ES2218374T3 - Procedimiento para la obtencion enantioselectiva de 3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion enantioselectiva de 3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención enantioselectiva de éster glicídico (I) mediante (a) dihidroxilado de un correspondiente 3-fenilcinamato (II) mediante catálisis de óxido de osmio (VIII) en presencia de un ligando Sharpless, y de un agente oxidante, para dar el dihidroxiéster (III), (b) transformación selectiva de la función hidroxi en posición 2 del dihidroxiéster (III) en un grupo saliente, (c) substitución intramolecular del grupo saliente por la función hidroxi en la posición 3 respecto al éster glicídico (I), significando R1 alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo o arilalquilo, que puede estar substituido en caso dado, R2 alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, halógeno, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, aciloxi, amida o amina, que puede estar substituida en caso dado, y n 0 a 5.
Description
Procedimiento para la obtencion enantioselectiva
de
3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la transformación de
3-fenilcinamatos en
3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos
enantiómeros puros.
Los
3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos
son importantes productos intermedios para la obtención de productos
activos con actividad biológica, como se describe, a modo de
ejemplo, en las solicitudes de patente WO 96/11914, WO 97/38981, DE
1963046.3 y DE 19944049.2. En estas se describe la obtención de
estos productos activos a través de ésteres glicídicos racémicos y
enantiómeros puros. En el procedimiento racémico se pone a
disposición el éster glicídico a través de una síntesis de ésteres
glicídicos de Darzen. El procedimiento racémico presenta ahora el
inconveniente de que, en una etapa posterior, se debe separar el
enantiómero no deseado, a lo cual está vinculada una pérdida en el
rendimiento total.
En los procedimientos descritos para la obtención
de enantiómeros puros de ésteres glicídicos, en este caso se parte
de los 3-fenilcinamatos, que se transforman mediante
el epoxidado de Jacobsen. No obstante, esta variante presenta el
inconveniente de que los excesos enantioméricos conseguidos se
sitúan sólo en aproximadamente un 85% e.e. y la purificación de los
productos es muy costosa. Por lo tanto, para un procedimiento de
obtención empleable a escala industrial, estos procedimientos son
aplicables sólo con limitaciones.
En J. Org. Chem., Vol. 55 Nº 6, 1990 se da a
conocer un dihidroxilado de cinamatos de metilo, toxilado de la
función hidroxi en posición 2, y subsiguiente transformación en el
correspondiente epóxido.
Es tarea de la presente invención poner a
disposición un procedimiento para la obtención de
3,3-difenil-2,3-epoxipropionatos,
que garantice una elevada pureza de enantiómeros, y que sea
empleable a escala técnico-industrial.
Se soluciona este problema mediante un
procedimiento para la obtención enantioselectiva de éster glicídico
(I) mediante
- (a)
- dihidroxilado de un correspondiente 3-fenilcinamato (II) mediante catálisis de óxido de osmio (VIII) en presencia de un ligando Sharpless, y de un agente oxidante, para dar el dihidroxiéster (III),
- (b)
- transformación selectiva de la función hidroxi en posición 2 del dihidroxiéster (III) en un grupo saliente,
- (c)
- substitución intramolecular del grupo saliente por la función hidroxi en la posición 3 respecto al éster glicídico (I),
significando
R^{1} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo o arilalquilo, que puede estar substituido en caso dado y,
R^{2} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, arilalquilo, halógeno, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, aciloxi, amida o amina, que puede estar substituida en caso
dado,
n 0 a 5.
El paso de reacción (a) es un dihidroxilado
asimétrico, como se describió, a modo de ejemplo, por Sharpless. El
dihidroxilado de Sharpless y su aplicación, se describieron
detalladamente por Kolb, H.C., VanNiewenhze, M.S., y Sharpless, K.
B., Chem. Rev. 1994, 94, 2483 en un artículo, a cuyo contenido se
hace referencia expresamente en este caso. En una contribución de L.
Ahrgren y L. Sutin en Organic Process Research & Development
1997, 1, 425 - 427 se mostró que la reacción, en principio, debía
ser también a mayor escala (upscale-bar).
Se debe entender por catalizador de óxido de
osmio (VIII) compuestos de oxígeno de osmio con el grado de
oxidación +VIII, son preferentes OsO_{4} y
K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}.
En este caso, el óxido de osmio (VIII) no se debe
emplear en cantidades estequiométricas respecto al substrato de la
fórmula (II), sino que se puede emplear como catalizador en
cantidades mucho más reducidas, regenerándose el catalizador
consumido mediante un agente oxidante.
Habitualmente se emplea el catalizador de óxido
de osmio en cantidades de un 0,1 a un 5, preferentemente un 0,1 a un
2,5% en moles, referido al substrato de la fórmula (II).
