoato
Preparado a partir del compuesto (9) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 501(16%)(M+Na), 479 (100%)(M^{\oplus}+1). M, 558.
Ejemplo 117 Trifluoroacetato de 1-(9,10-dioxoantril)-4-piperidilo-(2S)-2-aminopropanoato
Preparado por la desprotección del ejemplo 116 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 102ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,48(3H, d, CH_{3}-ala); 1,95(2H, m, H-3', 3''); 2,10(2H, m, H-5',5''); 3,15(2H, m, H-2',2''); 3,55(2H, m, H-6',6''); 4,15(1H, q, \alpha-CH); 5,05(1H, quintuplete, CH-OCO); 7,55(1H, dd, H-4); 7,55(2H, m, H-3 y H-2); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,40(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 50V) tenía m/z: 379(100%)(RNH_{3}^{\oplus}), 290(50%). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 118 (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]-propanoato de (2S)-2-[(9,10-dioxoantril)amino]propilo
Preparado a partir del compuesto (10) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. P.f. 127ºC. C_{25}H_{28}N_{2}O_{6} requiere C, 66,4; H, 6,2; N, 6,2%. Hallado: C, 66,3; H, 5,9; N, 6,1%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 453(66%)(M^{\oplus}+1) 251(100%). M, 452.
Ejemplo 119 (2S)-2-aminopropanoato-trifluoroacetato de (2S)-2-[(9,10-dioxoantril)amino]propilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 118 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 122ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,45(6H, no resuelto, CH_{3}-ala y CH_{3}-espaciador); 4,05-4,30(3H, no resuelto, NH-CH y CH_{2}-OCO); 4,40(1H, q, \alpha-CH-ala); 7,45(1H, no resuelto, H-2 y H-4); 7,70(1H, t, H-3); 7,90(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,45(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}); 9,90(1H, d, ArNH).
Ejemplo 120 (2S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-propanoato de [(2S)-1-(9,10-dioxoantril)-pirrolidin-2-il]metilo
Preparado a partir del compuesto (11) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. P.f. 110ºC. C_{27}H_{30}N_{2}O_{6} requiere C, 67,8; H, 6,3; N, 5,9%. Hallado: C, 68,3; H, 6,0; N, 5,8%.
Ejemplo 121 (2S)-2-amino-propanoato de [(2S)-1-(9,10-dioxoantril)pirrolidin-2-il]metilo
Preparado por la desprotección del ejemplo 120 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,35(3H, d, CH_{3}-ala); 1,62(1H, m, \beta-CH); 1,95(2H, m, \gamma-CH_{2}); 2,25(1H, m, \beta-CH'); 2,40(1H, m, \delta-CH); 3,60(1H, m, \delta-CH'); 4,10(1H, q, \alpha-CH-ala); 4,30(2H, m, CH_{2}-OCPO); 4,45(1H, m, \alpha-CH-pro); 7,65(3H, s, H-2, H-3 y H-4); 7,85(2H, m, H-6 y H-7); 8,15(2H, m, H-5 y H-8); 8,40(3H, br.s, NH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (+) (Cono 50V) tenía m/z: 379(38%)(RNH_{3}^{\oplus}), 308(100%). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%). C_{24}H_{23}N_{2}O_{6}F_{3} requiere C, 58,5; H, 4,7; N, 5,7%. Hallado: C, 58,4; H, 4,4; N, 5,6%.
Los siguientes ejemplos [(122)-(125)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 17-18, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 122 4-hidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-gliciloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (17) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicina. P.f. 124ºC. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 455(75%)(M^{\oplus}+1) 454(100%). M, 454.
Ejemplo 123 Trifluoroacetato de 4-hidroxi-1-[3-(gliciloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 122 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 2,00(2H, quintuplete, NH-CH_{2}-CH_{2}); 3,55(2H, q, NH-CH_{2}); 3,90(2H, s, CH_{2}-gly); 4,30(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,35(1H, d, H-2); 7,50(1H, d, H-3); 7,90(2H, m, H-6 y H-7); 8,20(2H, m, H-5 y H-8); 10,30(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 50V) tenía m/z: 355(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 124 4-hidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaniloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (17) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-alanina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 469(100%)(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de 4-hidroxi-1-[3-(L-alaniloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 122 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 20V) tenía m/z: 369(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-) (Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Los siguientes ejemplos [(126)-(127)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 19-20, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 126 4,8-dihidroxi-1-[3-(N-terc-butoxicarbonilgliciloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (19) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicina. C_{24}H_{26}N_{2}O_{8} requiere C, 61,3; H, 5,6; N, 6,0%. Hallado: C, 61,6; H, 5,5; N, 5,9%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 471(48%)(M^{\oplus}+1) 268(100%). M, 470.
