ES2223017T3 - Formulaciones liquidas de un interferon beta. - Google Patents
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Abstract
Formulación líquida que consta de un interferón- humano como sustancia activa, en una concentración hasta de 10 MU/ml, de un tampón para el ajuste de un valor del pH comprendido entre 5 y 8, y opcionalmente de sustancias coadyuvantes para el ajuste de la tonicidad y/o agentes conservantes tolerables fisiológicamente, y que después de un almacenamiento a 25ºC durante 3 meses presenta una estabilidad a largo plazo de la actividad biológica in vitro de por lo menos 80 % de la actividad inicial.
Description
Formulaciones líquidas de un interferón
\beta.
La presente invención se refiere a formulaciones
líquidas de un interferón \beta humano. Las formulaciones se
caracterizan porque presentan un valor del pH comprendido en el
intervalo desde débilmente ácido hasta neutro comprendido entre 5 y
8, así como porque se da una alta estabilidad del interferón \beta
en solución mediando conservación de la integridad molecular.
Los interferones que se encuentran en la
naturaleza son proteínas específicas de una especie, en parte
glicoproteínas, que son producidas por distintas células del cuerpo
tras una inducción con virus, ARN de doble cadena, otros
polinucleótidos así como antígenos. Los interferones poseen
numerosas actividades biológicas tales como, p.ej., propiedades
antivirales, antiproliferativas así como inmunomoduladoras. Han sido
identificados por lo menos 3 tipos de interferones humanos
distintos, los cuales son producidos por leucocitos, linfocitos,
fibroblastos, así como por células del sistema inmunitario, y se
designan como interferones \alpha, \beta y \gamma. Además, los
tipos individuales de interferones se pueden subdividir en numerosos
subtipos.
Un interferón \beta humano nativo se puede
preparar a escala industrial mediante superinducción de cultivos
celulares de fibroblastos humanos con un poli-IC así
como por aislamiento y purificación posteriores del interferón
\beta mediante técnicas cromatográficas y electroforéticas.
Proteínas o polipéptidos, que presentan propiedades comparables a
las del interferón \beta nativo se pueden preparar también
mediante tecnologías de ADN recombinante (documentos de solicitudes
de patentes europeas
EP-A-0.028.033;
EP-A-0.041.313;
EP-A-0.070.906;
EP-A-0.287.075; Chernajovsky y
colaboradores (1984) DNA 3, 297-308; McCormick y
colaboradores (1984) Mol. Cell. Biol. 4, 166-172).
En este caso, un interferón \beta humano recombinante se puede
producir tanto en células eucarióticas (p.ej. células de CHO, de
ovario de hámster chino) como también en células procarióticas
(p.ej. de E.coli). Los correspondientes interferones se
designan como interferón \beta-1a o bien
interferón \beta-1b. Al contrario que el
interferón \beta-1b, el interferón
\beta-1a está glicosilado (Goodkin (1994) Lancet
344, 1057-1060).
El empleo terapéutico de un interferón \beta
presupone que éste se lleva a la forma de un preparado galénico, que
hace a la proteína almacenable durante un largo período de tiempo
mediando conservación de la integridad molecular. Un interferón
\beta es inestable y está sujeto a distintas reacciones de
degradación. A éstas pertenecen especialmente la disociación de
enlaces peptídicos, la desamidación, la oxidación de la metionina a
sulfuro de metionina, el intercambio de puentes de disulfuro, así
como modificaciones de la cadena lateral de azúcar, hasta llegar a
la desglicosilación.
Debido a la utilidad terapéutica de los
interferones, se han desarrollado en los años pasados una serie de
formulaciones, todas las cuales, sin embargo, presentan ciertas
desventajas. La patente de los EE.UU. nº 4.647.454 (de
Inter-Yeda Ltd.) describe una formulación de un
interferón \beta de fibroblastos, que se puede estabilizar
mediante la adición de una
poli(vinil-pirrolidona) (PVP) en el intervalo
fuertemente ácido (pH 3,5). Otras sustancias coadyuvantes preferidas
son manitol, una albúmina de suero humano así como un tampón de
acetato. La formulación se liofiliza y se conserva a 4ºC.
La memoria de patente japonesa 59.181.224 (de
Sumitomo Chemical Co.) describe una solución acuosa de interferones,
en la que para la estabilización de los interferones se emplean
aminoácidos polares tales como arginina, asparagina, ácido
glutámico, glutamina, histidina, lisina, serina, así como treonina,
o bien sus sales de sodio, junto con una albúmina de suero
humano.
La solicitud de patente internacional WO 95/31213
(de Applied Research Systems ARS Holding) describe una formulación
líquida para un interferón \beta, que se estabiliza mediante
adición de un poliol, preferiblemente manitol, y de un azúcar no
reductor o de un aminoácido. La formulación contiene, además, un
tampón (un tampón de acetato, con un pH de 3,0 a 4,0) así como una
albúmina de suero humano. Mientras que las recetas con un valor del
pH comprendido entre 5 y 6 mostraban una inmediata pérdida de
actividad biológica, las recetas preferidas en la memoria de la
patente son suficientemente estables a unos valores del pH de 3,0
así como de 4,0. La manifestación de la estabilidad se refiere,
además, sólo a la actividad biológica de la formulación, pero no a
la integridad molecular de la sustancia activa.
La solicitud de patente europea EP 0.215.658 (de
Cetus Corp.) describe una formulación para un interferón \beta
recombinante, en la que el compuesto biológicamente activo se
disuelve en un medio acuoso a un valor del pH comprendido entre 2 y
4 mediando adición de agentes estabilizadores, tales como una
albúmina de suero humano o fracciones de proteínas plasmáticas
humanas, así como, eventualmente, dextrosa. Otra solicitud de
patente de Cetus Corp. (WO 89/05158) describe una formulación para
un interferón \beta, que emplea como estabilizadores, a un valor
del pH comprendido entre 2 y 4, o bien glicerol o polímeros de
poli(etilenglicol) con un peso molecular medio comprendido
entre 190 y 1.600 Dalton. Como componentes tampones adecuados se
mencionan glicina, ácido fosfórico así como ácido cítrico.
