ES2218732T3 - 2-cianoacrilatos de alquilo sumamente puros. - Google Patents
2-cianoacrilatos de alquilo sumamente puros.Info
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Abstract
PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN 2-CIANOACRILATO DE ALQUILO DE GRAN PUREZA, CARACTERIZADO PORQUE EL ALQUILO TIENE DE 1 A 10 ATOMOS DE CARBONO, Y PORQUE: A) SE HACE REACCIONAR FORMALDEHIDO CON UN ESTER DEL CIANOACETATO DE ALQUILO POR MEDIO DE UN CATALIZADOR, EN UNA MEZCLA DE DISOLVENTES, SELECCIONADOS ENTRE EL GRUPO FORMADO POR ACETATO DE ETILO, DIGLIMO, DICLOROETANO Y BENCENO, QUE PRODUCE UN OLIGO-(2-CIANOACRILATO DE ALQUILO); B) EL PRODUCTO DE (A) SE SEPARA EN FORMA DE SOLIDO; C) EL PRODUCTO DE (B) SE DESPOLIMERIZA BAJO ATMOSFERA DE DIOXIDO DE AZUFRE LIBRE DE OTROS INHIBIDORES DE LA POLIMERIZACION PARA PRODUCIR UN 2-CIANOACRILATO DE ALQUILO CON UNA PUREZA DEL 98 AL 100%.
Description
2-cianoacrilatos de alquilo
sumamente puros.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de un 2-cianoacrilato de alquilo
sumamente puro, en el que el grupo alquilo tiene
1-10 átomos de C, caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar formaldehído con un éster de cianoacetato de alquilo mediante un catalizador en una mezcla de disolventes seleccionada del grupo que comprende acetato de etilo, diglyme [bis(2-metoxietil) éter], dicloroetano y benceno,
- proporcionando un oligo-(2-cianoacrilato de alquilo);
- b)
- el producto de (a) se separa en forma de un sólido;
- c)
- el producto de (b) se despolimeriza bajo una atmósfera de dióxido de azufre libre de otros inhibidores de polimerización para proporcionar un 2-cianoacrilato de alquilo con una pureza del 98-100%.
En 1951, se demostró que los cianoacrilatos
poseían buenas propiedades adhesivas. El cianoacrilato de metilo fue
el primer cianoacrilato comercializado como adhesivo en 1958, con el
nombre de Eastman 910. Otros cianoacrilatos se abrieron camino,
tales como el pegameto Super glue, el Krazy glue o Histoacryl Blue
(2-cianoacrilato de butilo).
Se conocen procesos para la preparación de
cianoacrilatos de alquilo. Un procedimiento por despolimerización de
poli-alfa-cianoacrilatos de alquilo
y con destilación subsecuente de los monómeros mediante columnas de
destilación especiales es descrito en el documento DE 36 38 171.
Una despolimerización de poli-(cianoacrilatos de
alquilo) en presencia de P_{2}O_{5}, hidroquinona y otros
aditivos como tris(m-cresil) fosfato se
describe en el documento DE 34 09 716.
Se conoce la síntesis y la degradación de
poli-(alfa-cianoacrilatos de alquilo) por la
publicación de F. Leonard et al., J. Appl. Polymer
Science, 10 (1966), 259-272. Leonard usa metanol
como disolvente para hacer reaccionar el formaldehído con ésteres de
cianoacetato de alquilo.
La capacidad de los cianoacrilatos de alquilo
para adherirse firmemente a la mayor parte de las superficies ha
provocado un considerable interés médico.
Los cianoacrilatos para cirugía dental pueden
usarse como cola para aleaciones o como adhesivos para cemento
dental. Además, pueden usarse para los casos de fracturas de
hueso.
Se han usado Eastman 910 y Histoacryl Blue,
basados respectivamente en cianoacrilato de metilo y de
n-butilo en cirugía de la nariz, oídos, ojos y piel.
Estos compuestos polimerizan rápidamente cuando se aplican sobre la
superficie del tejido biológico.
Sin embargo, los cianoacrilatos de alquilo usados
para estos objetivos muestran alguna toxicidad. Esta es la razón por
la que hoy día estos adhesivos quirúrgicos son usados sólo para
reforzar suturas y en pulverizadores como agentes hemostáticos.
Histoacryl Blue es un adhesivo comercializado.
Aunque ya no se usa como sustitutivo para las suturas en cirugía
porque algunos estudios in vitro han advertido de una cierta
toxicidad después de la aplicación de este compuesto. Por
consiguiente, los cirujanos están en este momento poco dispuestos a
usarlo (M. Forseth y K. O'Grady, "The current status of
cyanoacrylate and fibrin tissue adhesives", J. of
Long-term Effects of Medical Implants, 1992,
2(4), 221-233; F. Leonard, "The
n-alkyl alphacyanoacrylate tissue adhesives",
Annales New York Academy of Sciences, 1985,
203-213; "Toxicity of alkyl
2-cyanoacrylates: I.Periphal nerve", Arch.