Ejemplo 127 Trifluoroacetato de 4,8-dihidroxi-1-[3-(gliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 126 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 196ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 2,00(2H, quintuplete, NH-CH_{2}-CH_{2}); 3,50(2H, q, NH-CH_{2}); 3,80(2H, s, CH_{2}-gly); 4,25(2H, t, CH_{2}-OCO); 7,25(2H, m, H-2 y H-3); 7,45(1H, d, H-7); 7,65(2H, m, H-5 y H-6); 9,85(1H, t, ArNH). C_{21}H_{19}N_{2}O_{8}F_{3} requiere C, 52,1; H, 4,0; N, 5,8%. Hallado: C, 51,8; H, 3,7; N, 5,7%. El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 80V) tenía m/z: 371(100%)(RNH_{3}^{\oplus}).
Dipéptidos
Los siguientes ejemplos [(128)-(133)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 1-16, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 128 1-[3-(N-terc-butoxicarbonilglicilgliciloxi)-propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicilglicina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 496(100%)(M^{\oplus}+1) 396(12%).
Ejemplo 129 Trifluoroacetato de 1-[3-(glicilgliciloxi)-propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 128 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 2,0(2H, quintuplete, CH_{2}); 3,45(2H, q, CH_{2}NH); 3,6(2H, s, CH_{2}NH_{3}); 4,1(2H, d, CH_{2}-gly); 4,25(2H, t, CH_{2}OCO); 7,25(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,0-8,2(5H, m, no resuelto H-5, H-8 y NH_{3}^{\oplus}), 8,85(1H, t, NCO); 9,75(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 50V) tenía m/z: 396(22%)(RNH_{3}^{\oplus}); 87(100%). El espectro de masas por electrorrociado (-)(Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 130 1-[3-(N-terc-butoxicarbonilglicil-L-proliloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicil-L-prolina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 536(100%)(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 131 Trifluoroacetato de 1-[3-(glicil-L-proliloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 130 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 146ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,95(5H, no resuelto, \beta-CH-pro, \gamma-CH_{2}-pro y NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 2,15(1H, m, \beta-CH'-pro); 3,45(4H, no resuelto, AQNH-CH_{2} y \delta-CH_{2}-pro); 3,80(2H, s, CH_{2}-gly); 4,25(2H, t, CH_{2}OCO); 4,45(1H, m, \alpha-CH-pro); 7,25(1H, dd, H-2); 7,40(1H, dd, H-4); 7,60(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,75(1H, t, ArNH). El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 50V) tenía m/z: 436(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-)(Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Ejemplo 132 1-[3-(N-terc-butoxicarbonil-L-leucilgliciloxi)propilamino]-antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (2) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-leucilglicina. P.f. 86ºC. C_{30}H_{37}N_{3}O_{7} requiere C, 65,3; H, 6,8; N, 7,6%. Hallado: C, 65,3; H, 6,9; N, 7,7%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 553(45%)(M^{\oplus}+1) 236(100%). M, 552.
Ejemplo 133 Trifluoroacetato de 1-[3-(1-leucilgliciloxi)propilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 132 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 100ºC. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 0,90[6H, m, (CH_{2})_{2}-leu]; 1,45-1,85(3H, no resuelto, \beta-CH_{2}-leu y \gamma-CH-leu); 2,00(2H, quintuplete, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,45(2H, q, AQNH-CH_{2}); 3,89(1H, t, \alpha-CH); 4,00(2H, m, CH_{2}-gly); 4,25(2H, t, CH_{2}OCO); 7,30(1H, dd, H-2); 7,45(1H,dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 7,95-8,25(5H, no resuelto, H-5 y H-8 y NH_{3}^{\oplus}) 8,95(1H, t, NCO); 9,70(1H, t, AQNH). El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 20V) tenía m/z: 452(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-)(Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Los siguientes ejemplos [(134)-(135)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 19-21, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 134 (2S)-2-[(4,8-dihidroxi-9,10-dioxoantril)-mino]-3-fenilpropil-(2S)-1-(2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]acetil)pirrolidi-na-2-carboxilato
Preparado a partir del compuesto (21) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-glicil-L-prolina. P.f. 100ºC. C_{35}H_{32}N_{3}
O_{9} requiere C, 65,3; H, 5,8; N, 6,5%. Hallado: C, 65,1; H, 5,6; N, 6,3%. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 644(54%)(M^{\oplus}+1) 149(100%). M, 643.
