ES2217153T3 - Procedimiento eficaz en coste para la metilacion selectiva de derivados de eritromicina a. - Google Patents
Procedimiento eficaz en coste para la metilacion selectiva de derivados de eritromicina a.Info
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Abstract
Procedimiento para la metilación selectiva de un grupo hidroxi en la posición 6 de un derivado de la eritromicina A que comprende la metilación del derivado de la eritromicina A con un agente metilador en una mezcla de tolueno y un disolvente aprótico polar en presencia de una base.
Description
Procedimiento eficaz en coste para la metilación
selectiva de derivados de eritromicina A.
La presente invención se refiere a un
procedimiento eficaz en el coste e industrialmente ventajoso para la
metilación selectiva de un grupo hidroxi en la posición 6 de los
derivados de eritromicina A.
La
6-O-metileritromicina A
(Claritromicina) de fórmula I,
es un antibiótico macrólido semisintético de
segunda generación y muestra una excelente actividad antibacteriana
contra las bacterias gram-positivas, algunas
bacterias gram-negativas, bacterias anaeróbicas,
micoplasma y clamidia. Además, posee una mayor estabilidad en el pH
fisiológico, lo que la hace ser una alternativa superior a su
compuesto padre, la eritromicina. La claritromicina es una terapia
útil para infecciones del tracto respiratorio superior e inferior,
para infecciones debidas a clamidia, micoplasma y legionela, para
infecciones del tejido blando, y para la erradicación de H. Pylori
(cuando se utiliza en combinación con los agentes de supresión
ácidos).
La etapa crítica en la síntesis de la
claritromicina es la metilación selectiva de la posición
6-hidroxi de la eritromicina A de la Fórmula II,
ya que la eritromicina A posee muchos grupos
hidroxi. En la patente U.S. nº 4.331.803 se describe un
procedimiento para la metilación del grupo hidroxi en la posición 6
de los derivados de la eritromicina A, con un agente metilador en
presencia de una base en un disolvente polar. Siguiendo este
procedimiento uno consigue compuestos que están metilados en los
grupos hidroxi más que en la posición 6 junto con la forma
6-O-metilada y, por tanto, requiere
una buena técnica de purificación para conseguir la forma
6-O-metilada deseada, lo que reduce
el rendimiento
drásticamente.
Otro procedimiento descrito en la patente U.S. nº
4.672.109 para llevar a cabo la metilación selectiva recomienda
utilizar un disolvente aprótico polar tal como el dimetilsulfóxido
(DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
hexametiltriamida fosfórica, una mezcla que consiste en dos o más de
estos disolventes, o una mezcla que consiste en uno de estos
disolventes y tetrahidrofurano. El ejemplo más preferible de los
disolventes de la técnica anterior es la mezcla de DMSO y
tetrahidrofurano que influye en la metilación deseada seguida de
ataque químico con una solución de dimetilamina acuosa y extracción
con hexanos.
Una limitación mayor del procedimiento anterior
desde un punto de vista comercial, es que la recuperación del
tetrahidrofurano que llega a ser extremadamente difícil llevar a
cabo, se distribuye casi de forma igual, a la vez entre las capas de
dimetilsulfóxido y hexano y forma un azéotropo de ebullición
constante con hexanos. El tetrahidrofurano es un disolvente caro y
añade un factor de coste significativo en el conjunto del coste de
la producción de claritromicina. Por lo tanto, no llevar a cabo la
recuperación de tetrahidrofurano hace dicho procedimiento costoso y
no lo hace atractivo a una escala comercial. Además, la utilización
del disolvente tetrahidrofurano carga con el riesgo de incendio y de
explosión.
Es un objetivo de la presente invención
desarrollar un sistema alternativo de disolvente comercialmente
viable, que no utilice tetrahidrofurano para llevar a cabo la
metilación selectiva de los derivados de eritromicina A y que fuera
fácil separarlo y recuperarlo a escala comercial.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para llevar a cabo la metilación selectiva en la
posición 6 de los derivados de la eritromicina A en el que el
término "derivado de eritromicina A" significa eritromicina A
que no posee grupo sustituido o posee grupos sustituidos
convencionalmente en la síntesis orgánica, en lugar de un átomo de
hidrógeno en los grupos hidroxi 2' y 4'' y/o un grupo metilo en el
grupo 3'-dimetilamino que se prepara de manera
convencional. Los derivados de eritromicina A incluyen asimismo
derivados de eritromicina A como
2',4''-bistrimetilsilil o como
2'-carbobenziloxi o como
3'-dicarbobenziloxi. Además, el término derivados
de eritromicina A incluye asimismo "9-oximas de
la eritromicina A" que poseen en la posición 9 la fórmula
general,
en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo
sustituido tal como un grupo alquilo inferior, que está sustituido,
o no sustituido, un grupo metilo sustituido por un arilo, un grupo
oxialquilo sustituido o un grupo
tioalquilo.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a un procedimiento que comprende la disolución del derivado
de eritromicina A en una mezcla de tolueno y un disolvente aprótico
polar y hacerlo reaccionar con un agente metilador en presencia de
una base.
