ES2224421T3 - Uso de inhibidores de colinesterasa para combatir los trastornos de falta de atencion. - Google Patents
Uso de inhibidores de colinesterasa para combatir los trastornos de falta de atencion.Info
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Abstract
Uso de galantamina o un derivado de la misma de **fórmula** en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcionalmente presente entre los átomos de carbono 3 y 4, cada R1 es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de cadena recta o ramificada, hidroxialquilo, carboxialquilamino, alquilamino, acilo, alcanoilo inferior, ciano, sulfhidrilo, alcoxi de C1-6, alquiltio, ariloxi, ariltio, ariloxi R3-sustituido, ariltio R3-sustituido, aralcoxi, un grupo carbamilo arílico o alifático opcionalmente R3-sustituido, aralquiltio, aralcoxi R3- sustituido, aralquiltio R3-sustituido, ariloximetilo, ariloximetilo R3-sustituido, alcanoiloxi, alcanoiloxi hidroxi-sustituido, benzoiloxi, benzoiloxi R3-sustituido, ariloxicarbonilo y ariloxicarbonilo R3-sustituido, R2 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-6 de cadena recta o ramificada, un grupo alquenilo o alcarilo, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo, heteroaril-alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, amilo, aroilo, cicloalquilmetilo, alilo, fenilo, fenilo R3- sustituido, alquilfenilo, alquilfenilo R3-sustituido, heterociclilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de a- o a-furilo, a- o a-tienilo, tenilo, piridilo, piracinilo y pirimidilo, alquil-heterociclilo o heterociclilo R''-sustituido, donde R'' es alquilo o alcoxi.
Description
Uso de inhibidores de colinesterasa para combatir
los trastornos de falta de atención.
La presente invención se refiere a la lucha
contra los trastornos de falta de atención (llamados de manera
abreviada de aquí en adelante ADD). En particular, la invención se
refiere al uso de determinados inhibidores de la colinesterasa
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
destinado a ser usado para combatir los trastornos de falta de
atención.
Los trastornos de falta de atención afectan a
niños, adolescentes y adultos, afectando a hasta un 10% de los niños
y a al menos un 2% de los adultos. A la afección en la infancia se
la conoce a menudo como trastorno de falta atención con
hiperactividad (ADHD). Los síntomas se manifiestan habitualmente por
vez primera entre los 2 y los 5 años de edad. Estos niños presentan
una corta duración del periodo de atención e hiperactividad motriz,
y son desordenados, olvidadizos e impulsivos. El trastorno de falta
de atención con hiperactividad puede tener serios efectos en el
progreso y rendimiento académico del niño y ocasiona estrés a la
familia y a los maestros y dificultades en la interacción del niño
con los miembros del grupo de sus iguales. La afección puede
persistir prolongándose hasta la vida adulta. En los adultos, los
síntomas principales incluyen distractibilidad, desorganización y
propensión a los accidentes. La afección en los adultos y niños
ocasiona graves trastornos de las pautas del estilo de vida normal y
crea grandes tensiones en todos los aspectos de la vida cotidiana
tanto en el hogar como en el puesto de trabajo y en las relaciones
sociales. En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la
expresión "trastorno de falta de atención" incluye las formas
tanto adultas como infantiles de la afección, así como los
trastornos hipercinéticos y los trastornos que incluyen cualesquiera
de los criterios caracterizantes de la Clasificación
DSM-IV de los trastornos según la Asociación
Psiquiátrica Americana.
Han sido propuestas varias terapias, pero las
mismas no han resultado ser satisfactorias, debido, inter
alia, a su falta de eficacia y/o a sus indeseables efectos
secundarios. Han sido usados clínicamente en el tratamiento de los
trastornos de falta de atención estimulantes tales como
dexanfetamina, metilfenidato y pemolina. Si bien se ha comprobado
que dichos estimulantes mejoran las manifestaciones primarias tales
como la actividad motora, la distractibilidad y la impulsividad en
algunos enfermos, su utilidad se ve limitada por sus efectos
secundarios entre los que se incluyen la anorexia, el retraso en la
conciliación del sueño, los cambios de humor y la exacerbación de
los síntomas psicóticos preexistentes, junto con el posible
potencial de abuso. Han sido sugeridas en la bibliografía otras
clases de droga tales como los antidepresivos tricíclicos, pero no
se considera en general que los mismos sean agentes eficaces para el
tratamiento del trastorno de falta de atención.