Ejemplo 135 Trifluoroacetato de (2S)-2-[(4,8-dihidroxi-9,10-dioxoantril)-mino]-3-fenilpropil-(2S)-1-(2-aminoacetil)pirrolidina-2-carboxilato
Preparado por la desprotección del ejemplo 134 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. p.f. 135ºC. El espectro de masas por electrorrociado (+)(Cono 50V) tenía m/z: 544(100%)(RNH_{3}^{\oplus}). El espectro de masas por electrorrociado (-)(Cono -20V) tenía m/z: 113(100%).
Los siguientes ejemplos [(136)-(137)] se prepararon mediante un procedimiento equivalente al descrito por ejemplo (22), en la forma N-protegida, excepto que la síntesis empezó con el aminoácido protegido con N-tercbutoxicarbonilo apropiado en lugar de N-^{1}Boc-L-ala, y el apropiado compuesto espaciador de antraquinona de los ejemplos 1-16, seguido de la N-desprotección del primer conjugado de éster formado usando ácido trifluoroacético mediante procedimientos análogos a la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 136 1-[2-(N-terc-butoxicarbonil-L-proliloxi)-etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparada a partir del compuesto (1) espaciador de antraquinona y N-^{1}Boc-L-prolina. El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 465(100%)(M^{\oplus}+1).
Ejemplo 137 Trifluoroacetato de 1-[2-(proliloxi)-etilamino]antraceno-9,10-diona
Preparado por la desprotección del ejemplo 136 mediante un procedimiento equivalente al descrito para el ejemplo 23. El espectro de RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)(200 MHz) tenía \delta: 1,85(2H, m, \gamma-CH_{2}-pro); 2,05(1H, m, \beta-CH-pro); 2,20(1H, m, \beta-CH'-pro):; 3,20(2H, m, \delta-CH_{2}-pro); 3,70(2H, q, AQNH-CH_{2}); 4,40(3H, no resuelto, \alpha-CH-pro y CH_{2}OCO); 7,35(1H, dd, H-2); 7,45(1H, dd, H-4); 7,65(1H, t, H-3); 7,85(2H, m, H-6, H-7); 8,10(2H, m, H-5 y H-8); 9,75(1H, t, AQNH). El espectro de masas FAB(+) tenía m/z: 365(100%)(M^{\oplus}+1).
Los ejemplos 138 a 140 - véase la Tabla 2 – se prepararon por métodos análogos a los de del 22 y 23, pero se hicieron reaccionar dos equivalente de los aminoácidos N-protegidos apropiados, con el derivado espaciador apropiado de la leuco-1,4-dihidroantraquinona y aminoalcanol en exceso usando el Procedimiento 3.
Ejemplo 141 Investigación de la quimiosensibilidad in vitro
Se hicieron crecer líneas de células del ovario del hamster chino (Chinese Hamster Ovary) (CHO) como monocapas en una mezcla nutriente F-10 de Ham, complementada con 5% de suero fetal de ternero y 5% de suero de ternero recién nacido inactivado por calor. Todos los experimentos se llevaron a cabo sobre células conductos de cada uno de los otros, periodo durante el cual los fenotipos se mantuvieron estables. Todos los conjugados de antraquinona/aminoácido se disolvieron en agua y no más de 0,015 de DMSO. La actividad se determinó mediante un ensayo MTT después de 24 horas de exposición usando esencialmente el método de Plumb y col. (Plumb, J., Milroy, R. Y Kaye, S.B., 1989). Los efectos de la dependencia del pH del bromuro de 3-(4,4-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio-formazan sobre la quimiosensibilidad. (Cancer Research, 49: 4435-4440). Las características de las líneas celulares están descritas completamente por Cummings y col., 1996, Biochem. Pharmacol. 52: 979-990.
TABLA 1 Citotoxicidad in vitro de los conjugados de antraquinona/aminoácido contra las líneas celulares (IC_{50}\muM) del ovario del hamster chino (CHO) que incluye líneas ADR
Compuesto CHO-KI CHO-ADR-I CHO-ADR-r
Ejemplo 43 54,0 6,6 25,2
Ejemplo 45 40,5 46,3 31,5
Ejemplo 142 Actividad in vitro contra el adenocarcinoma MAC 15A
Se hicieron crecer células MAC 15A en un medio RPMI 1640 complementado con 10% de suero fetal de ternero que contiene un 15 de mezcla antibiótica bajo condiciones estándar de cultivo de tejidos y se mantuvo a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire. Se recogieron las células de un cultivo de reserva en fase de crecimiento exponencial y se colocaron en placas de 96 pocillos de fondo plano para conseguir una densidad final de 2 \times 10^{3} células por pocillo. Después de 2 horas, el medio de incubación se reemplazó con un medio reciente que contenía 0,5% de DMSO (control) o un medio que contenía el compuesto del ensayo disuelto en DMSO a concentraciones de 10 mM a 1 nM. Se evaluó la quimiosensibilidad usando un ensayo MTT mediante el método de Plumb y col., Cancer Research 49(1989) 4435-4440.