La solicitud de patente europea EP 0.217.645 (de
Cetus Corp.) describe preparados farmacéuticos con
IL-2 o interferón \beta, que se disuelven en un
medio de vehículo a un valor del pH de 7 a 8 y se estabilizan
mediando adición de laurato de sodio como compuesto tensioactivo.
Además de esto, para la estabilización de estos preparados se
necesita también SDS (dodecil-sulfato de sodio) como
otro compuesto tensioactivo iónico adicional.
La patente europea EP 0.270.799 (de Cetus
Oncology Corp.) describe una formulación para un interferón \beta
recombinante no glicosilado en un medio de vehículo inerte a base de
agua, que como estabilizadores contiene detergentes polímeros no
iónicos.
El documento de solicitud de patente europea
EP-A 0.529.300 (de Rentschler Biotechnolgie GmbH)
describe formulaciones líquidas de un interferón \beta, que
contienen una concentración de 30 o bien 70 MU/ml de un
IFN-\beta recombinante, cloruro de sodio y un
tampón de imidazol o bien de fosfato de sodio, así como presentan un
valor del pH de 7,5 (Ejemplo 3). Estas formulaciones son estables,
en lo que a su actividad biológica se refiere, durante 4 semanas a
una temperatura de almacenamiento de 25ºC. Estas composiciones, sin
embargo, tienen la desventaja de que la concentración utilizada de
interferón \beta (\geq 30 MU/ml) es demasiado alta para
aplicaciones prácticas. Además, en el documento
EP-A-0.529.300 no se encuentra
ningún tipo de indicación de que, mediante la adición de una
albúmina de suero humano se disminuya la estabilidad de las
formulaciones líquidas de interferón \beta. Al contrario, se
señala como preferida la adición de una albúmina de suero
humano.
La solicitud de patente internacional WO 98/28007
(de Biogen, Inc.) describe el composiciones líquidas de interferones
con un pH comprendido entre 4,0 y 7,2, que como agente estabilizador
contiene aminoácidos de carácter ácido, arginina y glicina, en una
proporción de aproximadamente 0,3% en peso a 5% en peso.
Junto a formulaciones para un interferón \beta,
se describen también formas de administración farmacéutica con un
interferón \alpha. El documento de patente europea
EP-B 0.082.481 (de Schering Corp.) divulga una
formulación acuosa destinada a la liofilización que, junto a un
tampón de fosfato y glicina, contiene una albúmina de suero humano.
Como otro componente adicional opcional se menciona alanina. El
valor del pH de la solución después de una reconstitución se sitúa
entre 7,0 y 7,4. Otra solicitud de patente internacional de Schering
Corp. (WO 96/11018) divulga soluciones acuosas estables en el
interferón \alpha que, a un valor del pH comprendido entre 4,5 y
7,1, contienen agentes formadores de quelatos (NaEDTA o ácido
cítrico), un compuesto tensioactivo (Polysorbat 80), un agente
isotonificante (cloruro de sodio) así como agentes conservantes
adecuados, tales como metilparabeno, propilparabeno,
m-cresol o fenol. Las formulaciones acuosas
divulgadas se manifiestan como estables en lo referente a la
actividad biológica (método normalizado de inhibición del efecto
citopático (CPE) de un virus como se describe en la cita de W.P.
Protzman en J. Clinical Microbiology, 1985, 22, páginas
596-599), a 25ºC durante 6 meses (actividad
biológica > 90% de la actividad inicial). Sin embargo, una
determinación del contenido de proteína mediante una HPLC
(cromatografía en fase líquida de alto rendimiento), llevada a cabo
en paralelo. demuestra ya, después de 6 meses a 25ºC, unas pérdidas
en el contenido comprendidas entre 20,2 (Tabla 3) y 32,5% (Tabla
4).
El documento
EP-A-0.736.303 (de
Hoffmann-LaRoche AG) divulga composiciones acuosas
de un interferón \alpha que, junto con un interferón \alpha,
comprenden un detergente no iónico, un tampón para el ajuste del
intervalo de pH comprendido entre 4,5 y 5,5, alcohol bencílico y,
eventualmente, un agente isotonificante. En el caso de la
determinación mediante una HPLC se detecta, después de un
almacenamiento durante tres meses a 25ºC y a una concentración
inicial de 18 MU de interferón \alpha-2a, un
contenido residual de 84,5%, bajando este valor a 62,8% en el caso
de omitirse el estabilizador alcohol bencílico.
El documento
EP-A-0.641.567 (de Ciba Geigy AG)
describe composiciones farmacéuticas, que contienen un interferón
\alpha híbrido y, como estabilizador, un tampón con un valor del
pH comprendido entre 3,0 y 5,0.
La patente de los EE.UU. 5.358.708 (de Schering
Corp.) describe formulaciones acuosas de un interferón \alpha, que
como estabilizador contienen metionina, histidina o mezclas de
ellas. Después de un almacenamiento durante dos semanas de una
solución de un interferón \alpha a 40ºC se encontró una merma del
contenido de sustancia activa de aproximadamente un 20%.
Desde el punto de vista actual, las formulaciones
para interferones, indicadas anteriormente, están unidas con
desventajas, puesto que, por razones de las exigencias crecientes en
cuanto a la seguridad ante contaminaciones con virus a través de los
donantes de sangre, se debería prescindir, p.ej. de la adición de
una albúmina de suero humano para la estabilización de proteínas.
Además, para un gran número de las formulaciones descritas
anteriormente son necesarias una adición de aminoácidos y/o una
liofilización. Sin embargo, los productos liofilizados son muy
costosos en su preparación y correspondientemente caros y, debido a
la necesidad de la reconstitución, necesitan una etapa de trabajo
adicional que a menudo, en particular para pacientes con una
motricidad limitada, sólo se puede efectuar con mucha dificultad.