Se denominan ligandos Sharpless aquellos
compuestos que son quirales, que poseen un heterociclo de seis
eslabones que contienen nitrógeno, que se enlazan a OsO_{4} y que
aceleran el dihidroxilado provocado por OsO_{4}.
Tales ligandos Sharpless son preferentemente
derivados de hidroquinina e hidroquinidina, que son conocidos, a
modo de ejemplo, por la literatura indicada anteriormente. Son
preferentes hidroquinin-(1,4-ftalacindiildiéter)
(DHQ)2PHAL, o bien
hidroquinidin-(1,4-ftalacindiildiéter)
(DHQD)2PHAL, o bien
hidroquinin-(2,5-difenil-4,6-pirimidindiildiéter)
(DHQ)2PYR, o bien
hidroquinin-(2,5-difenil-4,6-pirimidindiildiéter)
(DHQD)2PYR.
La selección de los ligandos Sharpless se ajusta,
naturalmente, al enantiómero (III) deseado. Según desde que lado se
deba efectuar el ataque al doble enlace de (II) a hidroxilar, se
debe seleccionar un correspondiente ligando Sharpless según las
conocidas reglas mecanísticas de Sharpless.
Los agentes oxidantes apropiados para el paso (a)
son aquellas substancias que son aptas para transformar el óxido de
osmio, reducido en el hidroxilado del doble enlace, de nuevo en la
etapa de oxidación activa +VIII, es decir, que permiten el
reactivado del catalizador de dihidroxilado. Se puede determinar
tales agentes oxidantes fácilmente por medio de su potencial
electroquímico. Los agentes oxidantes convenientemente apropiados
son a modo de ejemplo oxígeno, peróxido de hidrógeno, N-óxido de
N-morfolina (NMO), hexacianoferrato potásico, la
mezcla AD según Sharpless (J. Org. Chem., 1992, 57, 2768), o también
procedimientos electroquímicos.
Se describen otros agentes oxidantes, a modo de
ejemplo, por M. Schröder, Chem. Rev. 1980, 80, 187 - 213.
Preferentemente se emplean oxígeno, peróxido de
hidrógeno, N-óxido de N-metilmorfolina,
hexacianoferrato potásico, y procedimientos electroquímicos, como
agentes oxidantes.
Para la reacción técnica según (a) se ha mostrado
especialmente apropiada una mezcla de un 0,1 a un 1,5% en moles
K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}, un 0,1 a un 3% en moles de
hidroquinin-(1,4-ftalacindiildiéter)
(DHQ)2PHAL, o bien
hidroquinidin-(1,4-ftalacindiildiéter)
(DHQD)2PHAL, o bien
hidroquinin-(2,5-difenil-4,6-
pirimidindiildiéter) (DHQ)2PYR, o bien
hidroquinidin-(2,5-difenil-4,6-pirimidindiildiéter)
(DHQD)2PYR, y un 100 a un 300% en moles de NMO, referido
respectivamente a la cantidad de 3-fenilcinamato
(II).
Como disolventes apropiados se emplean mezclas de
agua con un disolvente orgánico.
Se han mostrado especialmente apropiadas mezclas
de agua con alcoholes, acetonitrilo y acetona, en proporción 0,1 a 5
respecto a 1 (proporción ponderal).
La temperatura de reacción se sitúa en el
intervalo de -20ºC a 100ºC, son preferentes temperaturas menores que
75ºC.
Para la transformación de diol se mezcla,
preferentemente en un epóxido, el diol con 1 a 10 equivalentes de
una base, y 1 a 3 equivalentes de un cloruro de ácido sulfónico, un
derivado de ácido azodicarboxílico, o una carbodiimida. En especial
son preferentes como base las aminas terciarias, y para la
generación de un grupo saliente cloruros de ácido sulfónico.
Para la introducción del grupo saliente en el
paso de reacción (b) se emplean preferentemente cloruros de ácido
sulfónico, como cloruro de ácido metanosulfónico y cloruro de ácido
toluenosulfónico.
Se puede llevar a cabo la reacción tanto como
procedimiento de una etapa, sin aislamiento de una etapa intermedia,
como también en dos etapas con aislamiento del precursor del
epóxido. Una forma de ejecución preferente es el procedimiento de
una etapa.
Como disolventes para (b), o bien (c), son
preferentes disolventes apróticos de polaridad media, como por
ejemplo tolueno o cloruro de metileno.
La reacción se desarrolla a temperaturas de -70ºC
a 100ºC. Son preferentes temperaturas de reacción entre -10ºC a
35ºC.
La obtención de los correspondientes
3-fenilcinamatos (II) es conocida por el
especialista por obras standard de literatura orgánica.
La transformación de 1,2-dioles
en epóxidos es conocida generalmente, y se describe, por ejemplo, en
el manual J. March Advanced Organic Chemistry, 1985, en Wiley, en
las páginas 270, o bien 345.