Después de 96 horas de exposición continua al fármaco, a 37ºC, se incubaron las células con un medio exento de fármaco, inmediatamente antes de la adición de la solución MTT (5 mg/ml). Se retiraron el medio y MTT después de 4 horas y se añadieron 150 \mul de DMSO. En cada placa se midió la absorbancia de la solución resultante en una longitud de onda analítica de 550 nm para el producto formazan, usando un Labsystem Mustikan. Se obtuvieron los valores de IC_{50} a partir de las curvas de crecimiento de la concentración del fármaco frente al % de supervivencia y se expresó en \muM. Los resultados se muestran en la Tabla 2 más adelante.
Ejemplo 143 Actividad in vivo contra las MACV15A (S/C)
Se obtuvieron células MAC15A del peritoneo de un ratón ascítico donante. Se inyectaron luego subcutáneamente volúmenes de 0,2 ml de la suspensión celular en la región costal inferior de cada ratón. Se dispusieron aproximadamente 10 ratones por grupo de control o de tratamiento. Se desarrollaron tumores sólidos medibles después de 3 días, en cuyo punto se comenzaron los tratamientos (Día 0). Se midieron los tumores diariamente usando calibres y los volúmenes se calcularon a partir de la fórmula (a^{2} \times b/2), donde a es el diámetro más pequeño y b es el más largo. Se registraron las curvas de crecimiento para cada grupo para comparar el volumen medio relativo del tumor (RTV) frente al tiempo en días. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo también usando un ensayo de Mann Whitney que compara el tiempo empleado para que cada tumor alcanzase RTV \times 2 entre los animales tratados y los de control. Los resultados de loe Ejemplos 43 y 45 se muestran en las Figuras 16 y 17 de más adelante.
Ejemplo 144 Ensayos de la Topoisomerasa in vitro
Para determinar el efecto de los compuestos nuevamente sintetizados sobre la actividad catalítica de la topo I y II (\alpha y \beta), se emplearon ensayos específicos que medían la relajación, la descatenación y la escisión por medio de enzimas del ADN, usando topos humanos purificados.
Se deberá indicar que los compuestos de este estudio se sometieron a ensayo frente a cada uno de los isoformos \alpha y \beta purificados de la topo II humano. Por el contrario, la mayoría de los estudios publicados sobre topo II de las líneas celulares humanas se han concentrado sobre el isoformo \alpha o sobre una mezcla de isoformos.
Ensayos de relajación de las Topoisomerasas I y II del ADN Protocolo del ensayo de relajación de la Topo I Solución tampón de relajación de 10 \times Topo I
Tris-Hel 10 mM (pH 7,5); KCl 500 mM; AEDT 1 mM; MgCl_{2} 50 mM; BSA 150 mg/ml.
Solución tampón de carga (parada de reacción)
SDS al 5%; 0,25 mg/ml de azul de bromofenol; glicerol al 25%
Solución tampón de electroforesis 10 \times TBE (500 ml)
Tris Base 54,5 g; ácido bórico 27,8 g; 20 ml de AEDT 0,5 M; 4 \mul (400 ng) de ADN; solución tampón (10 X) 2 \mul; compuesto I, 10, 25 y 50 \muM; Topo I 0,2 \mul (2 unidades); H_{2}O destilada a 20 \mul de volumen total.
Se añadieron las soluciones anteriores a microtubos eppendorf (0,5 ml) en el siguiente orden: H_{2}O destilada, ADN, solución tampón, compuesto, y se mezclaron golpeando suavemente el lateral del tubo teniendo cuidado de que no se dispersase el contenido de la reacción. El enzima se pipeteó directamente sobre el lateral del tubo y las reacciones se iniciaron simultáneamente mediante breve centrifugación. La mezcla de reacción se incubó durante 30 minutos a 37ºC, después de lo cual se concluyeron las reacciones mediante la adición de 4 \mul de la solución tampón de carga. Se cargaron las muestras en los pocillos de un gel de agarosa al 0,8%, previamente preparado, preparadas y sumergidas en la solución tampón 1\timesTBE, y se realizó la separación de los fragmentos de ADN por electroforesis. La electroforesis se llevó a cabo hasta que la solución tampón azul de carga hubo emigrado hasta alrededor de los 3/4 de la longitud del gel, típicamente alrededor de 16 horas a 20 voltios, o 3-4 horas a 60 voltios. Se tiñó luego cada gel durante una hora en 50 \mug/ml de bromuro de etidio en solución tampón 1\timesTBE, se decoloró durante una hora en H_{2}O y se fotografió.
