ES2218539T3 - Procedimiento para la obtencion de un gel de prednisolona esteril. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE UN GEL ESTERIL DE PREDNISOLONA, Y SE CARACTERIZA PORQUE SE OBTIENE UN GEL ESTERIL DE POLIACRILATO DE MANERA CONOCIDA, SE ESTERILIZA PREDNISOLONA O SUS ESTERES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, Y SE INCORPORAN AL GEL DE POLIACRILATO EN CANTIDADES APROPIADAS BAJO CONDICIONES ASEPTICAS, O SE SUSPENDE LA PREDNISOLONA ESTERIL O SUS ESTERES EN PARTE DE LA CANTIDAD DE AGUA NECESARIA PARA OBTENER LA SUSPENSION DE POLIACRILATO, SE INCORPORA HOMOGENEAMENTE EN EL POLIACRILATO, Y ENTONCES SE TRANSFORMA EN GEL.

Description

Procedimiento para la obtención de un gel de prednisolona estéril.

La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un gel estéril de prednisolona.

La prednisolona es un glucocorticoide, cuyo efecto inhibidor de la inflamación es aproximadamente dos a tres veces más potente que el de la cortisona. La prednisolona se utiliza como agente inhibidor de la inflamación y antirreumático y, concretamente, en aplicación local preferentemente también contra dermatosis y alergias. Como agente inhibidor de las inflamaciones y antialérgico, la prednisolona se emplea también en gran medida en la terapia ocular.

Las preparaciones de prednisolona obtenibles hasta el presente en el comercio para la aplicación tópica, especialmente en el ojo, son o bien suspensiones acuosas, dado que la prednisolona no se disuelve en agua en cantidades suficientes y, por lo tanto, tiene que emplearse a modo de suspensión, o ungüentos de prednisolona y, concretamente, la mayoría de las veces ungüentos en suspensión. El inconveniente de las suspensiones acuosas del producto activo consiste regularmente, como conoce el tecnólogo farmacéutico, en el peligro de la denominada formación de torta, es decir en la formación de una sedimentación que requiere la aplicación de una sacudida como paso previo a la aplicación. Esta sacudida del medicamento no se lleva a cabo correctamente por parte de los profanos, en muchas ocasiones y de todos modos tiene el inconveniente de que pueden presentarse, por este motivo, inexactitudes a la hora de la dosificación. Los inconvenientes de los ungüentos en suspensión consisten en la compatibilidad relativamente mala debido al tamaño de las partículas y, como es usual, a los inconvenientes provocados en la vista debido a la formación de un velo, que reduce claramente la aceptación por parte de los pacientes. Por lo tanto existe una necesidad de formas de aplicación tópicas perfectamente compatibles de la prednisolona en forma de geles, especialmente para el empleo en el ojo. La solicitud de patente EP 0562445 A2 divulga un gel con una viscosidad desde 10.000 hasta 50.000 mPas, constituida por un polialcoilato, por otro polímero o mezcla de polímeros, los productos auxiliares, usuales para la aplicación en el ojo y, en caso dado, uno o varios productos activos conocidos en oftalmología. La obtención de tales geles se enfrenta, sin embargo con graves dificultades puesto que las suspensiones acuosas de prednisolona o sus ésteres farmacéuticamente aceptables no pueden esterilizarse mediante autoclave puesto que el tratamiento térmico acelera la hidrólisis del producto activo y además existe el peligro de la iniciación de un crecimiento cristalino indeseado. Los geles, tales como por ejemplo los geles de poliacrilato pueden esterilizarse, en principio, por calor, pero para la aplicación en el ojo se requieren agentes isotonizantes en la preparación y estos agentes isotonizantes, tales como sorbitol, glicerina y similares tienen tendencia a colorearse mediante el tratamiento térmico o, con otras palabras, los geles de poliacrilato que contienen los productos auxiliares presentan, después del tratamiento en el autoclave, un color parduzco que no es aceptado por parte de los pacientes.

La solicitud de patente WO 86/03966 muestra la obtención de un gel ocular de ácido fusidínico a base de poliacrilatos sin intervención de una esterilización térmica del producto activo. En este caso se disuelven en agua estéril, en primer lugar, los productos auxiliares tales como manitol, cloruro de benzalconio y tetracemindisodio y en esta solución se suspende Carbopol 934. Esta suspensión se trata en el autoclave durante 20 minutos a 120ºC. A continuación se incorpora de manera aséptica el ácido fusidínico micronizado, estéril, y la suspensión se gelifica mediante la adición de lejía estéril de hidróxido de sodio.

Se ha observado que los geles estériles de prednisolona a base de poliacrilato pueden prepararse sí se respetan durante la obtención determinadas etapas del procedimiento. Según la invención se prepara una suspensión acuosa de poliacrilato y, concretamente, bajo condiciones estériles y esta se somete a continuación a un tratamiento en el autoclave. Esta suspensión de acrilato se combina a continuación con una solución filtrada en estado estéril de agentes conservantes, agentes isotonizantes y agentes formadores de quelatos. Tras el remezclado cuidadoso de la carga se inicia, a continuación, la formación del gel mediante la adición de lejía filtrada de manera estéril, de hidróxido de sodio y se continúa agitando hasta que el gel sea homogéneo. Entre tanto se esteriliza la prednisolona o su éster y, concretamente, mediante disolución de la substancia en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetato de etilo, filtraciones estériles de esta solución, precipitación del producto activo, por ejemplo mediante adición de agua estéril y, a continuación, micronizado bajo condiciones asépticas. La prednisolona estéril, micronizada, o sus ésteres se trituran a continuación a modo de cantidad total con aproximadamente una cantidad desde tres hasta diez veces mayor de la base para el gel. El gel restante se incorpora bajo agitación en el concentrado seguidamente bajo removido homogéneo. La preparación en gel, acabada, se envasa a continuación de manera conocida bajo condiciones estériles. En una variante alternativa puede suspenderse, en el caso de cargas grandes, también la prednisolona estéril, micronizada, o sus ésteres, en una parte del agente acuoso isotonizante. El gel de poliacrilato se acaba en forma en sí conocida, con excepción de esta cantidad del agente isotonizante y, a continuación, se mezcla homogéneamente con el gel de poliacrilato la suspensión de la prednisolona en el agente isotonizante bajo condiciones estériles.