La WO-A-92 20328
describe el uso de inhibidores de la colinesterasa, incluyendo la
galantamina, para contrarrestar los efectos secundarios sedativos,
hipnóticos o respiratorio-depresivos de las
benzodiazepinas cuando se usan benzodiazepinas para tratar
determinadas enfermedades, como por ejemplo la hiperactividad en los
niños.
J. L. Juncos et al., Neurology, 1997,
48, página A397, señalan mejorías en determinados síntomas
del trastorno de falta de atención en una prueba con tacrina en
pacientes aquejados del Síndrome de Tourette, y sugieren el uso de
tacrina como alternativa a los agentes bloqueadores de la dopamina
para tratar el Síndrome de Tourette.
La WO-A-95 29909
describe determinados compuestos amídicos para incrementar la
liberación de neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina y
serotonina, y sugiere su uso en el tratamiento de enfermedades
susceptibles de ser tratadas a base de incrementar la liberación de
acetilcolina, dopamina o serotonina, como es por ejemplo el caso del
trastorno de falta de atención.
La EP-A-0 229 391
describe determinados derivados de piperidina que tienen actividad
contra la colinesterasa, y sugiere su uso como medicinas sobre la
base de esta actividad, por ejemplo para el tratamiento de
trastornos de la atención.
La EP-A-0 411 534
describe determinados derivados de tacrina y sugiere su uso en el
tratamiento de estados de insuficiencia cerebral caracterizados por
una disminuida producción o liberación de acetilcolina cerebral,
como es por ejemplo el caso de la hipercinesia.
La EP-A-0 607 864
describe compuestos tricíclicos que tienen actividad inhibidora de
la acetilcolinesterasa, y sugiere su uso en el tratamiento de
enfermedades dependientes de la colinesterasa, como por ejemplo la
hipercinesia.
Hay en consecuencia necesidad de un nuevo
tratamiento terapéutico para el manejo terapéutico de los trastornos
de falta de atención. La presente invención aporta tal
tratamiento.
Así, hemos descubierto sorprendentemente que
inhibidores de la colinesterasa tales como la galantamina pueden
combatir con eficacia el trastorno de falta de atención.
Según un aspecto, la presente invención aporta un
método que es para combatir el trastorno de falta de atención y
comprende la operación de administrar a un sujeto un inhibidor de la
colinesterasa farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, la invención aporta el uso de un
compuesto de galantamina farmacéuticamente aceptable de fórmula I o
II en la fabricación de un medicamento para combatir el trastorno de
falta de atención.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "combatir" incluye tanto la terapia como
la profilaxis.
La invención incluye el uso de todo inhibidor de
la colinesterasa de fórmula I o II, naturalmente siempre que el
mismo sea farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de inhibidores de la colinesterasa
que pueden ser usados según la invención incluyen prodrogas en las
cuales el inhibidor esté modificado según los principios de la
preparación de prodrogas que son conocidos en la técnica. Los
ejemplos de tales modificaciones incluyen la introducción de grupos
hidrofílicos y lipofílicos para incrementar la solubilidad o la
penetración a través de las membranas celulares,
respectivamente.
Son preferidos para ser usados según la invención
los inhibidores de la acetilcolinesterasa de fórmula I o II, y
particularmente aquéllos que son capaces de cruzar la barrera
cerebral sanguínea.
Los inhibidores de la colinesterasa de fórmula I
o II que son particularmente preferidos para ser usados según la
invención incluyen la galantamina, la epigalantamina y la
norgalantamina y análogos, sales y derivados de cualquiera de éstas.
La galantamina era anteriormente conocida como "galanthamina".
Se trata de un alcaloide terciario que puede ser extraído de varios
bulbos de campanilla de invierno, y p. ej. de la campanilla de
invierno caucásica galanthus woronowii (Amaryllidaceae) y de
especies afines y de bulbos de narciso, o puede ser hecho mediante
síntesis química. Este inhibidor tiene una alta selectividad para
con la acetilcolinesterasa, en oposición a la butirilcolinesterasa.