Una serie de recetas presentan unos valores del pH no fisiológicos,
situados por debajo de 5,0. Aunque tales valores no son del todo
inhabituales (véase también la cita de S. Sweetana y N.J. Aders. en
Journal of Pharmaceutical Sciences and Technology, 1996, 50:
330-342), en el caso de una administración por vía
intramuscular o subcutánea hay que contar con irritaciones
dolorosas. El uso de compuestos tensioactivos, tales como Polysorbat
80, es admisible ciertamente conforme a Sweetana y Akers, pero se
han descrito una serie de efectos secundarios, en particular también
en los casos de niños y recién nacidos, que ponen en cuestión el
empleo de tales sustancias coadyuvantes. Acerca de la toxicidad de
compuestos tensioactivos se informa a modo de compendio por Attwood
y Florence (Surfactant Systems, their Chemistry, Pharmacy and
Biology [Sistemas tensioactivos, su química, farmacia y biología]
Chapman y Hall; Londres, 1983). Una panorámica acerca de la
farmacología del Polysorbat 80 se encuentra en la cita de R.K. Varma
y colaboradores (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35, 1985,
804-808).
La misión de la presente invención es por lo
tanto una formulación para un interferón \beta, que supere por lo
menos parcialmente las desventajas antes mencionadas. La invención
pone a disposición, como solución al problema planteado por esta
misión, una formulación de un interferón \beta, que cumpla los
siguientes requisitos:
- -
- conservar la actividad biológica durante el período de tiempo de almacenamiento,
- -
- conservar la integridad molecular de la molécula de la sustancia activa durante el período de tiempo de almacenamiento,
- -
- presentarse como una formulación líquida, y renunciar a una cara liofilización así como a una reconstitución adicional,
- -
- renunciar a sustancias coadyuvantes que implican riesgo, tales como una albúmina de suero humano o compuestos tensioactivos (detergentes),
- -
- presentar un valor del pH en el intervalo desde neutro hasta débilmente ácido.
Sorprendentemente, se encontró una composición de
receta que asegura la integridad molecular de un interferón \beta
en forma líquida durante un largo período de tiempo en un intervalo
fisiológico de valores del pH comprendidos entre 5 y 8,
preferiblemente entre mayores que 5,5 y 8, sin que se tenga que
recurrir a las sustancias coadyuvantes del estado de la técnica, que
son conocidas como desventajosas.
Un primer aspecto de la presente invención es,
por lo tanto, una formulación farmacéutica líquida, que consta de un
interferón-\beta humano como sustancia activa, en
una concentración hasta de 10 MU/ml, y de un tampón para el ajuste
de un valor del pH comprendido entre 5 y 8, preferiblemente entre
5,5 y 8, que contiene opcionalmente sustancias coadyuvantes para el
ajuste de la tonicidad y/o agentes conservantes tolerables
fisiológicamente, y que después de un almacenamiento a 25ºC durante
3 meses presenta una estabilidad a largo plazo de la actividad
biológica in vitro de por lo menos 80% de la actividad
inicial.
Un aspecto adicional de la invención es una
formulación farmacéutica líquida, que contiene un
interferón-\beta humano como sustancia activa y un
tampón para el ajuste de un valor del pH comprendido entre 6 y 7,2,
que está exenta de albúmina de suero humano y que después de un
almacenamiento a 25ºC durante 3 meses presenta una estabilidad a
largo plazo de la actividad biológica (in vitro) de por lo
menos 80% de la actividad inicial.
La medición de la estabilidad a largo plazo de
formulaciones farmacéuticas líquidas se efectuaba a 25ºC. Se eligió
la temperatura de 25ºC para provocar, por una parte, una aceleración
de las reacciones de degradación, pero, por otra parte, para no
originar aberraciones producidas por temperaturas excesivamente
elevadas. Se describen métodos analíticos adecuados para la
determinación de la estabilidad de un interferón \beta en los
artículos recopilativos de J. Geigert (J. Parent. Sci. Technol. 43
(1989), 220-224) o de M.C. Manning, K. Patel y R.T.
Borchardt (Pharm. Res. 6 (1989), 903-918).
La medición de la actividad biológica después del
tiempo de conservación que en cada caso se había elegido, se
efectuaba mediante el método normalizado de la inhibición del efecto
citopático de un virus. Una descripción exacta del método de ensayo
utilizado se encuentra en las citas de Stewart, W.E. II (1981): The
Interferon System [El sistema de interferones] (segunda edición
ampliada), Editorial Springer: Viena, Nueva York; de Grossberg, S.E.
y colaboradores (1984), Assay of Interferons [Ensayo de
interferones]. En: Came, P.E., Carter W.A. (coordinadores de
edición) Interferons and their Applications [Interferones y sus
aplicaciones], Editorial Springer: Berlin, Heidelberg, Nueva York,
Tokio, páginas 23-43. Una formulación conforme a la
invención presenta, después de una conservación durante tres meses a
25ºC, una actividad biológica de por lo menos 80%, preferiblemente
de por lo menos 85% y de modo especialmente preferido de por lo
menos 90% de la actividad inicial.
Preferiblemente, una formulación conforme a la
invención posee, después de una conservación durante seis meses a
25ºC, una actividad biológica de por lo menos 80% y,
preferiblemente, de por lo menos 85% de la actividad inicial.
También en el caso de una conservación a
temperaturas más altas, p.ej. de 37ºC, las formulaciones conformes a
la invención presentan una estabilidad sorprendentemente alta a
largo plazo de la actividad biológica. Así, después de una
conservación durante un mes a 37ºC, se encontró una actividad
biológica de por lo menos 70% y, preferiblemente, de por lo menos
80% de la actividad inicial.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas
conformes a la invención están preferiblemente exentas de albúmina
de suero humano y -dejando aparte a la sustancia activa- están
exentas de polipéptidos humanos o animales, en particular de
proteínas de suero. Además, la formulación farmacéutica líquida
conforme a la invención está exenta de agentes tensioactivos, en
particular exenta de detergentes iónicos o/y de tensioactivos no
iónicos.
