ES2222748T3 - Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales. - Google Patents
Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales.Info
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Abstract
Utilización de una heparina de bajo peso molecular, que tenga un peso molecular medio comprendido entre 1000 y 10000 daltones, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades de las neuronas motrices.
Description
Utilización de heparinas de bajo peso molecular
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
motoneuronales.
La presente invención se refiere a la utilización
de heparinas de bajo peso molecular, que tienen un peso molecular
comprendido entre 1000 y 10000 daltones, para la prevención y/o el
tratamiento de las enfermedades que afectan a las neuronas
motrices.
La heparina estándar es un polisacárido sulfatado
de peso molecular medio de 12000-15000 daltones,
aislada de las mucosas intestinales de la vaca, del cordero y del
cerdo. La heparina se utiliza clínicamente para la prevención y el
tratamiento de los trastornos tromboembólicos pero a veces causa
hemorragias.
Desde hace una docena de años, la heparina se ha
reemplazado progresivamente por heparinas de bajo peso molecular que
ya no presentan o en un grado menor el inconveniente de hacer
sangrar y no necesitan más de una inyección al día en lugar de 2 a
3 inyecciones como la heparina estándar. Estas heparinas de bajo
peso molecular se preparan principalmente por fraccionamiento,
despolimerización controlada de la heparina o por síntesis química.
Estas, presentan una relación de actividad anti Xa/actividad anti
IIa superior a 2. La solicitud internacional WO 9106303 (Univ Case
Westwern Reserve; Gliatech Inc (US)) describe la utilización de la
heparina o de una parte de la molécula compuesta al menos de una
unidad de disacárido para la inhibición del crecimiento o de la
regeneración nerviosa.
Ahora se ha descubierto que las heparinas de bajo
peso molecular, que tienen un peso molecular medio comprendido entre
1000 y 10000 daltones, aumentan la supervivencia y/o el crecimiento
de las neuronas motrices y así pueden utilizarse para la prevención
y/o el tratamiento de las enfermedades que afectan a las neuronas
motrices.
Las enfermedades que afectan a las neuronas
motrices incluyen la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia
muscular espinal progresiva, la atrofia muscular infantil, y la
esclerosis lateral primaria.
De acuerdo con la invención, se utiliza una
heparina de bajo peso molecular que tienen un peso molecular medio
comprendido entre 1000 y 10000 daltones, principalmente entre 1500
y 6000 daltones, y en particular, entre 4000 y 5000 daltones.
Estas heparinas se pueden preparar por distintos
procedimientos a partir de la heparina:
- fraccionamiento en un medio de disolventes (FR
2440376, US 4692435),
- fraccionamiento sobre resina aniónica (FR
2453875),
- filtración en gel (BARROWCLIFFE, Throm. Res.
12, 27-36 (1977),
- cromatografía de afinidad (US 4401758),
- despolimerización controlada por medio de un
agente químico: ácido nitroso (EP 14184, EP 37319, EP 76279, EP
623629, FR 2503714, US 4804652, WO 813276),
\beta-eliminación a partir de un éster de la
heparina (EP 40144, US 5389618), peryodato (EP 287477), borohidruro
de sodio (EP 347588, EP 380943), ácido ascórbico (US 4533549),
peróxido de hidrógeno (US 4629699, US 4791195) hidróxido amónico
cuaternario a partir de una sal de amonio cuaternario de la heparina
(US 4981955)), hidróxido de metal alcalino (EP 380943, EP 347588) o
por vía enzimática (EP 64452, US 4396762, EP 244235, EP 244236, US
4826827, US 3766167) o por medio de irradiación (EP 269981).
Algunas, pueden prepararse igualmente por
síntesis química (US 4801583, US 4818816, EP 165134, EP 84999, FR
2535306).
Entre estas heparinas de bajo peso molecular que
tienen un peso molecular medio comprendido entre 1000 y 10000
daltones, se pueden citar particularmente la enoxaparina (DCI)
comercializada por RHONE-POULENC RORER, la
nadroparina (DCI) comercializada por SANOFI, la parnaparina (DCI)
comercializada por OPOCRIN-ALFA, la reviparina
(DCI) comercializada por KNOLL, la dalteparina (DCI) comercializada
por KABI PHARMACIA, la tinzaparina (DCI) comercializada por NOVO
NORDISK, la danaparoide (DCI) comercializada por ORGANON, la
ardeparina (DCI) desarrollada por WYETH AYERST, la certoparina
(DCI) comercializada por SANDOZ y los productos en estudio, tales
como el CY222 de SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis,
58 (1), 553 (1987)), el SR90107/ORG31540 de
SANOFI-ORGANON (Trombosis and Haemostasis, 74,
1468-1473 (1995)).