Este inhibidor es activo de manera considerablemente selectiva en
los sitios receptores nicotínicos, ejerciendo muy poco efecto en los
sitios receptores muscarínicos.
Los inhibidores de la colinesterasa que son aptos
para ser usados en la invención son la galantamina y sus derivados
de fórmula (I):
en la que la línea de trazos
representa un enlace doble opcionalmente presente entre los átomos
de carbono 3 y 4, cada R_{1} es seleccionado independientemente de
entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo,
alquilo de cadena recta o ramificada, hidroxialquilo,
carboxialquilamino, alquilamino, acilo, alcanoilo inferior, ciano,
sulfhidrilo, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio,
ariloxi, ariltio, ariloxi R_{3}-sustituido,
ariltio R_{3}-sustituido, aralcoxi, un grupo
carbamilo arílico o alifático opcionalmente
R_{3}-sustituido, aralquiltio, aralcoxi
R_{3}-sustituido, aralquiltio
R_{3}-sustituido, ariloximetilo, ariloximetilo
R_{3}-sustituido, alcanoiloxi, alcanoiloxi
hidroxi-sustituido, benzoiloxi, benzoiloxi
R_{3}-sustituido, ariloxicarbonilo y
ariloxicarbonilo
R_{3}-sustituido,
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
de cadena recta o ramificada, un grupo alquenilo o alcarilo,
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un cicloalquilo,
hidroxi, alcoxi, nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo,
heteroaril-alquilo, arilo, arilalquilo, ciano,
amilo, aroilo, cicloalquilmetilo, alilo, fenilo, fenilo
R_{3}-sustituido, alquilfenilo, alquilfenilo
R_{3}-sustituido, heterociclilo seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de \alpha- o
\beta-furilo, \alpha- o
\beta-tienilo, tenilo, piridilo, piracinilo y
pirimidilo, alquil-heterociclilo o heterociclilo
R'-sustituido, donde R' es alquilo o alcoxi,
cada R_{3} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo,
sulfhidrilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alcoxi,
mercaptoalquilo, ariloxi, tiariloxi, alcariloxi, mercaptoalcarilo,
nitro, amino, N-alquilamino,
N-arilamino, N-alcarilamino, fluoro,
cloro, bromo, yodo y trifluorometilo,
cada R_{4} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo,
trifluorometilo o alquilo de C_{1-4},
cada R_{5} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno o
hidroximetilo,
R_{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, o cuando R_{1} en el átomo de carbono 2
es hidroxilo, R_{6} puede ser una mitad de fórmula I en la que
R_{6} es hidrógeno y R_{1} es un enlace puente; o
R_{1} en el átomo de carbono 2 y R_{6} pueden
formar juntamente semicarbazona,
X es oxígeno o NR_{3},
Y es nitrógeno o fósforo,
y metilendioxiderivados de los mismos y sales de
adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables.
De los compuestos de fórmula I que pueden ser
usados en el método de la invención, son compuestos preferidos
aquéllos en los cuales las mitades alquilo contienen de 1 a 8 átomos
de carbono, los átomos de halógeno son preferiblemente flúor, bromo
y cloro, las mitades arilo son preferiblemente fenilo, los grupos
cicloalquilo son preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, y en
especial ciclopropilo o ciclobutilo, los grupos acilo son
preferiblemente grupos alcanoilo inferiores, y las mitades
heteroarilo son preferiblemente anillos de 5 a 8 miembros, como p.
ej. tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo o pirizanilo.
Son compuestos de fórmula I preferidos los
compuestos de fórmula II
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o distintos, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo inferior,
como p. ej. un grupo acetilo o un grupo arilo de cadena recta o
ramificado, como p. ej. metilo, etilo, propilo o
isopropilo;
R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo o alcarilo
de cadena recta o ramificada que está opcionalmente sustituido por
un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo, hidroxi, alcoxi,
nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo,
heteroarilalquilo, aroilo, aroilalquilo o ciano; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno unido a al menos uno de los carbonos cíclicos del esqueleto
tetracíclico;
y sales farmacéuticamente aceptable de los
mismos, tales como las consistentes en hidrobromuro, hidrocloruro,
metilsulfato o metayoduro.
La fórmula II incluye a la propia
galantamina.