La reacción anterior de metilación influye en una
mezcla de tolueno y un disolvente aprótico dipolar, ejemplos
preferidos de disolventes apróticos polares utilizados son
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
hexametiltriamida fosfórica y similares. La proporción de tolueno y
disolvente aprótico dipolar varía de 1:1 a 1:5, preferiblemente
1:1.
Ejemplos de los agentes metiladores son haluros
de metilo como yoduro de metilo, bromuro de metilo y similares;
sulfato de dimetilo, p-toluensulfonato de metilo,
metansulfonato de metilo y similares.
La base adecuada se selecciona de entre el grupo
que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de
sodio, hidruro de potasio y similares.
Generalmente la reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura de hasta 100ºC, preferiblemente a
5-25ºC, más preferiblemente a
5-15ºC. Sin embargo, el llevar a cabo la reacción de
metilación a temperatura elevada lleva a la formación de productos
no deseados y por tanto, requiere purificación extra para conseguir
la forma pura 6-O-metilada, lo que
reduce el rendimiento.
La reacción anterior se lleva a cabo de forma
eficaz durante 1-2 horas. Sin embargo, la longitud
del tiempo requerido variará dependiendo de factores tales como la
temperatura de reacción, la concentración y la presencia o ausencia
de agitación eficaz.
Después de que la reacción se complete, la mezcla
de reacción se termina en solución de dimetilamina acuosa y se añade
más agua. La capa de tolueno se separa y se somete a destilación al
vacío para recuperar el tolueno puro como un disolvente recuperado y
el compuesto metilado deseado.
En la sección siguiente se describen formas de
realización preferidas mediante ejemplos para ilustrar el
procedimiento de la invención. Sin embargo, esto no pretende limitar
de ninguna manera el alcance de la presente invención.
Se disolvieron en una mezcla de tolueno (1875 ml)
y dimetilsulfóxido (1875 ml) a 20-25ºC bajo
agitación
2'-O-benziloxicarbonileritromicina A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
(125 g, 0,131 moles). La mezcla de reacción se enfrió a
aproximadamente 10ºC, se añadió a esta temperatura bajo agitación
sulfato de dimetilo (24,7 g, 0,196 moles) e hidróxido de potasio
(12,96 g, 0,196 moles). Se agitó a esta temperatura durante
aproximadamente 2 horas. Después de que se completase la reacción,
se diluyó la mezcla de reacción con agua y se separaron las capas.
La capa acuosa se extrajo otra vez con tolueno (2 x 250 ml) y la
capa de tolueno combinada se lavó con agua. El disolvente se
recuperó de la capa de tolueno a través de destilación bajo presión
reducida para dar 121 g de crudo de
6-O-metil-2'-benziloxicarbonileritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-metiletil)oxima]
cuya cristalización dio 84 g (rendimiento 65% del teórico) de
producto puro. La recuperación del tolueno fue 2257 ml, (95% v/v) y
la pureza por GC del 99,5%.
Se disolvieron en una mezcla de tolueno (75 ml) y
DMSO (75 ml) a 20-25ºC bajo agitación
2'-O,3'-N-bis(benziloxicarbonil)-N-demetileritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
(5 g, 0,0051 mol). Se enfrió a 10ºC, se añadió yoduro de metilo
(0,79 g, 0,0055 moles) e hidróxido de potasio (0,37 g, 0,0055
moles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1
hora. Después de que se completase la reacción, la mezcla de
reacción se terminó con solución de dimetilamina acuosa (40%
peso/volumen), se le añadió agua, se agitó y se separaron las capas.
Se extrajo la capa acuosa con tolueno (2 x 10 ml) y se recuperó el
tolueno (87 ml, 92% v/v, pureza por GC > 99%) de la capa de
tolueno combinada al vacío para dar 4,29 g de crudo
6-O-metil-2'-O,3'-N-bis(benziloxicarbonil)-N-demetileritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
cuya cristalización dio 3,56 g (rendimiento 70%).