Estos geles estériles son perfectamente aceptados por los pacientes puesto que su empleo no presenta los inconvenientes de los ungüentos conocidos hasta ahora, que contienen grasa. Los ensayos de estabilidad han demostrado que los geles presentan un tiempo de almacenamiento relativamente prolongado sin modificación de los datos físicos, especialmente sin crecimiento cristalino del producto activo. Tales preparaciones estériles en forma de gel representan, por lo tanto, especialmente en el campo de la terapia ocular una forma de aplicación claramente mejorada.

La invención se explica a continuación con mayor detalle por medio de un ejemplo.

Ejemplo

Se prepara una cantidad de gel mayor que la necesaria debido a que se manipula mejor. El agua, a ser empleada, para finalidades de inyección se produce el día correspondiente a la preparación del gel.

Para la obtención de 500 g de gel de poliacrilato se suspenden cuidadosamente 1.220 g de ácido poliacrílico (obtenible bajo la denominación "Carbopol 980 NF") con ayuda de un dispositivo de ultrasonidos, aproximadamente en 700 ml de agua para finalidades de inyección y se tratan en el autoclave durante 20 minutos a 121ºC y a 2 bares. A continuación se disuelven en los 700 ml de agua estéril para fines de inyección, 0,050 g de cloruro de benzalconio, 20,000 g de sorbitol y 0,050 g de disodio EDTA t x 2H_{2}O y se filtran a través de un filtro estéril (filtro de nitrato de celulosa Sartorius, número para su pedido 11307-50ACN, 0,2 \mum) en un recipiente estéril. La solución salina, filtrada de manera estéril se introduce, bajo viva agitación, en la suspensión de poliacrilato tratada en el autoclave. La carga se completa con agua esterilizada hasta 1.958,121 g y se agita durante otros 5 hasta 10 minutos. A continuación se disuelven 0,465 g de hidróxido de sodio sólido exactamente en 40 g de agua para finalidades de inyección. La lejía de hidróxido de sodio se añade a la carga, gota a gota, bajo agitación a través de un filtro estéril (Millex-GS, 0,22 \mum, SLGS 025 BS de la firma Millipore). Se agita hasta que se forme un gel completamente homogéneo.

A continuación se agitan 5 g de acetato de prednisolona micronizado, estéril, con aproximadamente 30 hasta 50 g del gel, lenta y cuidadosamente. La obtención del acetato de prednisolona se lleva a cabo mediante disolución de la substancia en acetato de etilo, filtración estéril de la solución, precipitación con agua y micronizado bajo condiciones estériles en forma en sí conocida. Una vez que la substancia se ha suspendido homogéneamente en la cantidad de gel, se añade a la carga el resto del gel, es decir en total 495 g, en etapas, por centenas, y se incorpora cuidadosamente. Todas las etapas del procedimiento se llevan a cabo bajo condiciones asépticas.

El gel acabado se envasa a continuación en tubos igualmente bajo condiciones asépticas. En el caso de la forma alternativa de trabajo se suspende el acetato de prednisolona micronizado, estéril, en la solución isotonizante, filtrada de manera estéril, constituida por 700 ml de agua, 0,050 g de cloruro de benzalconio, 20,000 g de sorbitol y 0,050 g de disodio EDTA y esta solución se incorpora, como ya se ha descrito, bajo viva agitación en la suspensión de poliacrilato tratada en el autoclave. La elaboración ulterior corresponde a la obtención descrita del gel estéril de poliacrilato.

Claims (6)

1. Procedimiento para la obtención de un gel estéril de prednisolona, caracterizado porque se prepara un gel estéril de poliacrilato mediante tratamiento en autoclave de una suspensión acuosa de poliacrilato, en caso dado se combina con productos auxiliares estériles y se transforma en el gel mediante la adición de cantidades correspondientes de lejía estéril de hidróxido de sodio y porque la prednisolona o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables se disuelve en un disolvente adecuado, se filtra de manera estéril, se precipita y se microniza bajo condiciones estériles y se incorpora, en cantidades correspondientes, bajo condiciones asépticas, en el gel de poliacrilato.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la suspensión estéril de poliacrilato se combina con la solución acuosa estéril de un agente para la conservación, farmacéuticamente aceptable, especialmente con cloruro de benzalconio.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la suspensión estéril de poliacrilato se combina con la solución estéril de un formador de complejos, especialmente con EDTA y sus sales armacéuticamente aceptables.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la suspensión estéril de poliacrilato se combina con la solución acuosa estéril de un agente isotonizante, especialmente sorbitol.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se tritura la cantidad total deseada de prednisolona o de uno de sus ésteres, bajo condiciones asépticas, con aproximadamente 1/10 de la cantidad necesaria en total de poliacrilato y, a continuación, se continúa la incorporación, en mezcla homogénea, con el gel restante.

6. Procedimiento para la obtención de un gel estéril de prednisolona según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la prednisolona estéril o sus ésteres se suspende con la solución acuosa, estéril, de un agente isotonizante, en caso dado en combinación con un agente para la conservación y un agente formador de complejos y se mezcla de manera homogénea con la suspensión estéril de poliacrilato y esta se transforma en un gel.