Surg., 1966, 93, 441-446).
Esta toxicidad parece ser causada por la
presencia de impurezas durante la síntesis y la preparación de
cianoacrilatos de alquilo.
Además, las impurezas inician la polimerización
de los monómeros obtenidos y afectan a su estabilidad.
Los monómeros obtenidos por procesos de la
técnica anterior fueron encontrados que tenían una pureza <
98%.
El objeto de la invención es descubrir un
procedimiento mejorado para la preparación de cianoacrilatos de
alquilo que sean sumamente puros.
Sorprendentemente, ha sido encontrado que los
cianoacrilatos de alquilo fáciles de conseguir por el procedimiento
de acuerdo con la invención muestran una pureza más alta que el 98%,
generalmente la pureza está entre el 99,00 y 100%, en la mayor parte
de los casos entre el 99,98 y el 100%.
El esquema de síntesis es como sigue:
1. oligomerización
2. despolimerización
Los cianoacetatos de alquilo y el
(para-)formaldehído son compuestos conocidos. La preparación de los
cianoacetatos de alquilo se lleva a cabo análogamente a, por
ejemplo, K. Tarui y S. Morimoto, Japón. 3418 (1956); Chem. Abstr.
51, 13910i, por esterificación del ácido cianoacético con el alcohol
correspondiente.
Disolventes adecuados usados en la primera etapa
son, por ejemplo, acetato de etilo, diglyme, dicloroetano y benceno
o mezclas de disolventes. Preferiblemente, se usa acetato de etilo,
dicloroetano o una mezcla de etilacetato/diglyme o
dicloroetano/diglyme en la etapa de polimerización.
Los catalizadores adecuados son preferiblemente
bases tales como la piperidina.
La reacción oportunamente ocurre a temperaturas
entre 30 y 120ºC; preferiblemente se lleva a cabo entre 40 y 110ºC,
pero particularmente y preferiblemente entre 70 y 110ºC.
Con los oligómeros obtenidos en forma de un
sólido en la primera etapa, puede llevarse a cabo la etapa de
despolimerización sin la necesidad de la adición del secuestrante de
aniones P_{2}O_{5} o la adición de otros inhibidores de
polimerización de radicales.
El uso de P_{2}O_{5} e hidroquinona se
describe en la publicación de Leonard et al. y en el
documento DE 34 09 716.
En contraste con lo que se conoce de la técnica
anterior (documento DE 34 09 716), no hay ninguna necesidad de
añadir un estabilizador de radicales libres tal como la hidroquinona
para inhibir la polimerización de radicales libres durante la etapa
de despolimerización.
La despolimerización se lleva a cabo
oportunamente bajo temperaturas en baño de silicio entre 100 y
250ºC, preferiblemente entre 150 y 230ºC, pero más preferiblemente
entre 160 y 210ºC.
La despolimerización se lleva a cabo a una
presión en el intervalo de 10 Pa a 13 kPa, preferiblemente entre 20
Pa y 700 Pa, más preferiblemente entre 30 y 400 Pa, pero es
particularmente preferible entre 30 y 300 Pa (0,3 - 3 mbar).
La invención también se refiere a un
procedimiento, en el que la reacción de polimerización de
formaldehído con ésteres de cianoacetato de alquilo se lleva a cabo
oportunamente a temperaturas entre 10 y 150ºC, preferiblemente entre
20 y 130ºC, más preferiblemente entre 30 y 120ºC.
Además, la invención se refiere a un
procedimiento, en el que la despolimerización se lleva a cabo bajo
temperaturas entre 100 y 250ºC. Además, la invención se refiere a un
procedimiento en el que la despolimerización se lleva a cabo a una
presión en el intervalo de 10 Pa a 13 kPa.
El grupo alquilo tiene 1-10
átomos de C y preferiblemente es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo (amilo),
isopentilo, hexilo, cyclohexilo, heptilo, octilo, nonilo o
decilo.
Los 2-cianoacrilatos de alquilo
pueden usarse como adhesivos.
Preferiblemente, pueden usarse como colas
quirúrgicas.
Además, pueden usarse como revestimientos en
formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, para la encapsulación de
medicamentos, tales como el descrito por ejemplo por C. Dubernet y
J.P. Benoit, L'actualité chimique, 19-28 Décembre
(1986).
Además, pueden usarse como resinas en
microlitografía en la fabricación de circuitos integrados.