Las formulaciones conformes a la invención
contienen como sustancia activa un interferón \beta, es decir un
polipéptido, que presenta propiedades biológicas y/o inmunológicas
de un interferón \beta humano nativo y puede ser un interferón
\beta de origen natural o recombinante. Preferiblemente, la
formulación contiene un interferón \beta glicosilado, de modo
especialmente preferido un interferón \beta recombinante
procedente de células de CHO. Con la mayor preferencia, se utilizan
especies de interferón \beta, como las que son obtenibles a partir
de la línea celular BIC 8622 (ECACC 87 04 03 01) y están descritas,
por ejemplo, en los documentos
EP-B-0.287.075 y
EP-A-0.529.300.
La sustancia activa se encuentra en las
formulaciones conformes a la invención en una concentración de hasta
10 MU/ml. Estos intervalos de dosificación permiten una aplicación
inmediata sin ninguna dilución adicional, en vinculación con una
estabilidad especialmente buena a una temperatura elevada.
Otra característica preferida adicional de la
formulación farmacéutica líquida conforme a la invención consiste en
que ella presenta una integridad química después del almacenamiento
a 25ºC durante 3 meses y preferiblemente durante 6 meses, es decir
que es estable ante la disociación de péptidos, la oxidación y la
desglicosilación. La medición de la integridad química se efectúa
mediante un cartografiado de péptidos, una transferencia de borrón
Western así como un análisis de la glicosilación. Se deben
considerar como químicamente estables en conexión con la presente
invención las composiciones, en las que el interferón \beta, a
continuación de haber efectuado la formulación conserva por lo menos
un 85%, preferiblemente por lo menos un 90% de la integridad química
en las condiciones de almacenamiento elegidas.
Otra característica preferida adicional de las
formulaciones farmacéuticas líquidas conformes a la invención es una
integridad física después de un almacenamiento a 25ºC durante 3
meses y preferiblemente durante 6 meses. En este caso, la integridad
física se evalúa mediante medición de la transmisión a 420 nm así
como mediante observación visual de las soluciones. Se consideran
como físicamente estables aquellas soluciones cuya transmisión se
sitúa por encima de 90%, preferiblemente por encima de 93% en las
condiciones de almacenamiento elegidas, y en las que no se puede
comprobar ningún enturbiamiento al realizar una observación
visual.
Mediante la presente invención se pueden poner a
disposición, de manera sorprendente, formulaciones líquidas de un
interferón \beta, que son biológica, química y físicamente
estables durante un largo período de tiempo, así como están también
exentas de sustancias constituyentes indeseadas tales como, por
ejemplo, una albúmina de suero humano o agentes tensioactivos. Las
formulaciones conformes a la invención contienen, junto con la
sustancia activa, un tampón, que se encuentra preferiblemente en una
concentración de 10 mmol/l a 1 mol/l, de modo especialmente
preferido en una concentración de 20 mmol/l a 200 mmol/l, p.ej. de
aproximadamente 50 mmol/l a 100 mmol/l, y que sirve para mantener el
valor del pH de la formulación en el intervalo de 5 a 8,
preferiblemente de 5,5 a 8 y con mayor preferencia entre 6 y 7,4. Es
especialmente preferido un intervalo de pH comprendido entre 6 y 7,2
y, con la máxima preferencia, entre 6,2 y 6,8, puesto que aquí se
consigue una estabilidad especialmente alta mediando conservación de
la integridad molecular. El tampón se elige entre tampones
aceptables farmacéuticamente, p.ej. tampones de borato,
succinato,
L-malato, TRIS, salicilato, glicilglicina, trietanolamina, isocitrato, maleato, fosfato, citrato y acetato, o mezclas de ellos. Se utilizan preferiblemente tampones de fosfato, citrato y acetato o mezclas de ellos, de modo especialmente preferido un tampón de fosfato y citrato.
L-malato, TRIS, salicilato, glicilglicina, trietanolamina, isocitrato, maleato, fosfato, citrato y acetato, o mezclas de ellos. Se utilizan preferiblemente tampones de fosfato, citrato y acetato o mezclas de ellos, de modo especialmente preferido un tampón de fosfato y citrato.
La formulación conforme a la invención puede
contener, junto a la sustancia activa y el tampón, otras sustancias
coadyuvantes tolerables fisiológicamente, por ejemplo sustancias
coadyuvantes destinadas a adaptar la tonicidad a la tonicidad de la
sangre o de un tejido, p.ej. azúcares no reductores, azúcares
alcoholes tales como manita, sorbita, xilita o glicerol.
Además, la composición conforme a la invención
puede contener también agentes conservantes. Para fines
oftalmológicos se puede emplear, por ejemplo, tiomersal en una
proporción de 0,001 a 0,004% (en peso/volumen).
La invención se refiere, además, a preparados
farmacéuticos, que contienen una formulación líquida que a su vez
contiene un interferón \beta, tal como anteriormente se ha
descrito. Estos preparados farmacéuticos son adecuados especialmente
para la administración por vía oral, parenteral u oftalmológica. Las
formulaciones se presentan preferiblemente en dosis individuales de
1 a 25 MU de un IFN-\beta. Además, la invención se
refiere a un procedimiento para la producción de los preparados
farmacéuticos de este tipo, preparándose una formulación conforme a
la invención y, eventualmente, otras sustancias coadyuvantes
galénicamente necesarias, y llevándola a una forma de administración
adecuada.
La formulación conforme a la invención se puede
almacenar en adecuados viales de vidrio (clase hidrolítica 1),
lavados así como esterilizados, con tapones de goma (caucho
vulcanizado) aceptables farmacéuticamente.
Además, las formulaciones conformes a la
invención también se pueden envasar y emplear en condiciones
asépticas en jeringas prestas para su uso o por el contrario en una
jeringa del tipo de carpula para su empleo en sistemas
autoinyectables. Las soluciones acuosas se pueden liofilizar -aunque
esto no es preferido- mediante la adición de otras sustancias
coadyuvantes conocidas por un especialista en la materia, y poner a
disposición después, tras su reconstitución, en una forma
líquida.