Preferiblemente, las heparinas de bajo peso
molecular que tienen un peso molecular medio comprendido entre 1000
y 10000 daltones, están constituidas por oligosacáridos que tienen
un ácido
2-O-sulfo-4-enopiranosurónico
en uno de sus extremos.
Se obtiene una heparina de bajo peso molecular
particularmente ventajosa por despolimerización de un éster de la
heparina, y principalmente un éster bencílico, por medio de una
base tal como la sosa.
En presencia de un soporte trófico proporcionado
por los factores neurotróficos BDNF o NT5, los cultivos de neuronas
motrices se componen de neuronas grandes y homogéneas con largas
neuritas ramificadas. Sin embargo, las neuronas motrices mueren por
apoptosis si el cultivo se lleva a cabo en ausencia de un soporte
trófico.
El efecto de las heparinas de bajo peso
molecular, que tienen un peso molecular medio comprendido entre 1000
y 10000 daltones, ha sido determinado en un modelo de degeneración
inducida por la privación del factor neurotrófico de neuronas
motrices en el cultivo.
Además, los astrocitos juegan un importante papel
en el control y el mantenimiento de un ambiente adecuado para la
sobrevivencia de las neuronas motrices.
El efecto de las heparinas de bajo peso
molecular, que tienen un peso molecular medio comprendido entre 1000
y 10000 daltones, también se ha ensayado sobre un
co-cultivo de neuronas motrices y de astrocitos.
Los protocolos utilizados son los siguientes:
Los cultivos enriquecidos en neuronas motrices se
preparan utilizando el método de centrifugación descrito por
R.L.SCHNAAR y A.E. ACHAFFNER, J. Neurosci., l,
204-217 (1981) y modificado por W. CAMU y C.E.
HENDERSON, J. Neurosci. Methods, 44, 59-70 (1992).
Las médulas espinales de embriones de rata E15 se disecaron
estérilmente se les quitaron los cordones espinales dorsales. A
continuación se cortaron y se incubaron 15 minutos a 37ºC en PBS
(tampón de fosfato salino: NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM,
Na_{2}HPO_{4} 6,45 mM, KH_{2}PO_{4} 1,47 mM) al que se ha
añadido 0,05% de tripsina. La disociación de las células se completa
por trituración con la extremidad de una pipeta en 1 ml en el medio
de cultivo al que se ha añadido albúmina de suero bovino (BSA) y
ADNasa. La suspensión de células se expone sobre una banda de
metrizamida 6,5% peso/volumen en un medio L15 (comercializado por
Gibco BRL) y se centrifugan a 500 g durante 15 minutos. La banda de
la interfaz que contiene las neuronas motrices se recupera. Las
neuronas motrices se distribuyen a una densidad de 5000 células por
35 mm en cajas de cultivos prerevestidas con
poliornitina-laminina en un medio L15 al que se ha
añadido bicarbonato de sodio (22 mM), coalbúmina (0.1 mg/ml),
putrescina (0.1 mM), insulina (5 \mug/ml), selenito de sodio (31
nM), glucosa (20 mM), progesterona (21 nM), penicilina (100 Ul/ml)
y estreptomicina (100ug/ml). Los cultivos se mantienen a 37ºC en
una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}.
Los astrocitos se obtienen a partir de embriones
de ratas según el método de R.P. SANETO Y J. DE VELLIS, en
Neurochemistry, a practical approach (A.J. TURNER y H.S. St JOHN).
IRL Press, Oxford-Washington DC, p.
27-63 (1987) ligeramente modificado. Las médulas
espinales se disecan estérilmente, se les quitan las meninges y los
ganglios dorsales. Se transfieren de cinco a diez médulas espinales
al PBS (tampón de fosfato salino : NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM,
Na_{2}HPO_{4} 6,45 mM, KH_{2}PO_{4} 1,47 mM) y se cortan
antes de la incubación a 37ºC durante 25 minutos en PBS al que se
ha añadido 0,25% de tripsina. El tratamiento enzimático se detiene
por adicción de 10 ml del medio de Dubelcco-Eagle
modificado (DMEM) al que se ha añadido 10 % de suero fetal de vaca
(FCS) y las células se recogen por centrifugación. Se efectúa otra
etapa de disociación mecánica utilizando la extremidad de una
pipeta de 1 ml. Las células se extienden con una densidad de
1.5-2x10^{6} células por 25 cm^{2} de medio de
cultivo en DMEM al 10% de FCS. Después de 2 días in vitro los
cultivos se alimentan cada día hasta el final de la duración del
estudio. Cuando se obtiene una monocapa visible de células, los
cultivos se agitan 48 horas a 250 rpm, y al día siguiente, las
monocapas se tratan con arabinosido de citosina (10^{-5}M)
durante 48 horas. Las monocapas de astrocitos se amplifican a
continuación a una densidad de cinco por 35 mm sobre las placas de
cultivo para los frascos de cultivo de 25 cm^{2} al principio del
estudio.
