ES2217670T3 - Copoliesteres con una inestabilidad hidrolitica minimizada y copolimeros cristalinos absorbibles derivados. - Google Patents
Copoliesteres con una inestabilidad hidrolitica minimizada y copolimeros cristalinos absorbibles derivados.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a copolímeros en bloque/segmentados, cristalinos, absorbibles que son el producción de reacción de un prepolímero lineal que es un dicarboxilato de polialquileno de ácido succínico, glutárico, sebácico o adípico y bien glucólido, 1-láctido o mezclas de los mismos. Preferentemente se injertan con anterioridad uno o más monómeros tales como carbonato de metileno y caprolactona en un extremo del prepolímero. Los copolímeros cristalinos de esta invención son adecuados para la fabricación de varias formas de dispositivos biomédicos absorbibles, incluidas suturas monofilares.
Description
Copoliésteres con una inestabilidad hidrolítica
minimizada y copolímeros cristalinos absorbibles derivados.
Desde el éxito del desarrollo del poliglicólido
(PG) termoplástico cristalino y el
poli(1-láctido-co-glicólido)
(PLG) 10/90 como materiales de sutura absorbibles, ha habido muchos
intentos que han logrado con éxito preparar una variedad de nuevos
homopolímeros cristalinos absorbibles, así como copolímeros
segmentados y de bloque, por polimerización por abertura de anillo
o por condensación, para su uso en una variedad de aplicaciones
biomédicas y farmacéuticas. En este tiempo, unos pocos monómeros han
sido considerados los precursores necesarios para la producción de
poliésteres realmente absorbibles por polimerización por abertura
de anillo. Estos monómeros son glicólido, láctido y
p-dioxanona. De los polímeros absorbibles del tipo
llamado de condensación, sólo determinados polianhídridos y oxalatos
de polialquileno han sido reconocidos como materiales
termoplásticos cristalinos. La mayoría de los relacionados con los
copolímeros que son objeto de esta invención, son los copolímeros
termoplásticos cristalinos absorbibles producidos por injerto en
los extremos de los denominados bloques o segmentos "blandos"
absorbibles a una Tg baja (temperatura de transición vítrea), con
cadenas normalmente denominadas bloques o segmentos "duros"
que cristalizan a una Tg relativamente alta. Véase, por ejemplo, las
patentes U.S. N° 5,554,170; 5,431,679; 5,403,347; 5,236,444;
5,133,739; y 4,429,080. La
EP-A-0618250 expone un proceso de
producción de copoliéster láctico de base ácida degradable. Los
términos segmento y bloque se utilizan para indicar estructuras
relativamente cortas y largas, respectivamente, en las unidades de
repetición en la cadena polimérica. Para el diseño de los segmentos,
o bloques, blandos de la técnica precedente, se han usado monómeros
cíclicos polares como precursores para producir estas mitades de
forma muy flexible y esencialmente amorfa mediante polimerización
por abertura de anillo. No obstante, la mayoría de los segmentos o
bloques de la técnica precedente han sido producidos para contener
cantidades pequeñas de enlaces de éster lábiles hidrolíticamente,
derivados de glicólido o p-dioxanona, para lograr
una absorción oportuna del copolímero de bloque/segmentado
completo. Y en los productos comerciales que tienen una estructura
molecular de segmentos/bloques duros-blandos, el
componente duro de los copolímeros ha sido producido principal o
totalmente por cadenas derivadas de glicólido. Desafortunadamente,
el hecho de tener los enlaces lábiles en los segmentos o bloques
blandos no sólo facilita su absorción, sino que también causa una
reducción prematura o temprana y repentina del peso molecular de las
cadenas largas de soporte y, por tanto, una reducción temprana de
la resistencia a la rotura y de las propiedades fisicomecánicas de
los implantes basados en estos copolímeros. Este hecho incentivó el
desarrollo de los nuevos copolímeros de bloque/segmentados lineales
y semicristalinos que son objeto de esta invención, en la cual los
bloques o segmentos blandos están diseñados para comprender menos
secuencias de cadenas polares formadas por polimerización por
crecimiento en etapas de precursores acíclicos, las cuales no se
espera que sean absorbibles como homopolímeros, con el objetivo de
minimizar la inestabilidad hidrolítica de los sistemas de
bloque/segmentados completos que tienen los componentes duros más
tradicionales. En consecuencia, un aspecto de esta invención trata
de copolímeros de bloque/segmentados que tienen el segmento blando
producido mediante polimerización por crecimiento en etapas de un
alcano diol y diéster, los cuales no son conocidos por ser
precursores comunes de homopolímeros absorbibles, y el
segmento/bloque blando producido a continuación mediante el injerto
de los extremos del prepolímero de dicarboxilato de alquileno por
crecimiento en etapas anteriormente mencionado con un éster y/o
carbonato cíclico, diferentes de los conocidos por proporcionar
enlaces de éster lábiles, como el glicólido y el
p-dioxano.