Mediando adición de agentes conservantes
adecuados se pueden preparar formas medicamentosas líquidas de dosis
múltiples así como soluciones para gotas oculares (colirios) y
soluciones en forma de gotas para la administración por vía
oral.
Las sustancias coadyuvantes, necesarias todavía
adicionalmente para la preparación de las correspondientes formas de
administración, son conocidas por un especialista en la materia.
Además, la invención se explica mediante los
siguientes Ejemplos.
En todos los ejemplos se empleó un interferón
\beta obtenido a partir de células de CHO.
Se ensayaron las siguientes formulaciones:
- Formulación 1:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, pH de 5,0.
- Formulación 2:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0, 15 mg/ml de una albúmina de suero humano, 2 mmol/l de metionina, 50 mg/ml de glicerol.
- Formulación 3:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0, 50 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 4:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 5:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0.
- Formulación 17:
- 70 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, 2 mmol/l de metionina, pH de 6,5.
Las formulaciones se diluyeron a un contenido de
aproximadamente 10 a 15 MU/ml (es decir, de 10 a 15x10^{6}
U.I.(unidades internacionales)/ml).
Las formulaciones, con excepción de la
formulación 17 (véase más adelante), se almacenaron a 25ºC durante
el período de tiempo indicado en viales de vidrio de la clase
hidrolítica 1 (viales DIN 2R), que estaban cerrados con tapones de
caucho vulcanizado de clorobutilo usuales en el comercio. La
determinación de la actividad biológica (in vitro) se efectuó
tal como se describe en las citas de Stewart, W.E. II (1981): The
Interferon System (segunda edición ampliada), Editorial Springer:
Viena, Nueva York; de Grossberg, S.E. y colaboradores (1984), Assay
of Interferons. En: Came, P.E., Carter W.A. (coordinadores de
edición) Interferons and their Applications, Editorial Springer:
Berlin, Heidelberg, Nueva York, Tokio, páginas
23-43.
Los resultados están representados en las Tablas
1 a 5. En el caso de "% (Ref)" se trata de la indicación de la
actividad biológica referida a la actividad biológica de una muestra
de referencia almacenada a -20ºC durante el período de tiempo
indicado. En el caso de "% (0 Me)" se trata de la actividad
biológica porcentual referida al valor inicial a los 0 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las tablas anteriores, puede observarse que
las formulaciones que no contienen ninguna albúmina de suero humano
(formulaciones 1, 3, 4, 5) presentan, sorprendentemente, una
estabilidad mejor que la de una formulación que contiene una
albúmina de suero humano (formulación 2).
En el caso de la formulación 17 (véase
anteriormente), una solución de interferón sin ninguna albúmina de
suero humano se ajustó, en condiciones asépticas, a una actividad de
6 MU/0,5 ml. A continuación, la solución transparente e incolora se
esterilizó por filtración y, en un volumen en cada caso de 0,5 ml,
se envasó en jeringas de un solo uso previamente esterilizadas, que
luego se cerraron. Las jeringas prestas para su uso se almacenaron a
25ºC y se investigaron en cuanto a la transparencia, el valor del pH
así como la actividad biológica. En este caso, se produjeron los
siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayaron las siguientes formulaciones en
jeringas prestas para su uso:
- Formulación 6:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 7:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, pH de 5,0, 18 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 8:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, pH de 5,0, 18 mg/ml de glicerol, 15 mg/ml de una albúmina de suero humano, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 9:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, pH de 6,0, 18 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina.
- Formulación 10:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, pH de 6,5, 18 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina.
Las formulaciones se ensayaron en unos niveles de
dosis de 3 MU por 0,5 ml (nivel de dosis 3), 6 MU por 0,5 ml (nivel
de dosis 6) y 12 MU por ml (nivel de dosis 12).
Los resultados están representados en la
siguiente Tabla 6:
\newpage
A partir de los resultados de la Tabla 6 resulta
evidente que las formulaciones conformes a la invención sin ninguna
albúmina de suero humano presentan, sorprendentemente, una
estabilidad mejorada a 37ºC.
Para investigar la estabilidad química de
formulaciones líquidas de un IFN-\beta, se
formularon 7 tandas y se almacenaron a 25ºC. Después de 3 o bien 6
meses se efectuó una caracterización de la proteína mediante un
cartografiado con Lys-C y una analítica completa de
los hidratos de carbono. Se dedicó una especial atención a la
formación de sulfóxido de metionina y a la desialilación.
Aparte de la formulación 10 (véase anteriormente)
se ensayaron las siguientes formulaciones:
- Formulación 11:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, 2 mmol/l de metionina, pH de 7,0 a 7,2.
- Formulación 12:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 50 mmol/l de fosfato de sodio, pH de 7,0 a 7,2.
- Formulación 13:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 18 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina, pH de 5,0 a 5,2.
- Formulación 14:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 18 mg/ml de glicerol, pH de 5,0 a 5,2.
- Formulación 15:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 15 mg/ml de una albúmina de suero humano (de calidad médica), 18 mg/ml de glicerol, 2 mmol/l de metionina, pH de 5,0 a 5,2.
- Formulación 16:
- 50 mmol/l de citrato de sodio, 15 mg/ml de una albúmina de suero humano (de calidad médica), 18 mg/ml de glicerol, pH de 5,0 a 5,2 (de comparación).
El contenido en IFN-\beta se
situó en todas las tandas entre 10 y 11 MU/ml.
Para la realización de la analítica fue necesario
un aumento de la concentración de las muestras. Además, en las
tandas 15 y 16 hubo de eliminarse la albúmina de suero humano. Por
lo tanto, las muestras se vertieron sobre una columna de
cromatografía anti-\beta. El volumen inicial por
tanda era de 32 ml. Las tandas 13 a 16 se neutralizaron antes de la
cromatografía anti-\beta mediante la adición de
2,1 ml de Na_{2}HPO_{4} de 0,4 mol/l y 2,1 ml de
Na_{3}PO_{4} de
0,4 mol/l.