Son particularmente preferidas la propia
galantamina y sales de la misma tales como halogenuros, como por
ejemplo hidrobromuro de galantamina, y el uso de estos compuestos en
la fabricación de un medicamento para combatir el trastorno de falta
de atención aporta un aspecto adicional de la invención.
Están entre estos compuestos los descritos en los
documentos EP-A-236684 y WO88/08708,
cuyas descripciones quedan incorporadas a la presente por
referencia. La galantamina y sus derivados de fórmula I y II pueden
ser preparados por los métodos que se describen en estas
publicaciones.
Los inhibidores de la colinesterasa de fórmula I
o II que son aptos para ser usados en la invención incluyen
compuestos que son funcionalmente similares a la galantamina. Éstos
están definidos en la presente como compuestos que poseen una
selectividad al menos 10 veces superior, preferiblemente una
selectividad al menos 20 veces superior, más preferiblemente una
selectividad al menos 40 veces superior, y con la máxima preferencia
una selectividad al menos 50 veces superior, para con la
acetilcolinesterasa en comparación con la butirilcolinesterasa,
según medición efectuada por el método in vitro de Thomsen y
Kewitz: Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by
Galantamine in vitro and in vivo, Life Sciences, Vol.
46, pp. 1553-1558 (1990), y de T. Thomsen, H. Kewitz
y O. Pleul, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 26 469-475
(1988). El ensayo in vitro descrito por Thomsen y Kewitz en
Life Sciences, Vol. 46, pp. 1553-1558 (1990) es
aquél al que aquí se alude cuando se hace numéricamente (10 veces
superior, 20 veces superior, 40 veces superior) referencia a la
selectividad para con la acetilcolinesterasa en comparación con la
butirilcolinesterasa. Según Thomsen y Kewitz, el hidrobromuro de
galantamina, cuando es sometido a ensayo bajo las condiciones
descritas, presenta una selectividad 50 veces superior; y este valor
de selectividad es tomado como el "punto fijo" siempre que aquí
se trata sobre las selectividades in vitro, y podría ser
usado, con la finalidad de determinar las selectividades para otros
inhibidores de la colinesterasa de fórmula I o II, como valor de
calibración que es el que se establece con hidrobromuro de
galantamina en toda repetición del experimento descrito por Thomsen
y Kewitz. Así, con referencia a este método de determinación, un
inhibidor de la acetilcolinesterasa preferido es uno que en el
método in vitro descrito tiene una selectividad al menos 10
veces superior para con la acetilcolinesterasa en comparación con la
butirilcolinesterasa, tal como una selectividad al menos 20 veces
superior para con la acetilcolinesterasa en comparación con la
butirilcolinesterasa, y p. ej. una selectividad al menos 40 veces
superior para con la acetilcolinesterasa en comparación con la
butirilcolinesterasa. Está disponible comercialmente un ensayo de
selectividad (de la Sigma Diagnostics).
Para ser usados en la invención, el inhibidor de
la colinesterasa tal como galantamina y derivados y sales de la
misma pueden ser formados según métodos convencionales de farmacia,
junto con, cuando ello sea apropiado, uno o varios vehículos,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables tales como los
que están por ejemplo descritos en Remingtons Pharmaceutical
Sciences. Tales formulaciones pueden por ejemplo adoptar la forma de
tabletas, cápsulas, soluciones, o trociscos, pesarios, cremas,
supositorios o formulaciones transdérmicas tales como parches,
cremas, ungüentos o lociones, en dependencia de la ruta de
administración a usar, que puede incluir la ruta enteral o la ruta
parenteral, incluyendo la vía oral o la inyección por rutas
intravenosas, intramusculares o subcutáneas, o la ruta intratecal
por medio de un dispositivo implantado.
Son preferidas las rutas de administración oral y
transdérmica.
Los concretos regímenes y cantidades de
dosificación dependerán del paciente individual y pueden ser
determinados por el médico sobre la base de las circunstancias
individuales. Para administración oral, las dosis pueden estar
situadas dentro de la gama de cantidades de 5-100 mg
por día, tal como de 2 a 70 mg por día, y p. ej. de 10 a 30 mg. Para
administración transdérmica la galantamina puede ser suministrada en
dosis diarias equivalentes. Para administración parenteral las
dosificaciones pueden estar situadas dentro de la gama cantidades de
0,1 a 100 mg por día, y pueden consistir en dosificaciones tales
como las de 5 a 100 mg por día, y p. ej. de 10 a 50 mg por día,
incluyendo dosificaciones tales como las de 5 a 30 mg por día;
siendo a menudo preferidas las dosificaciones más bajas.