La presente invención se refiere a un copolímero
de bloque/segmentado cristalino absorbible que comprende el
producto de reacción de (a) un prepolímero lineal que comprende un
dicarboxilato de polialquileno de uno o más ácidos seleccionados
del grupo consistente en ácido succínico, ácido glutárico, ácido
sebácico y ácido adípico; y (b) un monómero seleccionado del grupo
consistente en glicólido, 1-láctido y sus mezclas
derivadas; donde dicho prepolímero lineal es injertado en sus
extremos con al menos un monómero seleccionado del grupo consistente
en carbonato cíclico, \varepsilon-caprolactona y
1,5-dioxapan-2-ona.
Preferiblemente, el dicarboxilato de polialquileno es un
politrimetileno de uno o más de dichos ácidos. Preferiblemente, el
injerto de los extremos se realiza antes de la reacción con el
glicólido, el láctido o las mezclas derivadas. Más preferiblemente,
el prepolímero es en primer lugar injertado en sus extremos con
carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona
o una mezcla de ambos. El prepolímero comprende de aproximadamente
un 20% a aproximadamente un 80% en peso del copolímero global y
preferiblemente de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 70%
en peso.
Es preferible que el prepolímero sea amorfo o que
el prepolímero tenga una temperatura de fusión igual o por debajo
de 50°C, más preferiblemente igual o por debajo de 37°C.
Los copolímeros de la presente invención pueden
emplearse para la producción de una variedad de dispositivos
médicos bioabsorbibles. Ciertos tipos de estos copolímeros son
especialmente adecuados para la formación de suturas
monofilamento.
La presente invención se refiere al diseño de
cadenas copoliméricas segmentadas/de bloque para proporcionar
materiales absorbibles para la producción de artículos biomédicos
con perfiles de absorción controlada y retención de la resistencia.
Los copolímeros de la presente invención tienen una fase amorfa o
de temperatura de fusión baja que está basada principalmente en
segmentos o bloques blandos cuyas cadenas están esencialmente
desprovistas de enlaces de éster claramente lábiles
hidrolíticamente y, por tanto, proporcionan una inestabilidad
hidrolítica minimizada global.
Los presentes copolímeros se definen como de
bloque o segmentados porque pertenecen al tipo de los que tienen
bloques o segmentos producidos por monómeros que forman la fase
"dura" y uno o más bloques o segmentos producidos por
monómeros que forman la fase "blanda". Generalmente, los
bloques o segmentos de fase dura confieren resistencia mecánica al
copolímero global y los bloques o segmentos de fase blanda hacen
que el copolímero sea flexible. El término "copolímero de
bloque" normalmente se refiere a un copolímero que tiene dos o
más bloques o estructuras largas de unidades de repetición, como la
forma general A-B,
A-B-A o
(A-B)_{n}. Un "copolímero segmentado"
normalmente se considera uno con múltiples estructuras relativamente
cortas como
-a-b-a-b... o
-a-b-c-a-b...,
donde a, b y c son más cortas que A y B en los copolímeros de
bloque. Los presentes copolímeros se denominan en la presente
"copolímeros de bloque/segmentados" porque pueden contener un
número limitado de bloques largos o varios segmentos cortos por
cadena. Estos términos pretenden distinguir los presentes
copolímeros de otros copolímeros aleatorios.
Los copolímeros de la presente invención están
formados por la copolimerización de un prepolímero, el cual formará
en última instancia el bloque o los segmentos blandos, con uno o
más monómeros, que formarán en última instancia los bloques o
segmentos duros. El prepolímero de la presente invención es, al
menos, un dicarboxilato de polialquileno, preferiblemente un
dicarboxilato de politrimetileno de ácido glutárico, adípico,
sebácico y/o succínico. Más preferiblemente, el dicarboxilato de
politrimetileno es injertado en sus extremos con al menos uno o más
monómeros del grupo que incluye un carbonato cíclico,
\varepsilon-caprolactona y
1,5-dioxapan-2-ona.