0,4 mol/l.
Para la inmunoadsorción de un interferón \beta
a un anticuerpo monoclonal contra el interferón \beta (BO2
Sepharose 6B, reticulado, de la entidad Celltech) una columna de
cromatografía C10 (de la entidad Pharmacia) se empaquetó con 5 ml de
BO2 Sepharose y se lavó 3 veces, cada una de ellas con
5-10 volúmenes de gel de PBS (solución salina
tamponada con fosfato), fosfato de sodio de 0,1 mol/l, pH de 2,0, y
una mezcla de PBS y KCl de 1 mol/l, con un caudal lineal de 1,0
cm/min.
La aplicación de aproximadamente 32 ml de la
solución que contenía interferón y HSA (albúmina de suero humano) se
efectuó con un caudal lineal de 0,5 cm/min.
El lavado se efectuó con 10 volúmenes de gel de
una mezcla de PBS y KCl de 1 mol/l con un caudal lineal de 1 cm/min
hasta la disminución de la OD (densidad óptica) a la línea de base.
La elución se efectuó con aproximadamente 1-2
volúmenes de gel de fosfato de sodio de 0,1 mol/l, pH de 2, con un
caudal lineal de 1 cm/min. Un interferón \beta se obtiene en este
caso como un pico individual con alta pureza. Este material eluido
es adecuado para la subsiguiente caracterización de la proteína.
Con la enzima endoproteinasa
Lys-C procedente de Achromobacter (AP), el
interferón \beta se disocia por el extremo C terminal de lisina,
en condiciones reductoras, en 12 péptidos.
En un matraz de reacción Eppendorf se vertieron
50 \mul de un material eluido procedente de la cromatografía
anti-\beta (12,5-50 \mug de
interferón \beta) y se mezclaron con 5 \mul de TRIS de 2 mol/l.
A esto se le añadió una endoproteinasa de la entidad Wako en una
relación de enzima a sustrato de 1:10 (solución de endoproteinasa
Lys-C en TRIS/HCl de 50 mmol/l, pH 9,0). La solución
se mezcló y se incubó a 30ºC durante 2 horas. Después de esto se
efectuó una adición a la tanda de 5 \mul de DTT (ditiotreitol) de
0,1 mol/l.
La separación de los péptidos se efectuó a través
de una columna de fase inversa (Vydac C18, 300 \ring{A}, 5 \mum,
2,1 mm) en una instalación de HPLC HP Serie 1090 M con detector de
conjunto de diodos a 214 nm, habiéndose utilizado un gradiente desde
A: 0,1% (v/v) de TFA y B: 0,1% (v/v) de TFA/70% (v/v) de
acetonitrilo. Los péptidos se numeraron en el orden de sucesión de
sus tiempos de retención y se coordinan con las siguientes
secuencias.
Utsumi y colaboradores (1989).
Characterization of four different
mammalian-cell-derived recombinant
human interferon-\beta1 [Caracterización de cuatro
diferentes interferones \beta1 humanos derivados de células de
mamífero]. Eur. J. Biochem. 181, 545-553.
Utsumi y colaboradores (1988):
Structural characterization of fibroblast human
interferon-\beta1 [Caracterización estructural de
un interferón \beta1 humano de fibroblastos]. J. Interferon
Res. 8, 375-384.
Allen, G. (1981): Laboratory
techniques in biochemistry and molecular biology. Sequencing of
proteins and peptides [Técnicas de laboratorio en bioquímica y
biología molecular]. Editorial Elsevier.
Castagnola y colaboradores (1988):
HPLC in Protein sequence determinations[La HPLC en
determinaciones de secuencias de proteínas]. J.
Chromatography 440, 213-251.
En los péptidos designados con (ox) el aminoácido
metionina se encuentra en forma de sulfóxido de metionina. La
cuantificación se basa en la determinación de la proporción del área
de superficie del pico del péptido oxidado con respecto al área de
superficie total del péptido intacto y del péptido oxidado. Las
proporciones de metioninas oxidadas son muy pequeñas en
preparaciones recientes de un interferón \beta. Durante el
almacenamiento, esta proporción crece más o menos fuertemente según
sean las condiciones de almacenamiento (tampón, valor del pH,
temperatura, etc.). Esta modificación no es deseada, puesto que
contribuye a la inestabilidad de la molécula del interferón \beta,
o bien puede influir significativamente sobre las propiedades in
vivo.
La proporción de los péptidos oxidados
AP4(ox), AP6(ox), AP8(ox) y AP10(ox) es,
por lo tanto, un importante criterio para la evaluación de la
integridad química de la molécula de interferón \beta en una
formulación líquida.
En la primera etapa, los oligosacáridos se
separaron del polipéptido y se desalinizaron.
Aproximadamente 0,7 ml del material eluido de la
cromatografía anti-\beta se dializaron en un tubo
flexible de diálisis (6 mm de diámetro, Sigma nº
D-9277) frente a 500 ml de un tampón de diálisis
(fosfato de sodio de 0,05 mol/l, NaCl de 0,10 mol/l, pH de 7,25) a
la temperatura ambiente, con ligera agitación, durante
16-20 horas. Después de esto, se cortó el tubo
flexible por un extremo y se extendió el contenido a un matraz de
reacción de Eppendorf. El volumen de muestra era, después de la
diálisis, de 1 ml.
A la muestra dializada se le añadieron con pipeta
20 \mul de Tween 20 (al 10%) y 15 \mul de una solución de
N-glicosidasa-F (de Boehringer
Mannheim). Esta mezcla se incubó a 37ºC durante 24 horas. Después de
haberse terminado la incubación, se centrifugó a 10.000 rpm durante
10 minutos, se filtró a través de 0,45 \mum, y a continuación se
cromatografió a través de una columna de desalinización (HR 10/10
Pharmacia nº 17-0591-01) con un
gradiente isocrático (eluyente A: agua destilada) con un caudal de
1,0 ml/min y se fraccionó. La detección de los oligosacáridos libres
se efectuó a 206 nm.