La galantamina y sus sales de adición de ácido
forman cristales. Dichos compuestos son en general tan sólo
escasamente solubles en agua a temperatura ambiente; estando por
consiguiente las composiciones inyectables normalmente en forma de
una suspensión acuosa. De ser necesario, pueden emplearse adyuvantes
a la suspensión farmacéuticamente aceptables. Típicamente, una
suspensión de este tipo será empleada a una concentración de
0,1-50 mg/ml, tal como una concentración de
1-50 mg/ml, más comúnmente de 5-40
mg/ml, y por ejemplo de 5-30 mg/ml o de
10-40 mg/ml, tal como una concentración de
10-30 mg/ml, y especialmente de
20-30 mg/ml de galantamina.
Los inhibidores de la colinesterasa tales como la
galantamina y las sales de la misma pueden ser usados como droga
única en el tratamiento del trastorno de falta de atención, o bien
pueden ser usados junto con otros agentes útiles para tratar el
trastorno de falta de atención.
Se describe a continuación la invención haciendo
referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
| Hidrobromuro de galantamina | 0,001 | g |
| Fosfato cálcico | 0,032 | g |
| Lactosa | 0,005 | g |
| Almidón de trigo | 0,0056 | g |
| Celulosa microcristalina | 0,015 | g |
| Talco | 0,0007 | g |
| Estearato de magnesio | 0,0007 | g |
| Hidrobromuro de galantamina | 0,005 | g |
| Fosfato cálcico | 0,024 | g |
| Lactosa | 0,004 | g |
| Almidón de trigo | 0,004 | g |
| Celulosa microcristalina | 0,04 | g |
| Talco | 0,002 | g |
| Estearato de magnesio | 0,001 | g |
| Hidrobromuro de galantamina | 0,010 | g |
| Lactosa | 0,040 | g |
| Almidón de trigo | 0,0234 | g |
| Celulosa microcristalina | 0,0374 | g |
| Talco | 0,0036 | g |
| Estearato de magnesio | 0,0012 | g |
| Gelatina | 0,0044 | g |
Todas las tabletas son preparadas según
procedimientos rutinarios para hacer tabletas.
Tres pacientes de 9 a 11 años de edad a los que
les había sido diagnosticado que tenían el trastorno de falta de
atención fueron tratados con 5 mg de galantamina administrada 3
veces al día durante 14 días en total. Tras haber transcurrido este
periodo de tiempo, los pacientes presentaban una marcada mejoría de
los síntomas, en particular con respecto a la atención y a la
agitación continua, según enjuiciamiento sobre una escala
conductista ecológica (traducido: Barkley, RA et al.,
Valoración de la variación situacional en los comportamientos
problemáticos de los niños: Los Cuestionarios Sobre las Situaciones
en Casa y en la Escuela, en RJ Prinz (Ed), Advances in Behavioural
Assessment of Children and Families, vol. 3, pp.
157-176, Greenwick, CT, JAI Press, Inc.).
Los de una cohorte adicional de dos pacientes de
5 años de edad con trastorno de falta de atención han sido tratados
y de nuevo han mejorado en general los síntomas, especialmente en lo
relativo a la atención, según medición efectuada mediante las ANT
(ANT = Pruebas Neuropsicológicas de Amsterdam), que son pruebas
estándar que miden los tiempos de reacción para distintas
tareas.
El protocolo es en este caso primeramente una
realización de las pruebas como línea base antes de la medicación y
una nueva realización de las pruebas después de 2 días de
medicación, y luego después de una semana una repetición de las
pruebas. Fueron también usadas antes escalas ecológicas y las mismas
están siendo ahora evaluadas tras una semana, tras dos semanas, etc.
para un tratamiento de un mes de duración. La tabla siguiente
presenta una selección de resultados obtenidos para estos dos niños
antes y después del tratamiento con galanta-
mina.
mina.