El carbonato cíclico preferido es carbonato de trimetileno. En
consecuencia, en una forma de realización preferida, un
dicarboxilato de politrimetileno de ácido succínico es injertado en
sus extremos con carbonato de trimetileno. En otra forma de
realización preferida, un dicarboxilato de politrimetileno de ácido
succínico es injertado en sus extremos con una mezcla de carbonato
de trimetileno y \varepsilon- caprolactona.
Generalmente, el bloque o segmentos blandos deben
ser incapaces de cristalizar a entre 25-50°C y
muestran un alto grado de movilidad de cadena a aproximadamente la
temperatura ambiente. Es decir, preferiblemente el prepolímero que
formará en última instancia el bloque blando o es amorfo o tiene
una temperatura de fusión de 50°C o menos. Más preferiblemente, o
es amorfo o tiene una temperatura de fusión de 37°C o menos.
Opcionalmente, el prepolímero es un líquido.
Unido a un bloque o segmentos blandos se
encuentran uno o más bloques o segmentos capaces de cristalizar
bajo las condiciones de procesamiento prevalecientes para formar el
componente duro o cristalino del sistema copolimérico final.
Preferiblemente, los componentes duros están compuestos
principalmente por unidades de repetición derivadas de glicólido,
láctido o mezclas derivadas. Opcionalmente, las unidades menores de
co-repetición (o secuencias) en los segmentos duros
son derivadas de carbonato de trimetileno o
\varepsilon-caprolactona.
Dependiendo de la aplicación que se pretenda dar
a estos copolímeros, los bloques o segmentos duros y blandos pueden
comprender de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% en
peso, cada uno, del sistema completo. Más preferiblemente, los
componentes blandos pueden comprender de aproximadamente un 30% a
aproximadamente un 70% en peso y los componentes duros pueden
comprender de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 70% en
peso.
Generalmente, los copolímeros de la presente
invención pueden prepararse de la manera siguiente, aunque, como se
ha indicado anteriormente, otros monómeros también se encuentran
dentro del campo de la presente invención. El prepolímero se forma
por una polimerización preliminar de 1,3-propandiol
con, por ejemplo, succinato de dietilo en presencia de un
catalizador organometálico, como octoato de estaño y óxido de
dibutil estaño, usando condiciones de policondensación estándares,
que implican una primera fase de condensación a
120-220°C, a presión atmosférica a temperaturas que
varían entre 220-250°C. El policondensado resultante
es entonces, preferiblemente, injertado en sus extremos con un peso
igual de carbonato de trimetileno y
\varepsilon-caprolactona por polimerización por
abertura de anillo para producir el prepolímero. El prepolímero es
entonces injertado nuevamente con glicólido, una mezcla de
glicólido y 1-láctido 95/5, o una mezcla de
glicólido y 1-láctido 5/95 para producir el
copolímero cristalino final de la presente invención.
Se eliminan las cantidades traza del monómero no
reaccionado del prepolímero por extracción o destilación a presión
reducida y a una temperatura adecuada. La composición de los
polímeros se determina por NMR y IR. El peso molecular y la pureza
del polímero se determinan en términos de viscosidad inherente o
por cromatografía de permeación en gel (GPC), respectivamente. Las
transiciones térmicas se determinan por calorimetría de barrido
diferencial. La reología de fusión del polímero se evalúa usando
reometría capilar.
Para los ejemplos establecidos más adelante, el
polímero base es en primer lugar secado a presión reducida para
eliminar las trazas de humedad y de monómero no reaccionado a
temperaturas que varían entre 40°C y 110°C. Dependiendo de la
temperatura de fusión (Tm) del segmento duro (bloque) del polímero,
se puede conseguir un hilado por fusión (usando un único husillo
extruído) con temperaturas que varían entre
140-250°C. El extruído es extendido a través de una
boquilla para lograr el diámetro deseado y pasado a través de un
baño de enfriamiento (aire frío, nitrógeno o agua helada). El
extruído puede ser secado y estirado en un proceso simple o de dos
fases para lograr una proporción de estiramiento de 4 a 8x. El
recocido de las fibras puede proseguir con o sin tensión, antes y/o
después del estiramiento, para desarrollar el nivel requerido de
propiedades de cristalinidad y tensión.