Los cultivos de astrocitos espinales están
compuestos a lo sumo de 98% de células inmunorreactivas para la
proteína glial fibrilar ácida (GFAP). Las monocapas de astrocitos
se exponen al producto que se quiere ensayar, en solución acuosa
durante 24 horas a la concentración indicada. Las monocapas de
astrocitos se lavan a continuación con DMEM y se mantienen 2 horas
en un medio de cultivo al que se añaden las neuronas motrices. Dos
horas después de la alimentación y durante 2 ó 3 días, el vehículo
o el producto que va a ensayar se añade al medio de
cultivo.
cultivo.
Las células se fijan en 4% de paraformaldehído y
0,1% de glutaraldehído en el PBS (pH 7.4 a 4ºC durante 15 minutos).
A continuación se lavan los cultivos y los sitios no específicos
bloqueados con el 10% de suero de cabra y 2% de albúmina de suero
bovino (BSA) en el PBS. Estos cultivos se incuban sucesivamente con
anticuerpos de factor de transcripción Islet ½ una noche a 4ºC y
con estreptavidinperoxidasa (1/200, Gibco) durante 60 minutos. Los
anticuerpos se visualizan utilizando la reacción DAB/peróxido de
hidrógeno. Los anticuerpos de antineurofilamentos (LC Amersham) se
utilizan para la identificación de neuritas.
Las células inmunorreactivas para la homoproteína
Islet ½ o por los neurofilamentos y que muestran neuritas más largas
que los diámetros de 10 células se consideran como neuronas
motrices adecuadas. Se evalúa el número de neuronas motrices por
recuento de células marcadas en una superficie de 1,44 cm^{2}
bajo microscopio con 200 aumentos. Los valores se expresan como un
número de neuronas motrices por cm^{2} o un porcentaje del número
de neuronas motrices presentes en los cultivos mantenidos con
factores tróficos (BDNF/NT5 1ng/mg). Los experimentos se llevaban a
cabo como mínimo 3 veces.
Los análisis estadísticos se llevan a cabo
utilizando el ensayo de Student (ensayo-t).
Los ensayos se han hecho utilizando la
enoxaparina como heparina de bajo peso molecular.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
| Número de neuronas motrices % en comparación | |
| con el control \pm desviación típica | |
| Vehículo | 100 \pm 21 |
| Enoxaparina | |
| 1 ng | 118 \pm 33 |
| 10 ng | \hskip1,2cm 196 \pm 47 (P<0,05) |
| 50 ng | 149 \pm 22 |
Estos resultados demuestran que el pretratamiento
de los astrocitos con la enoxaparina aumenta el número de neuronas
motrices que se depositan sobre la monocapa de los astrocitos.
En este ensayo, la enoxaparina no induce ningún
efecto morfológico aparente.
| Supervivencia de neuronas motrices % en comparación | |
| con el control \pm desviación típica | |
| Vehículo | 99,5 \pm 5,1 |
| Enoxaparina | |
| 1 ng | 109,3 \pm 16,9 |
| 10 ng | \hskip1,5cm 120,7 \pm 3,2 (P= 0,0066) |
Estos resultados demuestran que la enoxaparina
aumenta la supervivencia de las neuronas motrices.
| Número de neuronas motrices Gruesas (500 \mum) | |
| por cm^{3} | |
| Vehículo | 38 |
| Enoxaparina | |
| 1 ng/ml | 48 |
| 10 ng/ml | 66 |
Estos resultados demuestran que la enoxaparina
aumenta el número de neuronas motrices gruesas en comparación con
el control.
Las monocapas de astrocitos responden al esfuerzo
inducido por la exposición a concentraciones,
sub-letales, de radicales libres y aumento de la
producción de la actividad trófica de las neuronas motrices. En
particular, el flujo de concentraciones débiles de peroxinitrito
formado por SIN-1 (200 umol/mn) estimulan de manera
importante la capacidad trófica de las monocapas de astrocitos
después del final de los estímulos. El efecto de la enoxaparina ha
sido por tanto estudiado sobre este efecto.