En la segunda etapa, los oligosacáridos puestos
en libertad se separaron a través de un intercambiador de iones,
diferenciados según el número de sus restos de ácidos siálicos.
Los oligosacáridos contenidos en el material
eluido de la columna de desalinización, aproximadamente 2 ml, se
fijaron a un intercambiador de aniones (Mono Q HR 5/5, Pharmacia nº
17-0546-01). Las formas asialo se
encuentran en la fracción que había pasado. Con ayuda de un
gradiente plano de NaCl se eluyeron las formas monosialo, disialo y
trisialo en el orden de sucesión indicado, manifiestamente separadas
entre sí.
Eluyente A:
Milli-Q-agua
Eluyente B: NaCl de 0,10 mol/l
Gradiente:
| Caudal: | 0,75 ml/min |
| Tiempo de elución: | 26 min (con regeneración, 36 min) |
| Detección: | UV 206 nm. |
La detección de las fracciones individuales de
oligosacáridos se efectuó por medio de un detector de UV a 206 nm.
El cálculo cuantitativo se llevó a cabo por medio de la integración
de las áreas de superficie de los picos individuales.
Las fracciones de oligosacáridos monosialo,
disialo y trisialo se hicieron pasar a continuación a través de una
columna de desalinización, como se describió anteriormente.
En la tercera etapa, los oligosacáridos cargados
se transformaron en oligosacáridos neutros, siendo disociados los
restos de ácidos siálicos terminales por hidrólisis en condiciones
ácidas de pH.
Para esto, de cada fracción de oligosacáridos se
vertieron aproximadamente 15 \mul más 15 \mul de Milli Q agua en
un micro-tubito de ensayo y se añadieron 30 \mul
de H_{2}SO_{4} de 10 mmol/l. A continuación se calentó a 80ºC
durante 90 min.
Después de esto, se centrifugó a 5.000 rpm
durante 1 min y la tanda se añadió con pipeta a un minivial. Los
hidratos de carbono, ahora neutros, se convierten, a un valor
alcalino del pH, en aniones débiles, y se fijan a una columna
intercambiadora de aniones (CarboPac PA1 (4x250 mm) P/N 35391, de
Dionex). La elución se efectúa con un gradiente de
Eluyente A: NaOH de 0,16 mol/l
Eluyente B: NaOH de 0,16
mol/l-acetato de Na de 0,10 mol/l,
Eluyente C: NaOH de 0,16
mol/l-acetato de Na de 0,75 mol/l.
Gradiente:
| Caudal: | 1,0 ml/min |
| Tiempo de elución: | 50 min |
| Detección: | por la PAD |
Para la determinación de los oligosacáridos se
emplea la PAD (de Pulsed Amperometric Detection = detección
amperométrica pulsante). La molécula de oligosacárido se oxida
electroquímicamente y se mide la corriente eléctrica resultante en
este caso. La PAD se distingue por una alta sensibilidad, de modo
que es posible sin dificultades una identificación en el orden de
magnitud de los ng (nanogramos). La señal inicial en el detector (en
mV) es directamente proporcional a la cantidad de hidrato de
carbono. La cuantificación se efectúa a través de la integración del
área de superficie de los picos.
Las muestras se almacenaron a -20ºC entre la
desglicosilación y el análisis.
Townsend (1988):
High-performance anion-exchange
chromatography of oligosaccharides [Cromatografía con intercambio de
aniones de alto rendimiento de oligosacáridos]. Analytical
Biochemistry 174, 459-470.
El cartografiado con Lys-C de las
tandas 11 a 16 no mostró ninguna diferencia con respecto al valor
inicial en lo que se refiere a los tiempos de retención y a la
calificación de los péptidos.
La determinación del contenido en sulfóxido de
metionina durante el almacenamiento del líquido dio los resultados
mostrados en las Tablas 7 (almacenamiento durante 3 meses) y 8
(almacenamiento durante 6 meses).
A partir de la Tabla 7 es evidente que, en el
caso de un almacenamiento durante tres meses, las tandas 13 y 15,
que contienen metionina, presentan, frente a las tandas exentas de
metionina, una proporción más pequeña de sulfóxido de metionina.
Después de un almacenamiento durante seis meses se hace más
manifiesta la influencia de la metionina añadida a las tandas 11, 13
y 15. Allí sólo es detectable un aumento muy pequeño del contenido
en sulfóxido de metionina. En las muestras exentas de metionina, el
contenido en sulfóxido de metionina aumenta algo más intensamente,
pero en la suma de todas las proporciones de metionina oxidada con
respecto al contenido total de metionina se sitúa por debajo de
10%.
En las Tablas 9a, 9b, 10a, 10b, 11a y 11b se
indican los resultados de la determinación de hidratos de carbono
después de tres o bien después de 6 meses de almacenamiento.
El interferón \beta-1a posee en
su cadena de aminoácidos una estructura de hidrato de carbono, que
está constituida por una sucesión definida de monosacáridos. Según
sea el tipo de ramificación, se habla de estructuras biantenarias
(con 2 brazos), triantenarias (con 3 brazos) y tetraantenarias (con
4 brazos).
La estructura de hidrato de carbono está
constituida por los monosacáridos manosa, fucosa,
N-acetil-glicosamina, galactosa y
ácido siálico.
En este caso, el ácido siálico ocupa una posición
especial desde múltiples puntos de vista:
- -
- Es el único monosacárido con un grupo cargado (grupo carboxilo).
- -
- Se presenta siempre en posición extrema en la cadena de hidrato de carbono.
- -
- Es disociable, enzimáticamente o bien hidrolíticamente, de modo esencialmente más fácil que los restantes monosacáridos.
- -
- Mientras que la cadena neutra de hidrato de carbono es muy constante en su estructura, en la porción del ácido siálico se presentan grandes fluctuaciones que dependen, entre otras cosas, del cultivo celular y del procedimiento de purificación del interferón.
Kagawa y colaboradores, J. Biol.