Para las fibras producidas según los ejemplos
presentados más abajo, las evaluaciones incluyeron: (1) evaluación
de las propiedades de tracción como la resistencia a la tracción
directa de las fibras, la resistencia de los nudos, alargamiento y
módulo (normalmente, éstas pueden variar entre 50 y 110 Kpsi, 40 y
65 Kpsi, 20 y 80 por ciento y 100 a 600 Kpsi, respectivamente), (2)
retención de la resistencia a la rotura in vitro durante la
incubación en un tampón de fosfato a 37°C o 50°C, durante un período
de 3 a 56 días, la resistencia a la rotura es determinada
periódicamente usando un dispositivo universal de ensayo de
tracción; (3) retención de la resistencia a la rotura in
vivo usando un modelo de rata donde la sutura es implantada de
modo subcutáneo durante 1 a 10 semanas y algunas longitudes
individuales son explantadas periódicamente para determinar el
porcentaje de resistencia a la rotura retenida usando un
dispositivo universal de ensayo de tracción, normalmente la
retención de la resistencia a la rotura en porcentaje (dependiendo
de la composición de la sutura) puede variar entre períodos de
30-90, 20-80, 0-70,
0-50, 0-40 y 0-20 a
1, 2, 3, 6, 8 y 10 semanas, respectivamente.
Para determinar el perfil de absorción in
vitro, las suturas fueron incubadas en un tampón de fosfato a
37, 50 y 80°C durante 2 a 60 días y la pérdida de masa fue
determinada periódicamente en muestras individuales. Para
determinar in vivo el perfil de absorción y la reacción de
los tejidos, se implantaron segmentos de sutura en el músculo
glúteo de la rata (o de modo similar músculo mayor). A continuación
se extirpó el músculo de una rata sacrificada en diferentes
períodos de tiempo, fue seccionado y teñido para determinar la
reacción del tejido (usando técnicas histopatológicas estándares) y
la absorción fue medida en cuanto al cambio porcentual en el área de
corte transversal. Se observó que muchas de las suturas hechas
según la presente invención se absorbían en un período que variaba
de seis semanas a 30 meses.
Específicamente, un aspecto importante de la
presente invención es la producción de suturas monofilamento
absorbibles y flexibles, que pueden retener de modo controlado una
fracción apreciable de su resistencia a la rotura in vivo
inicial durante un período de 1 a 10 semanas y se absorben en 26
semanas a 30 meses, dependiendo principalmente de la composición y
la fracción en peso de los segmentos blandos y duros. En otro
aspecto, esta invención se refiere al uso de los polímeros
descritos en la invención en la producción de películas extruidas o
moldeadas, para su uso en sistemas de barrera para evitar la
adherencia postoperatoria, o como coberturas flexibles, material de
sellado o barreras para quemaduras y úlceras así como otros tejidos
en peligro o dañados. En otro aspecto, esta invención se refiere al
uso de polímeros para la producción de telas no tejidas,
particularmente sopladas por fusión, para su uso en la reparación,
regeneración y/o técnicas de ingeniería de tejidos. En otro
aspecto, esta invención se refiere a cintas extruidas para su uso
en la retención de tejidos u órganos durante procesos quirúrgicos.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de los polímeros
aquí descritos para la producción de catéteres extruidos para su uso
como conductos transitorios y espuma microcelular con estructuras
porosas continuas para su uso en técnicas de ingeniería de tejidos
y para guiar el crecimiento de terminaciones nerviosas. Otro
aspecto de esta invención se refiere al uso de los polímeros en la
producción de artículos moldeados por inyección para su uso como
barreras o tapones que ayudan en el funcionamiento de determinados
dispositivos biomédicos, usados en tejidos blandos y duros, y que
pueden emplearse en la reparación, aumento o sustitución de huesos
o en la redirección/ayuda en las funciones de diferentes tipos de
tejidos, incluyendo huesos, cartílagos y pulmones, así como tejidos
vasculares y componentes de los sistemas gastrointestinal y
urogenital.