La invención se explica adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos
Se dispusieron en un matraz 27,2 g de mezcla alfa
AD, se añadieron 100 ml de agua, se añadieron 80 ml de
terc-butanol, y a esta mezcla, 5,6 g de
3-fenilcinamato de terc-butilo,
disueltos en 20 ml de terc-butanol. La reacción era
completa después de 3 días a temperatura ambiente. Se añadieron al
sistema bifásico 30 g de sulfito sódico, y se agitó media hora. Se
separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con cloruro de
metileno, y se lavaron las fases orgánicas reunidas varias veces con
agua. A continuación se secó sobre sulfato de magnesio, y se separó
por destilación el disolvente. Se aislaron 4,8 g de un producto
sólido flocado (pureza por HPLC 95%, no se observó el enatiómero
incorrecto).
Se dispusieron en un matraz 250 mg de
K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}, 750 mg, de
hidroquinidinas, 1,4-ftalacindiiletiléter, y 30 ml
de disolución de N-óxido de N-metilmorfolina al 50%
en 120 ml terc-BuOH y 90 ml de agua, y se agitó
hasta que se había disuelto todo. Se completaron 24 g de
3-fenilcinamato de etilo con
terc-butanol a un volumen de 48 ml, y se condujeron
directamente a la disolución con una velocidad de 1 ml/h. Después de
aproximadamente 1 hora se tiñó la disolución de violeta a amarillo,
y después de 3 horas comenzó a precipitar un producto sólido.
Después de 28 horas se había formado una papilla sólida, y después
de 50 horas se añadió a la disolución de sulfito sódico, y se agitó
30 minutos de modo subsiguiente. A continuación se añadió cloruro de
metileno y HCl 1N, se separó la fase orgánica, y se separó por
destilación el disolvente, se recristalizó el producto en heptano, y
se aislaron 17 g de producto como precipitado blanco flocado (98% de
pureza, 61% de rendimiento).
Se dispusieron en un matraz 30 mg de
K_{2}OsO_{2}(OH)_{4}, 95 mg de (DHQ)2PHAL
y 4,2 ml de disolución de N-óxido de
N-metilmorfolina al 50%, en 90 ml de isopropanol y
30 ml de agua, y se agitó 2 horas. Se añadieron a la disolución 10 g
de 3-fenilcinamato de etilo, y se agitó 48 horas a
0ºC. Para la elaboración se añadió disolución de sulfito sódico y se
agitó de modo subsiguiente 30 minutos. A continuación se añadieron
50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de HCl, se separó la fase
orgánica, y se separó por destilación el disolvente. Se recristalizó
el producto crudo en MTB/heptano, y se aislaron 7 g de producto como
precipitado blanco flocado.
R-2,3-dihidroxi-3,3-difenilpropionato
de etilo [alfa] 20 = -149 (metanol, c = 1,589 nm).
Se dispuso el
2,3-dihidroxi-3,3-difenilpropionato
de etilo (12,4 g, 43 mmol) en 260 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se
añadieron a 0ºC en primer lugar trietilamina (17,5 g, 101 mmol) y
después cloruro de mesilo (10 g, 86 mmol). Se agitó la disolución 48
horas a temperatura ambiente. Para la elaboración se lavó la fase de
cloruro de metileno con 100 m de HCl 1N, con disolución de
NaHCO_{3}. Tras destilación azeotrópica de restos de agua con
cloruro de metileno se puede hacer reaccionar de modo subsiguiente
el éster glicídico en disolución. Para la determinación del
rendimiento se separó por destilación el disolvente, y se aislaron
14 g de un aceite, que presentaba una pureza de un 94% según
HPLC.
Claims (3)
1. Procedimiento para la obtención
enantioselectiva de éster glicídico (I) mediante
- (a)
- dihidroxilado de un correspondiente 3-fenilcinamato (II) mediante catálisis de óxido de osmio (VIII) en presencia de un ligando Sharpless, y de un agente oxidante, para dar el dihidroxiéster (III),
- (b)
- transformación selectiva de la función hidroxi en posición 2 del dihidroxiéster (III) en un grupo saliente,
- (c)
- substitución intramolecular del grupo saliente por la función hidroxi en la posición 3 respecto al éster glicídico (I),
significando
R^{1} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo o arilalquilo, que puede estar substituido en caso dado,
R^{2} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, arilalquilo, halógeno, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, aciloxi, amida o amina, que puede estar substituida en caso
dado, y
n 0 a 5.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la transformación de
dihidroxiéster (III) para dar éster glicídico (I) en un
procedimiento de una etapa, sin aislamiento de las etapas
intermedias.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplean como compuesto (III)
derivados de ácido cinámico con R^{1} = alquilo, bencilo y R^{2}
= H.
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