Chem. 263 (1988), 17508-17515;
documento
EP-A-0.529.300.
Se investigó el estatus de sialo (proporción
porcentual de las estructuras sialo individuales) tras un
almacenamiento durante tres meses (Tabla 9a) o bien tras un
almacenamiento durante seis meses (Tabla 9b). Una estructura de
hidrato de carbono, que no contiene ningún ácido siálico en posición
extrema, se designa como asialo. Una estructura de hidrato de
carbono, que contiene un ácido siálico en posición extrema se
designa como monosialo. Una estructura de hidrato de carbono que
contiene dos ácidos siálicos en posición extrema se designa como
disialo. Una estructura de hidrato de carbono que contiene tres
ácidos siálicos en posición extrema se designa como trisialo.
Además, se determinó la antenaridad (proporción
porcentual de tipos individuales de ramificación) tras un
almacenamiento durante tres meses (Tabla 10a) o bien tras un
almacenamiento durante seis meses (Tabla 10b). Una estructura de
hidrato de carbono con una ramificación y, por consiguiente, con dos
galactosas situadas en los extremos se designa como biantenaria.
Puede estar ocupada en posición terminal con cero a dos ácidos
siálicos. Una estructura de hidrato de carbono con dos
ramificaciones y, por consiguiente, con tres galactosas terminales
se designa como triantenaria. Puede estar ocupada en posición
terminal con cero a tres ácidos siálicos.
Además, se investigó el grado de sialilación
(cubrimiento porcentual de restos de galactosa terminales con ácido
siálico) tras un almacenamiento durante tres meses (Tabla 11a) o
bien tras un almacenamiento durante seis meses (Tabla 11b).
A partir de los resultados, puede observarse que
mediante el almacenamiento a un pH de 5 tiene lugar una
desialilación pequeña, pero reproducible. Un almacenamiento a un pH
de 7 no influye sobre el grado de sialilación.
La proporción de afuco indicada en las tandas 15
y 16 procede probablemente de proteínas ajenas procedentes de la
albúmina de suero humano añadida, que no se habían separado
cuantitativamente mediante la cromatografía
anti-\beta.
En lo referente a la antenaridad, no se realiza
ninguna influencia mensurable por el almacenamiento del líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Dr. Rentschler Biotechnologie GmbH
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Erwin-Rentschler-Str. 21
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- LUGAR: Laupheim
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- DISTRITO POSTAL: D-88471
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA SOLICITUD: Formulaciones líquidas de interferón \beta
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 14
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- FORMA LEGIBLE EN ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- SOPORTE DE DATOS: Disquette
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30 (EPA)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 109-115
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 100-105
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Val Leu Glu Glu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGIA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 46-52
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 116-123
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRAS INDICACIONES:/producto= "Xaa = Met(oxidada)"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Xaa Ser Ser Leu His Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 116-123
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 34-45
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN: 3
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRAS INDICACIONES:/producto= "Xaa = Met(oxidada)"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Xaa Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 11 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 124-134
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 34-45
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 14 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 20-33
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr
Cys Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 1-19
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN: 1
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRAS INDICACIONES:/producto= "Xaa = Met(oxidada)"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
Ser Ser Ans Phe Gln}
\sac{Cys Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 1-19
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 11:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
Ser Ser Ans Phe Gln}
\sac{Cys Gln Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 30 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 137-166
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg
Val Glu Ile Leu Arg}
\sac{Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr
Leu Arg Asn}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 47 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 53-99
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN: 10
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRAS INDICACIONES:/producto= "Xaa = Met(oxidada)"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Xaa Leu
Gln Asn Ile Phe Ala}
\sac{Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp
Asn Glu Thr Ile Val}
\sac{Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile
Asn His Leu Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 47 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: cadena individual
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- CLASE DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- POSICIÓN EN EL GENOMA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN EN EL MAPA: 53-99
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO. 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu
Gln Asn Ile Phe Ala}
\sac{Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp
Asn Glu Thr Ile Val}
\sac{Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile
Asn His Leu Lys}
Claims (13)
1. Formulación líquida que consta de un
interferón-\beta humano como sustancia activa, en
una concentración hasta de 10 MU/ml, de un tampón para el ajuste de
un valor del pH comprendido entre 5 y 8, y opcionalmente de
sustancias coadyuvantes para el ajuste de la tonicidad y/o agentes
conservantes tolerables fisiológicamente, y que después de un
almacenamiento a 25ºC durante 3 meses presenta una estabilidad a
largo plazo de la actividad biológica in vitro de por lo
menos 80% de la actividad inicial.
2. Formulación de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizada porque
contiene un interferón \beta glicosilado.
3. Formulación de acuerdo con la reivindicación
2,
caracterizada porque
el interferón \beta procede de células de
CHO.
4. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque
contiene el tampón en una concentración de 10
mmol/l a 1 mol/l.
5. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque
contiene un tampón elegido entre el grupo que
consta de tampones de fosfato, citrato y acetato, y de mezclas de
ellos.
6. Formulación de acuerdo con la reivindicación
5,
caracterizada porque
contiene un tampón de fosfato/citrato.
7. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6,
caracterizada porque
presenta un valor del pH entre 6 y 7,2.
8. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7,
caracterizada porque
presenta una integridad química después de un
almacenamiento a 25ºC durante 6 meses.
9. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8,
caracterizada porque
presenta una integridad física después de un
almacenamiento a 25ºC durante 6 meses.
10. Preparado farmacéutico,
caracterizado porque
contiene una formulación líquida de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Preparado farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 10 para la administración por vía oral, parenteral u
oftalmológica.
12. Preparado farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11 en forma de dosis individuales de 1 a 25
MU.
13. Procedimiento para la producción de un
preparado farmacéutico de acuerdo con una de las reivindicaciones 10
a 12,
caracterizado porque
se prepara una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 9 y eventualmente otras sustancias
coadyuvantes galénicamente necesarias y se lleva a una forma de
administración adecuada.
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|---|---|---|---|
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| EP97116562 | 1997-09-23 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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