Protocolo del ensayo de relajación de la Topo II Solución tampón de relajación de 10 \times Topo II
500 mM de Tris-HCl (pH 7,5); MgCl_{2} 100 mM; AEDT 50 mM; 300 mg/ml de BSA; DTT 10 mM; -20ºC.
4 \mul (400 ng) de ADN; Solución tampón (10\times) 2 \mul; ATP 2 \mul; KCl (2 M) 0,8 \mul; Compuesto I, 10, 25 y 50 \muM; Topo II 5 \mul (1-10 \mug). H_{2}O destiladahasta 20\mul de volumen total.
Se añadieron las soluciones anteriores a microtubos eppendorf en el siguiente orden: H_{2}O destilada, ADN, solución tampón, ATP, KCl, compuesto y se mezclaron golpeando suavemente el lateral del tubo teniendo cuidado de que no se dispersase el contenido de la reacción. El enzima se pipeteó directamente sobre el lateral del tubo y las reacciones se iniciaron simultáneamente mediante breve centrifugación. La mezcla de reacción se incubó durante 30 minutos a 37ºC, después de lo cual se concluyeron las reacciones mediante la adición de 4 \mul de la solución tampón de carga. Se cargaron las muestras en los pocillos de un gel de agarosa al 0,8%, previamente preparado, preparadas y sumergidas en la solución tampón 1\timesTBE, y se realizó la separación de los fragmentos de ADN por electroforesis. La electroforesis se llevó a cabo hasta que la solución tampón azul de carga hubo emigrado hasta alrededor de los 3/4 de la longitud del gel, típicamente alrededor de 16 horas a 20 voltios, o 3-4 horas a 60 voltios. Se tiñó luego cada gel durante una hora en 50 \mug/ml de bromuro de etidio en solución tampón 1\timesTBE, se decoloró durante una hora en H_{2}O y se fotografió.
Ensayo de escisión de la Topoisomerasa I y II (\alpha y \beta)
Estos ensayos miden la capacidad de los compuestos para estimular la escisión del ADN mediatizada por la topo.
Protocolo del ensayo de escisión de la topo I
ADN 4 \mul (400 ng); solución tampón (10 X) 2 \mul, Compuesto 1, 10, 25 y 50 \muM; topo I 4 \mul (40 unidades). H_{2}O destilada hasta 20 \mul de volumen total.
Solución SDS al 10% 2,2 \mul; Proteinasa K de 5 mg/ml 4,4 \mul
Se añadieron las soluciones anteriores a microtubos eppendorf (0,5 ml) en el siguiente orden: H_{2}O destilada, ADN, solución tampón, compuesto y se mezclaron golpeando suavemente el lateral del tubo teniendo cuidado de que no se dispersase el contenido de la reacción. El enzima se pipeteó directamente sobre el lateral del tubo y las reacciones se iniciaron simultáneamente mediante breve centrifugación. La mezcla de reacción se incubó durante 30 minutos a 37ºC, y la reacción concluyó con la adición de 2,2 \mul de la solución de SDS al 10%. Se dejaron los tubos durante al menos 30 segundos y se añadieron 2,4 \mul la solución de Proteinasa K de 5 mg/ml. Los tubos se incubaron durante 60 minutos más seguido de la adición de 4 \mul de la solución tampón de carga para concluir la reacción.
Se cargaron las muestras en los pocillos de un gel de agarosa al 0,8%, previamente preparado, preparadas y sumergidas en la solución tampón 1\timesTBE, y se realizó la separación de los fragmentos de ADN por electroforesis. La electroforesis se llevó a cabo hasta que la solución tampón azul de carga hubo emigrado hasta alrededor de los 3/4 de la longitud del gel, típicamente alrededor de 16 horas a 20 voltios, o 3-4 horas a 60 voltios. Se tiñó luego cada gel durante una hora en 50 \mug/ml de bromuro de etidio en solución tampón 1\timesTBE, se decoloró durante una hora en H_{2}O y se fotografió.