Las monocapas de astrocitos se tratan 24 horas
con el vehículo o la enoxaparina (10 ng/ml) y se tratan 1 hora con
2 mM de SIN-1 (medio nitrogenado). Después del
lavado, las neuronas motrices se exponen a un medio L15. Después de
2 horas, se añade de nuevo vehículo o enoxaparina.
| Número de neuronas motrices % en | |
| comparación con el control | |
| Vehículo | 100 |
| SIN-1 (2mM) | 125 |
| Enoxaparina (10 ng/ml) | 115 |
| Enoxaparina (10 ng/ml) * SIN-1 (2 mM) | 160 |
Estos resultados demuestran que la enoxaparina y
el SIN-1 aumentan la capacidad trófica de los
astrocitos. Además, la enoxaparina potencia el efecto trófico del
SIN-1.
La presente invención se refiere a la utilización
de una heparina de bajo peso molecular, que tiene un peso molecular
medio comprendido entre 1000 y 10000 daltones, para la preparación
de un medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de las
enfermedades de las neuronas motrices y principalmente la
esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal
progresiva, la atrofia muscular infantil, y la esclerosis lateral
primaria.
Los medicamentos están constituidos por una sal
(preferentemente con sodio o calcio) de una heparina de bajo peso
molecular, bajo la forma de una composición en que está asociada a
cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser
inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo con la
invención pueden emplearse por vía intravenosa, subcutánea, oral,
rectal, tópica o pulmonar (inhalación).
Las composiciones estériles para administración
intravenosa o subcutánea son generalmente soluciones acuosas. Estas
composiciones pueden contener también adyuvantes, en particular
agentes humectantes, isotonificantes, emulsificantes, dispersantes
y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de diversas
formas, por ejemplo, por filtración aséptica, incorporando a la
composición agentes esterilizantes, por irradiación. También se
pueden preparar bajo la forma de composiciones sólidas estériles
que pueden disolverse en el momento de su utilización en agua
estéril u otro medio cualquiera inyectable estéril.
Como composiciones sólidas para la administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones, el principio
activo está mezclado con uno o más diluyentes inertes, tal como el
almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo atmósfera de
argón. Estas composiciones también pueden comprender otras
sustancias además de los diluyentes, por ejemplo, uno o más
lubrificantes tal como estearato de magnesio o talco, un agente
que favorezca la absorción oral, un colorante, un revestimiento
(grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan
diluyentes inertes, tal como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender otras sustancias además de las diluyentes, por ejemplo,
productos humidificadores, edulcorantes, espesantes, aromatizantes
o estabilizantes.
Las composiciones para administración rectal son
supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como manteca de caco,
glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser, por ejemplo, cremas lociones, colirios, colutorios,
gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto que se busca, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
generalmente están comprendidas entre 0,2 mg y 4 mg por kg por día
por vía subcutánea, o sea 14 a 280 mg por día para un adulto.
De una manera general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los
otros factores propios del sujeto a tratar.
La invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de medicamentos útiles para la
supervivencia y/o el crecimiento de neuronas motrices y, en
particular, en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de
las neuronas motrices, y particularmente la esclerosis lateral
amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresivas, la atrofia
muscular infantil, la esclerosis lateral primaria, que consiste en
mezclar una heparina de bajo peso molecular, que tenga un peso
molecular medio comprendido entre 1000 y 10000 daltones, con uno o
más diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Claims (17)
1. Utilización de una heparina de bajo peso
molecular, que tenga un peso molecular medio comprendido entre 1000
y 10000 daltones, para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de las enfermedades de las neuronas
motrices.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica, la atrofia muscular espinal progresiva, la atrofia
muscular infantil, o la esclerosis lateral.
3. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 y 2, para la que la heparina de bajo peso
molecular tiene un peso molecular medio comprendido entre 1500 y
6000 daltones.
4. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 y 2, para la que la heparina de bajo peso
molecular tiene un peso molecular medio comprendido entre 4000 y
5000 daltones.
5. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular está constituida por oligosacáridos que tienen un ácido
2-O-sulfo-4-enopiranosurónico
en uno de sus extremos.
6. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, para la que la heparina de bajo peso
molecular se obtiene por despolimerización de un éster de heparina
por medio de una base.
7. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la enoxaparina.
8. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la nadroparina.
9. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la parnaparina.
10. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la reviparina.
11. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la dalteparina.
12. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la tinzaparina.
13. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la danaparoide.
14. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la ardeparina.
15. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la certoparina.
16. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es la CY222.
17. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la que la heparina de bajo peso
molecular es el SR90107/ORG31540.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9815919A FR2787329B1 (fr) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Nouvelle application therapeutique des heparines de bas poids moleculaire |
| FR9815919 | 1998-12-17 |
Publications (1)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99958308T Expired - Lifetime ES2222748T3 (es) | 1998-12-17 | 1999-12-13 | Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades motoneuronales. |
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