Estos datos fueron normalizados y sometidos a
análisis de errores que pusieron de manifiesto un mejoramiento de la
atención (reducción del tiempo (mseg.) para concluir determinadas
tareas y con menos errores) de más de 2,5 desviaciones estándar tras
la medicación con hidrobromuro de galantamina a razón de 2,5 mg 3
veces al día.
Claims (5)
1. Uso de galantamina o un derivado de la misma
de fórmula I:
en la que la línea de trazos
representa un enlace doble opcionalmente presente entre los átomos
de carbono 3 y 4, cada R_{1} es seleccionado independientemente de
entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo,
alquilo de cadena recta o ramificada, hidroxialquilo,
carboxialquilamino, alquilamino, acilo, alcanoilo inferior, ciano,
sulfhidrilo, alcoxi de C_{1-6}, alquiltio,
ariloxi, ariltio, ariloxi R_{3}-sustituido,
ariltio R_{3}-sustituido, aralcoxi, un grupo
carbamilo arílico o alifático opcionalmente
R_{3}-sustituido, aralquiltio, aralcoxi
R_{3}-sustituido, aralquiltio
R_{3}-sustituido, ariloximetilo, ariloximetilo
R_{3}-sustituido, alcanoiloxi, alcanoiloxi
hidroxi-sustituido, benzoiloxi, benzoiloxi
R_{3}-sustituido, ariloxicarbonilo y
ariloxicarbonilo
R_{3}-sustituido,
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
de cadena recta o ramificada, un grupo alquenilo o alcarilo,
opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un cicloalquilo,
hidroxi, alcoxi, nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo,
heteroaril-alquilo, arilo, arilalquilo, ciano,
amilo, aroilo, cicloalquilmetilo, alilo, fenilo, fenilo
R_{3}-sustituido, alquilfenilo, alquilfenilo
R_{3}-sustituido, heterociclilo seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de \alpha- o
\beta-furilo, \alpha- o
\beta-tienilo, tenilo, piridilo, piracinilo y
pirimidilo, alquil-heterociclilo o heterociclilo
R'-sustituido, donde R' es alquilo o alcoxi,
cada R_{3} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo,
sulfhidrilo, alquilo, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alcoxi,
mercaptoalquilo, ariloxi, tiariloxi, alcariloxi, mercaptoalcarilo,
nitro, amino, N-alquilamino,
N-arilamino, N-alcarilamino, fluoro,
cloro, bromo, yodo y trifluorometilo,
cada R_{4} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo,
trifluorometilo o alquilo de C_{1-4},
cada R_{5} es seleccionado independientemente
de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno o
hidroximetilo,
R_{6} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, o cuando R_{1} en el átomo de carbono 2
es hidroxilo, R_{6} puede ser una mitad de fórmula I en la que
R_{6} es hidrógeno y R_{1} es un enlace puente; o
R_{1} en el átomo de carbono 2 y R_{6} pueden
formar juntamente semicarbazona,
X es oxígeno o NR_{3},
Y es nitrógeno o fósforo,
y metilendioxiderivados de los mismos y sales de
adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables
en la fabricación de un medicamento para combatir
los trastornos de falta de atención.
2. Uso de galantamina o un derivado de la misma
de fórmula II
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o distintos, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo inferior,
como p. ej. un grupo acetilo o un grupo arilo de cadena recta o
ramificado, como p. ej. metilo, etilo, propilo o
isopropilo;
R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo o alcarilo
de cadena recta o ramificada que está opcionalmente sustituido por
un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo, hidroxi, alcoxi,
nitro, amino, aminoalquilo, acilamino, heteroarilo,
heteroarilalquilo, aroilo, aroilalquilo o ciano; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno unido a al menos uno de los carbonos cíclicos del esqueleto
tetracíclico;
y sales farmacéuticamente aceptable de los
mismos, tales como las consistentes en hidrobromuro, hidrocloruro,
metilsulfato o metayoduro
en la fabricación de un medicamento para combatir
los trastornos de falta de atención.
3. Uso de galantamina o una sal de la misma en la
fabricación de un medicamento para combatir los trastornos de falta
de atención.
4. Uso como el reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno es un trastorno de
falta de atención con hiperactividad.
5. Uso como el reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno es un trastorno
hipercinético.
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