Protocolo del ensayo de escisión de la topo II
ADN 4 \mul (400 ng); solución tampón (10X) 2 \mul, ATP 2 \mul (dependiendo del modo de escisión); KCl (2 M) 0,8 \mul; Compuesto 1, 10, 25 y 50 \muM; topo II 5 \mul (1-10 \mug). H_{2}O destilada hasta 20 \mul de volumen total; solución de SDS al 10% 2,2 \mul; Proteinasa K de 5 mg/ml 4,4 \mul
Se añadieron las soluciones anteriores a microtubos eppendorf (0,5 ml) en el siguiente orden: H_{2}O destilada, ADN, solución tampón, ATP, KCl, compuesto y se mezclaron golpeando suavemente el lateral del tubo teniendo cuidado de que no se dispersase el contenido de la reacción. El enzima se pipeteó directamente sobre el lateral del tubo y las reacciones se iniciaron simultáneamente mediante breve centrifugación. La mezcla de reacción se incubó durante 30 minutos a 37ºC, y la reacción concluyó con la adición de 2,2 \mul de la solución de SDS al 10%. Se dejaron los tubos durante al menos 30 segundos y se añadieron 2,4 \mul la solución de Proteinasa K de 5 mg/ml. Los tubos se incubaron durante 60 minutos más seguido de la adición de 4 \mul de la solución tampón de carga para concluir la
reacción.
Se cargaron las muestras en los pocillos de un gel de agarosa al 0,8%, previamente preparado, preparadas y sumergidas en la solución tampón 1\timesTBE, y se realizó la separación de los fragmentos de ADN por electroforesis. La electroforesis se llevó a cabo hasta que la solución tampón azul de carga hubo emigrado hasta alrededor de los 3/4 de la longitud del gel, típicamente alrededor de 16 horas a 20 voltios, o 3-4 horas a 60 voltios. Se tiñó luego cada gel durante una hora en 50 \mug/ml de bromuro de etidio en solución tampón 1\timesTBE, se decoloró durante una hora en H_{2}O y se fotografió. Los resultados se incluyen en la Tabla 3 de más adelante.
Ejemplo 146 Ensayo de descatenación de la topoisomerasa
Este procedimiento usa un sustrato de ADN encadenado preparado a partir de los cinetoplastos del tripanosoma Crithidia fasciculata de insecto. Tras la incubación con topo II, que implica al ADN en un ciclo de reunión-rotura bicatenario, se liberan minicírculos de ADN. La adición de fármacos inhibidores de la topo puede evitar la descatenación.
Protocolo del ensayo de descatenación de la topo II
Este ensayo es el mismo que el ensayo de relajación de la topo II excepto en que se reemplaza el plásmido de ADN pBR 322 con kADN.
ADN de cinetoplasto (kADN) 4 \mul (400 ng); solución tampón (10X) 2 \mul; ATP 2 \mul; KCl (2 M) 0,8 \mul; Compuesto I, 100, 25, 50 \muM; Topo II 5 \mul (1-10 \mug); H_{2}O destilada hasta 20 \mul de volumen total.
Se añadieron las soluciones anteriores a microtubos eppendorf (0,5 ml) en el siguiente orden: H_{2}O destilada, kADN, solución tampón, ATP, KCl, compuesto y se mezclaron golpeando suavemente el lateral del tubo teniendo cuidado de que no se dispersase el contenido de la reacción. El enzima se pipeteó directamente sobre el lateral del tubo y las reacciones se iniciaron simultáneamente mediante breve centrifugación. La mezcla de reacción se incubó durante 30 minutos a 37ºC, y la reacción concluyó con la adición de 4 \mul de la solución tampón de carga.
Se cargaron las muestras en los pocillos de un gel de agarosa al 0,8%, previamente preparado, preparadas y sumergidas en la solución tampón 1\timesTBE, y se realizó la separación de los fragmentos de ADN por electroforesis. La electroforesis se llevó a cabo hasta que la solución tampón azul de carga hubo emigrado hasta alrededor de los 3/4 de la longitud del gel, típicamente alrededor de 16 horas a 20 voltios, o 3-4 horas a 60 voltios. Se tiñó luego cada gel durante una hora en 50 \mug/ml de bromuro de etidio en solución tampón 1\timesTBE, se decoloró durante una hora en H_{2}O y se fotografió. Los resultados se incluyen en la Tabla 3 de más adelante.
Ejemplo 147 Ensayo de unión del ADN
Se midió la propensión de los compuestos seleccionados a unirse al ADN en ausencia de topos con el fin de identificar los compuestos que se unirán débilmente o no lo harán en absoluto. Se demuestra que tales compuestos exhibirán menos probablemente toxicidad no específica u originarán daños cromosómicos. Se uso un ensayo de desenrollamiento de la topoisomerasa I/ADN para determinar las constantes de unión del compuesto con el ADN, por desplazamiento del bromuro de etidio (un intercalador) o tinte Hoescht 33258 (un ligante de ranura) que forma un complejo fluorescente unido al ADN medido por espectroscopia de fluorescencia.