Se disolvieron en tolueno (750 ml) a
25-30ºC
2',4''-O-(trimetilsilil)eritromicina A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
(50 g, 0,052 moles). A éste se añadió dimetilsulfóxido (750 ml) y la
mezcla de reacción que resultó se enfrió a 5-8ºC. Se
añadieron sulfato de dimetilo (7,19 g, 0,057 moles) e hidróxido de
potasio (3,76 g, 0,057 moles) a 5-8ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a
5-8ºC y se añadió solución de dimetilamina acuosa en
exceso (40% peso/volumen). Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de
reacción, se separó la capa de tolueno y se extrajo la capa acuosa
con tolueno (2 x 250 ml). La capa de tolueno combinada se lavó con
agua (2 x 100 ml) y se concentró para dar el producto crudo metilado
deseado (48,2 g) cuya cristalización dio 35,5 g de producto puro. La
recuperación del tolueno fue 1180 ml, 94,5% v/v; pureza por GC
99,5%.
Se disolvió en tolueno (750 ml) a
25-30ºC
2',4''-O-bis-(trimetilsilil)eritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
(50 g, 0,052 moles) y se añadió DMSO (750 ml). Se enfrió la mezcla
de reacción a continuación a 8-12ºC. Se añadió
yoduro de metilo (8,08 g, 0,057 moles) e hidróxido de potasio (3,76
g, 0,057 moles) a 8-12ºC. La mezcla de reacción que
resultó se agitó durante aproximadamente 2 horas a la misma
temperatura. Después de que la reacción se completase, se añadió un
exceso de solución de dimetilamina acuosa (40% peso/volumen) y agua
(500 ml) para mantener la temperatura a 8-12ºC. La
capa acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno (2 x 250 ml). La
capa de tolueno combinada se sometió a destilación al vacío para
recuperar completamente el tolueno para dar el producto metilado
crudo (48,4 g) que después de la cristalización dio 35,7 g (70% de
rendimiento) de producto puro. La recuperación de tolueno fue (1137
ml, 91% v/v) de una pureza por GC de >99%.
Mientras la presente invención se ha descrito en
términos de sus formas de realización específicas, serán evidentes
ciertas modificaciones y equivalentes a los expertos en la técnica y
se pretende que se incluyan dentro del alcance de la invención.
Claims (12)
1. Procedimiento para la metilación selectiva de
un grupo hidroxi en la posición 6 de un derivado de la eritromicina
A que comprende la metilación del derivado de la eritromicina A con
un agente metilador en una mezcla de tolueno y un disolvente
aprótico polar en presencia de una base.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el derivado de eritromicina A es una eritromicina A que no posee
ningún grupo sustituyente o que posee grupos sustituidos
convencionales en lugar de (1) átomos de hidrógeno en los grupos
hidroxi 2' y 4'' o (2) un grupo metilo en el grupo
3'-dimetilamino o (3) ambos átomos de hidrógeno en
los grupos 2' y 4''de los grupos hidroxi, y un grupo metilo en el
grupo 3'-dimetilamino.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el agente metilador es yoduro de metilo, bromuro de metilo,
cloruro de metilo, sulfato de dimetilo,
p-toluensulfonato de metilo o metansulfonato de
metilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el disolvente aprótico polar se selecciona de entre el grupo que
consiste en dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y
hexametiltriamida fosfórica.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que el disolvente aprótico polar es dimetilsulfóxido.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la base es hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de
sodio o hidruro de potasio.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que se utiliza de 1,0 a 2,0 equivalentes molares de la base por mol
de derivado de eritromicina A.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la metilación se lleva a cabo en una mezcla de tolueno y
disolvente aprótico polar presente en una proporción que está en el
intervalo de 1:1 a 1:5.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que la proporción de tolueno y el disolvente aprótico polar es
1:1.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de
5-100ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de
5-15ºC.
12. Procedimiento para la metilación selectiva de
un grupo hidroxi en la posición 6 de
2'-O-benziloxicarbonil eritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
ó 2'-O,
3'-N-bis(benziloxicarbonil)-N-demetileritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
ó
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A
9-[O-(1-metoxi-1-metiletil)oxima]
que comprende la metilación del derivado de eritromicina A con
yoduro de metilo o dimetilsulfato en una mezcla de tolueno y
dimetilsulfóxido en presencia de hidróxido de potasio.
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