Puede resultar deseable teñir determinados tipos
de los diferentes dispositivos biomédicos producidos a partir de
los copolímeros objeto de esta invención con el objetivo de
aumentar su visibilidad en el campo quirúrgico.
Los copolímeros de bloque o segmentados de esta
invención pueden moldearse en forma de artículos quirúrgicos usando
cualquier técnica conocida como, por ejemplo, extrusión, moldeo,
soplado por fusión, hilado y/o moldeo en solvente. Los copolímeros
pueden usarse solos o mezclados con otras composiciones absorbibles
o en combinación con composiciones no absorbibles. El copolímero
puede también ser co-extruido con otros copolímeros
absorbibles o no absorbibles para formar fibras o películas
bicomponentes. Una amplia variedad de artículos quirúrgicos o
componentes derivados pueden ser producidos a partir de los
copolímeros de esta invención. Estos artículos incluyen, sin
descartar otros, clips y otros medios de fijación como grapas,
suturas, clavos, tornillos, dispositivos protésicos, tapones para
huesos y tapones vasculares, apósitos para heridas, compresas para
sutura, andamios para adhesivos de tejidos, coberturas para
heridas, andamios para ingeniería de tejidos, dispositivos para la
administración de medicamentos, anillos de anastomosis y otros
dispositivos implantables, que pueden ser construcciones sólidas,
huecas o micelulares. Las fibras producidas a partir de los
copolímeros de esta invención pueden ser hiladas o tejidas con o sin
otras fibras, tanto absorbibles como no absorbibles, para formar
mallas o tejidos. Las composiciones de esta invención pueden usarse
como un revestimiento absorbible para dispositivos quirúrgicos,
incluyendo suturas y espirales. Preferiblemente, no obstante, los
copolímeros son hilados en fibras para su uso como suturas, tanto
monofilamento como multifilamento. La sutura de la presente
invención puede ser unida a una aguja quirúrgica.
Dentro del campo de esta invención también entra
la incorporación de una o más sustancias
medico-quirúrgicas útiles para los copolímeros y
dispositivos objeto de esta invención, p. ej., aquellas que
aceleran o modifican beneficiosamente el proceso de cicatrización
cuando los artículos son aplicados en una zona de reparación
quirúrgica. Así, por ejemplo, las suturas pueden incluir agentes
terapéuticos, antimicrobianos o de regulación del crecimiento, que
pueden ser liberados de modo controlado en la zona de reparación.
Los copolímeros de esta invención también pueden ser usados como un
dispositivo completo o como parte de un dispositivo para albergar
materiales radioactivos asociados a procedimientos oncológicos.
Con la intención de que los expertos en la
técnica puedan poner en práctica mejor la presente invención, se
proporcionan los siguientes ejemplos de preparación de copolímeros
típicos, su conversión en artículos útiles y el posterior estudio y
evaluación de sus características.
Se hizo reaccionar succinato de dietilo (2.3
moles) con 1,3 propanodiol (4.6 moles) en presencia de óxido de
dibutil estaño en un monómero en una proporción del catalizador de
25,000 a 1. La carga fue calentada en un matraz de reacción en seco
con argón a 220°C durante 5.5 h, y entonces fue hecha reaccionar
adicionalmente en 0.1 mm de Hg durante 30 h, tiempo durante el cual
la temperatura se incrementó desde la temperatura ambiente hasta
240°C. El polisuccinato resultante tenía M_{w} de 11,993, M_{n}
de 7,396 y una polidispersidad de 1.62 medida por GPC.
Se hizo reaccionar succinato de dietilo (2.3
moles) con 1,3 propanodiol (4.6 moles) en presencia de óxido de
dibutil estaño en un monómero en una proporción del catalizador de
25,000 a 1. La carga fue calentada en un matraz de reacción en seco
con argón a 220°C durante 5.5 h, y entonces fue hecha reaccionar
adicionalmente en 0.1 mm de Hg durante 36.5 h, tiempo durante el
cual la temperatura se incrementó desde la temperatura ambiente
hasta 200°C. El polisuccinato resultante tenía M_{w} de 8,033,
M_{n} de 4, 813 y una polidispersidad de 1.67 medida por GPC.