Protocolo del ensayo de unión de ADN
Para detectar la fuerza y el modo de unión del compuesto de antraquinona al ADN, se detectó el desplazamiento de ligantes del ADN conocidos midiendo la fluorescencia de un complejo de ADN/compuesto fluorescente. La adición de concentraciones conocidas de bromuro de etidio, un intercalador, y del tinte Hoescht, un ligante de ranura, da lugar a un complejo fluorescente de ADN/ligante que se puede detectar y cuantificar la fluorescencia. La adición de compuestos de antraquinona desplaza a los intercaladores o a los ligantes de ranura, dependiendo del modo de unión al ADN y, por lo tanto, reduce en consecuencia la fluorescencia. La acción de unión preferida de los compuestos se puede cuantificar determinando la reducción de la fluorescencia resultante de una concentración dada del compuesto. La cuantificación de la capacidad de un compuesto a unirse al ADN se expresa como la concentración requerida para desplazar el 50% del bromuro de etidio o del tinte Hoescht, reduciendo así la fluorescencia en un 50%. Por lo tanto, los valores producidos son QE_{50} para el bromuro de etidio o QH_{50} para el tinte Hoescht.
Compuesto: Se prepararon concentraciones de soluciones 300, 60, 10 y 10/6 \muM (1,66 \muM) para usarlas en el ensayo para producir una gama de compuestos. Se usaron concentraciones de 100, 200 y 300 \mul de cada dilución en la reacción del ensayo. Esto proporciona un intervalo de concentraciones - 30, 20, 10, 6, 4, 2, 1, 0,67, 0,33, 0,17, 0,06, 0,00 \muM en el entorno del ensayo. Se pueden usar concentraciones intermedias para aumentar la precisión del desplazamiento en la determinación de la concentración.
Solución tampón: Tris 100 mM; NaCl 500 mM. ADN; sal sódica del timo de ternero. Se preparó la solución madre de 200 \muM en una solución tampón 10X del ensayo. La dilución del ADN proporcionó, por lo tanto, la correcta concentración de la solución tampón del ensayo en las células del ensayo. Se usaron 300 \mug de ADN en 3 ml de mezcla de reacción, por lo tanto una concentración 20 \muM de ADN. Tinte Hoescht: concentración final 2 \muM, por lo tanto se añadieron 100 \mul de una solución madre 60 \muM a 3 ml del ensayo. Bromuro de etidio: concentración final 2 \muM, por lo tanto se añadieron 100 \mul de una solución madre 60 \muM a 3 ml del ensayo. H_{2}O destilada: Se añadió agua para producir 3 ml de volumen de reacción. Orden de adición: 1. ADN; 2. Agua; 3. Fármaco; 4. Tinte.
El ensayo se completó con tinte Hoescht y bromuro de etidio para cada compuesto. El bromuro de etidio es un inter-quelante del ADN, el tinte Hoescht es un ligante de ranura menor. Se ensayaron 100, 200 y 300 \mul de la dilución más baja del compuesto. Se repitió este procedimiento con todas la otras diluciones. Esto proporcionó una curva de disminución de la intensidad de la fluorescencia con concentraciones crecientes del compuesto. Se determinaron los valores de QE_{50} y QH_{50} extrapolando la concentración del compuesto en el punto donde la intensidad de la fluorescencia se reducía en un 50%. Se llevaron a cabo controles que implicaban al compuesto solamente y al bromuro de etidio o al tinte Hoescht sin compuesto, para cada experimento. Se realizaron dos lecturas para cada concentración del compuesto, por experimento. Cada experimento se repitió al menos tres veces.
Fluorómetro: Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B
Ajustes del espectrómetro para el bromuro de etidio
De Hasta Excitación
570 mm 630 mm 546
Velocidad de barrido Ranura EX Ranura EM
200 10 15
Ajustes para el tinte Hoescht
De Hasta Excitación
440 mm 490 mm 353
Velocidad de barrido Ranura EX Ranura EM
200 15 25
Los resultados se muestran en la Tabla 4 posterior
TABLA 2 Qumiosensibilidad in vitro de los conjugados de antraquinona-péptido unidos con espaciador contra el adenocarcinoma MAC15a de colon
12
TABLA 2 (continuación)
13
14
TABLA 4 Ensayo de unión del ADN SU = sin unión
15
Resumen de resultados
Los resultados de la Tabla 4 muestran que la unión del ADN de casi todos los compuestos de éster registrados no se puede medir usando el ensayo proporcionado como actividades comparadas para todos compuestos unidos a la correspondientes amida del documento US 5.733.880 y Mitoxantrona. Los compuestos demuestran una actividad resistente no cruzada contra las líneas celulares resistentes (véase la Tabla 1), tienen una actividad de amplio espectro y reducen los tumores MAC15A in vivo en los animales del ensayo. La comparación de los ejemplos 43 y 45, para los que están disponibles la mayoría de los datos, muestra esta nueva clase de compuestos que generalmente son menos activos contra la Topoisomerasa II\alpha en los ensayos in vitro, activos contra la Topoisomerasa I y II\beta. El ejemplo 43 produce únicamente 20% de ADN cortado a 100 \muM comparado con la campotecina que da 90% de plásmido cortado a 10 \muM. Además, la detección precoz inicial en la selección del NCI muestra que los compuestos de la invención van a ser citotóxicos frente a las líneas tumorales NCI -H460 (pulmón), MCF7 (mama) y SF-268 (CNS).