Arriba y en lo sucesivo en este documento, todas
las temperaturas son indicadas en ºC. La determinación de la pureza
es determinada por cromatografía de gases (CG) como sigue:
| Condición I | Condición II* | |
| Columna usada | Megaboro: diámetro = 0,536 mm; | Megaboro: diámetro = 0,536 mm; |
| longitud = 15 m; fase estacionaria: | longitud = 15 m; fase estacionaria: | |
| DB 225 | DB 225 | |
| Disolvente | Nitrometano o cloroformo | |
| (monómero 10% p/p) | ||
| Temperatura (columna) | 150-170 | 170(isoterma) |
| Temperatura (inyección) | 220 | 220 |
| Temperatura (detector) | 250 | 250 |
| *El 2-cianoacrilato de alquilo se inyecta puro. |
(Ejemplo
comparativo)
Se prepararon 2-cianoacrilato de
n-hexilo y 2-cianoacrilato de
n-butilo de acuerdo con la publicación de Leonard
et al.
El análisis de CG en la condición I reveló un
pico del disolvente así como del monómero.
Los análisis confirman los valores de pureza
dados por Leonard et al. estando entre 98,5 y 100%.
Sin embargo, analizando los mismos compuestos
bajo CG en la condición II, el cromatograma muestra picos
adicionales que fueron cubiertos por el pico del disolvente en la
condición I.
En cuanto a los picos adicionales el
2-cianoacrilato de n-hexilo mostró
una pureza del 96,03% y el 2-cianoacrilato de
n-butilo mostró un valor del 97,67%.
Se añadieron 3,48 g (0,11 g mol) de
paraformaldehído y 0,33 ml de piperidina a una solución de 12,5 ml
de benceno y 12,5 ml de diglyme a aproximadamente 50ºC.
Se añadieron 19,32 g (0,1157 mol) de cianoacetato
de n-butilo gota a gota a aproximadamente 90ºC
(condición de reflujo). Después de la separación azeotrópica del
agua, se eliminaron los disolventes por destilación bajo presión
reducida (1,33 hPa) sin añadir pentaóxido de fósforo.
El residuo viscoso se disolvió en metanol
caliente. Después de 12 horas a -18ºC el oligo-(2 cianoacrilato de
n-butilo) sólido se separó por filtración y se
secó.
La despolimerización fue llevada a cabo en un
aparato completamente seco bajo atmósfera de dióxido de azufre
(pureza de SO_{2} = 99%). El oligómero sólido se calentó a 170ºC
bajo presión reducida [50 Pa (0,5 \ mbar)]. El monómero de
2-cianoacrilato de n-butilo se
recogió en un receptáculo enfriado; b.p. 80º_{0,5 \ mbar}; pureza
(CG, condición II) del 99,5%.
El siguiente 2-cianoacrilato de
alquilo se obtiene análogamente:
2-cianoacrilato de
n-hexilo, b.p. 90º_{0,5 \ mbar}; pureza (CG,
condición II) 99,99%;
2-cianoacrilato de isobutilo,
b.p. 65º_{0,5 \ mbar}; pureza (CG, condición II) 99,99%;
2-cianoacrilato de isoamilo, b.p.
73º_{0,5 \ mbar}; pureza (CG, condición II) 99,6%;
2-cianoacrilato de
n-amilo, b.p. 70º_{0,5 \ mbar}; pureza (CG,
condición II) 99,99%;
2-cianoacrilato de cyclohexilo,
b.p. 100º_{0,5 \ mbar}; pureza (CG, condición II) 99,99%.
El 2-cianoacrilato de
n-butilo fue obtenido análogamente al Ejemplo 2,
pero fue sustituido benceno por acetato de etilo; pureza (CG,
condición II) 99,99%.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de un
2-cianoacrilato de alquilo sumamente puro, en el que
el grupo alquilo tiene 1-10 átomos de C,
caracterizado porque:
- a)
- el formaldehído se hace reaccionar con un éster de cianoacetato de alquilo mediante un catalizador en un disolvente adecuado seleccionado del grupo que comprende acetato de etilo, diglyme, dicloroetano y benceno o una mezcla de los mismos proporcionando un oligo-(2-cianoacrilato de alquilo);
- b)
- el producto de (a) se separa en forma de un sólido;
- c)
- el producto de (b) se despolimeriza bajo una atmósfera de dióxido de azufre libre de otros inhibidores de polimerización para proporcionar un 2-cianoacrilato de alquilo con una pureza del 98 - 100%.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente adecuado es una mezcla de
disolventes de acetato de etilo y diglyme.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente adecuado es una mezcla de
disolventes de dicloroetano y diglyme.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción de polimerización
de formaldehído con ésteres de cianoacetato de alquilo se lleva a
cabo a temperaturas entre 30 y 120ºC.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que la despolimerización se lleva
a cabo bajo temperaturas entre 100 y 250ºC.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que la despolimerización se lleva
a cabo a una presión en el intervalo de 10 Pa a 13 kPa.
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