Se hizo reaccionar el succinato de
politrimetileno del Ejemplo 1 con un monómero de carbonato de
trimetileno (TMC) en una proporción en peso de 1 a 4. La carga fue
hecha reaccionar en un matraz en seco con argón a 150°C durante 3 h
y posteriormente a 180°C durante 3 h con agitación a 34 rpm. Este
prepolímero tenía M_{w} de 55,174, M_{n} de 29,031 y una
polidispersidad de 1.90 medida por GPC. El prepolímero de
polisuccinato/TMC fue hecho reaccionar con glicólido en una
proporción en peso de 35 a 65. La carga fue secada a 50°C y en 0.1
mm de Hg durante 30 min. y posteriormente fue hecha reaccionar a
230°C con argón durante 1.5 h. La viscosidad inherente, medida como
una solución en hexafluoroisopropanol, del polímero resultante fue
0.98, y la temperatura de fusión, medida por calorimetría de
barrido diferencial, fue de 213.8°C.
El succinato de politrimetileno del Ejemplo 2 fue
hecho reaccionar con un monómero de carbonato de trimetileno (TMC)
en una proporción en peso de 1 a 4. La carga fue hecha reaccionar
en un matraz en seco con argón a 150°C durante 3 h y posteriormente
a 180°C durante 3 h con agitación a 36rpm. Este prepolímero tenía
un M_{w} de 36,791, un M_{n} de 25,240 y una polidispersidad de
1.46 medida por GPC. El prepolímero de polisuccinatol TMC fue hecho
reaccionar con glicólido en una proporción en peso de 35 a 65, y se
añadió un 0.1% en peso de violeta D&C #2 a la carga. La carga
fue secada a 37°C y con 0.1 mm de Hg durante 80 min. y
posteriormente a 50°C y con 0.1 mm de Hg durante 30 min. Una vez
seca, la carga fue hecha reaccionar a 230°C con argón durante 1.5
h. La viscosidad inherente, medida como una solución en
hexafluoroisopropanol, del polímero resultante fue 0.96, y la
temperatura de fusión, medida por calorimetría de barrido
diferencial, fue de 217.3°C.
El succinato de politrimetileno del Ejemplo 1 fue
hecho reaccionar con un monómero de carbonato de trimetileno (TMC)
en una proporción en peso de 1 a 1. La carga fue hecha reaccionar
en un matraz en seco con argón a 150°C durante 3 h y posteriormente
a 180°C durante 3 h con agitación a 34 rpm. Este prepolímero tenía
M_{w} de 23,653, M_{n} de 12,633 y una polidispersidad de 1.87
medida por GPC. El prepolímero de polisuccinato/TMC fue hecho
reaccionar con glicólido en una proporción en peso de 35 a 65. La
carga fue secada a 50°C y con 0.1 mm de Hg durante 30 min. y
posteriormente fue hecha reaccionar a 230°C con argón durante 1.5
h. La viscosidad inherente, medida como una solución en
hexafluoroisopropanol, del polímero resultante fue 0.68, y la
temperatura de fusión, medida por calorimetría de barrido
diferencial, fue de 216.6°C.
Estos polímeros fueron extruidos usando un
microextrusor Randcastle. Las condiciones para la extrusión se
proporcionan en la siguiente Tabla I. Las propiedades
correspondientes al extruido se presentan en la Tabla II. La
viscosidad inherente fue medida como una solución en
hexafluoroisopropanol; la temperatura de fusión y el flujo de calor
fueron medidos usando calorimetría de barrido diferencial.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hilado fue realizado usando un extrusor de
Hilis Research and Development, Melbourne, Florida. El
extrusor fue ajustado con una bomba Zenith de 1.168 cc/rev y
una boquilla monofilamento. Un baño de enfriamiento brusco fue
situado tres pulgadas por debajo de la boquilla. Las temperaturas de
la zona del husillo del extrusor fueron establecidas en 178°C,
215°C, 212°C y 206°C, y la velocidad del husillo fue establecida en
40 rpm; la temperatura del cabezal de hilado fue establecida en
204°C. La fibra hilada fue enrollada en una bobina de recogida. La
fibra hilada tenía un diámetro de 15.2 ml y una temperatura de
fusión de 213.3°C.
El estiramiento se realizó en entre una y tres
fases usando baños de glicerina caliente. Las condiciones de
estiramiento se presentan en la Tabla III.
Las fibras estiradas fueron evaluadas en tensión
a una velocidad de tracción de 25 mm/min. Las propiedades de la
fibra se presentan en la Tabla IV.