Hay que indicar que mientras muchos de los resultados presentados se refieren a sales del ácido trifluoroacético, por ejemplo acetatos , se ha hallado que van a tener actividades equivalentes.

Claims (18)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
16
en la que
R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi;
R^{3} y R^{4} son, independientemente, oxo, hidroxi o hidrógeno;
uno de R^{5} o R^{6} es A-B y el otro es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi, un grupo A-B o un grupo amino-R^{7}-O-Y
el o cada A es, independientemente, un grupo espaciador que tiene la fórmula -amino-R^{7}-O- que está unido al anillo del antraceno mediante el nitrógeno del grupo amino y a B mediante el átomo de -O- a través de la unión éster;
R^{7} es un radical orgánico divalente;
B es un residuo aminoácido o un grupo péptido o su isoéster; e
Y es hidrógeno o un grupo terminal,
o un derivado de tal compuesto fisiológicamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, de fórmula II
17
en la que, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se definieron en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque uno de R^{5} o R^{6} es un grupo -A-B y el otro es hidrógeno o hidroxi.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque el amino, usado en -amino-R^{7}-O-, es un grupo seleccionado de -NH-, -NR^{10}- o -N=R^{11}, en el que
R^{10} se selecciona de alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, y
R^{11} consta de un resto con el que -N- forma un sistema de anillo heterocíclico que contiene el átomo de nitrógeno del resto -N= anteriormente mencionado y hasta otros 6 miembros seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y carbono.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el "amino" es un grupo -N=R^{11}, en el que R^{11} es un resto con el -N= forma un anillo NC_{4}, NC_{5}, N_{2}C_{3} y N_{2}C_{4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque el anillo se selecciona de pirrol, 2H-pirrol, pirrolidina, pirrolina, imidazol, imidazolidina, imidazolina, pirazol, pirazolidina, pirazolina, piridina, pirazina, piperidina, y piperazina.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque R^{7} es un grupo divalente que separa el resto -O- del grupo amino en el anillo del antraceno mediante una cadena contigua de 1 a 20 átomos de carbono.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque R^{7} es, o comprende, un radical alquileno que tiene la fórmula -(CHR)_{n}-, donde n es un número entero y cada R es, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo y n es un entero de 1 a 20.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque R^{7} comprende un radical alquileno, cuya cadena carbonada es interrumpida por uno o más uniones olefínicas, heteroátomos, anillos carbocíclicos y/o heterocíclicos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que B es un residuo de un \alpha-aminoácido o un grupo peptídico hecho a partir de \alpha-aminoácidos.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{1} y R^{2} son ambos H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es H.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{1} es OH, R^{2} es H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{1} y R^{2} son ambos H, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{1} y R^{2} son ambos OH, R^{3} y R^{4} son ambos oxo, R^{5} es un grupo -A-B y R^{6} es OH.
15. Una preparación farmacéutica que comprende un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un compuesto o preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en terapia.
17. El uso de un compuesto o preparación, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la elaboración de un medicamento para tratar cáncer, enfermedad viral o parásitos en seres humanos o animales.
18. Un procedimiento para la elaboración de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
18
donde R^{1} a R^{4} son como se definieron anteriormente, R^{6} es hidrógeno o hidroxi y Q es un grupo reactivo tal como -Cl, -Br o -OH con un alcohol amino para formar un compuesto que tiene la fórmula V
19
y
(B) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un aminoácido o péptido o isoéster para dar un compuesto de fórmula I
20
en la que R^{1} a R^{6} son como se definieron anteriormente.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929801D0 (en) * 1999-12-16 2000-02-09 Btg Int Ltd Anti-cancer agents iii
US6958406B2 (en) * 2002-09-27 2005-10-25 Xerox Corporation Colorant compounds
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WO2017049091A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Dna binding agents with a minor groove binding tail
CN115197082B (zh) * 2022-05-31 2023-09-22 上海交通大学 蒽醌基二胺单体、源自其的洋红色本征聚酰亚胺及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9205859D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Imp Cancer Res Tech Compounds
GB9320191D0 (en) * 1993-09-30 1993-11-17 Univ Napier Compounds

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