Los monofilamentos seleccionados fueron incubados
en un tampón de fosfato (pH=7.4) a 37°C durante hasta seis semanas.
El tampón fue preparado de la manera siguiente. Se disolvió fosfato
potásico monobásico (5.2 g) en 190 ml de agua destilada. Se
disolvió fosfato potásico dibásico (28.2 g) en 810 ml de agua
destilada. Las dos soluciones fueron mezcladas con 1000 ml de agua
destilada y el pH de la solución final fue ajustado a 7.4. Se
añadió azida de sodio a la solución tampón en una concentración
final del 0.05%. Los monofilamentos fueron evaluados en tensión a
una velocidad de 25 mm/min semanalmente, con el fin de controlar la
retención de la resistencia a la rotura de la fibra (BSR). Los
resultados del estudio in vitro se presentan en la Tabla
V.
Monofilamentos producidos según la presente
invención fueron implantados en el lomo de ratas Sprague Dawley
para determinar la retención de la resistencia a la rotura de la
fibra después de diferentes semanas de exposición in vivo.
Las ratas fueron premedicadas, anestesiadas y preparadas para la
cirugía. Se realizaron incisiones a 2 cm a los lados de la línea
media dorsal y se creó un bolsillo subcutáneo por disección roma.
Dos longitudes de nueve pulgadas de monofilamento fueron
implantadas en cada bolsillo, lo que da un total de cuatro fibras
por rata. Las ratas fueron eutanizadas en una cámara precargada con
monóxido de carbono en instantes de tiempo predeterminados, la
sutura fue recuperada de sus lomos, y se llevaron a cabo pruebas de
tracción con el material recogido. Los resultados de este estudio se
presentan en la Tabla VI.
Obviamente, otras modificaciones y variaciones de
la presente invención son posibles a la vista de las instrucciones
anteriores. En consecuencia, deberá entenderse que pueden
realizarse cambios en las formas de realización particulares
descritas de la invención, siempre que se encuentren dentro del
ámbito completo de la invención, tal y como se define en las
reivindicaciones.
Claims (13)
1. Copolímero de bloque/segmentado cristalino
absorbible que comprende el producto de reacción de:
(a) un prepolímero lineal que comprende un
dicarboxilato de polialquileno de uno o más ácidos seleccionados
del grupo consistente en ácido succínico, ácido glutárico, ácido
sebácico y ácido adípico; y
(b) un monómero seleccionado del grupo
consistente en glicólido, 1-láctido, y sus mezclas
derivadas;
donde dicho prepolímero lineal es injertado en
sus extremos con al menos un monómero seleccionado del grupo
consistente en carbonato cíclico,
\varepsilon-caprolactona y
1,5-dioxapan-2-ona.
2. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
la reivindicación 1, donde dicho dicarboxilato de polialquileno
comprende dicarboxilato de politrimetileno.
3. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
la reivindicación 1, donde dicho al menos un monómero comprende un
carbonato cíclico.
4. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
la reivindicación 3, donde dicho carbonato cíclico comprende un
carbonato de trimetileno.
5. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el
prepolímero lineal es injertado en sus extremos con una mezcla de
carbonato de trimetileno y
\varepsilon-caprolactona.
6. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
la reivindicación 1, donde el prepolímero lineal comprende entre
aproximadamente un 20 y aproximadamente un 80 por ciento en peso y
el monómero seleccionado del grupo consistente en glicólido,
1-láctido y sus mezclas derivadas comprende entre
aproximadamente un 20 y un 80 por ciento en peso del copolímero de
bloque/segmentado final.
7. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho
prepolímero es amorfo.
8. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho
prepolímero tiene una temperatura de fusión igual o por debajo de
50°C.
9. Copolímero de bloque/segmentado establecido en
la reivindicación 8, donde dicho prepolímero tiene una temperatura
de fusión igual o por debajo de 37°C.
10. Sutura quirúrgica formada a partir del
copolímero de bloque/segmentado de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
11. Sutura quirúrgica establecida en la
reivindicación 10 que comprende una sutura monofilamento.
12. Implante quirúrgico formado a partir del
copolímero de bloque/segmentado de cualquiera de reivindicaciones 1
a 9.
13. Implante quirúrgico establecido en la
reivindicación 12 donde dicho implante quirúrgico comprende un
clip.
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