ES2216350T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen farmacos biciclicos micronizados. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen farmacos biciclicos micronizados.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o Fórmula II posteriores en forma de partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaños de partículas monomodal tal que el valor mediano del diámetro medio volumétrico está dentro del intervalo de 350 a 700 mm, típicamente donde no más de un 10% de las partículas tiene un diámetro volumétrico de 280 nm o por debajo, y no menos de un 90% de las partículas tiene un diámetro volumétrico de 2000 nm o por debajo: **(fórmula)**en la que: o bien Y es N y R2 es hidrógeno, o Y es C-R1 en donde: o bien uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se selecciona entre la clase de hidrógeno, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 opcionalmente interrumpido por oxígeno o sustituido con hidroxi, alcoxi C1-6 o aminocarbonilo sustituido, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halo, trifluorometilo, CF3S o un grupo CF3-A-, en el que A es -CF2-, -CO-, -CH2- o CH(OH), trifluorometoxi, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6sulfonilo, alcoxi C1-6-sulfinilo, alcoxi C1-6-sulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, en los que cualquier resto aromático está opcionalmente sustituido, alquil C1-6-carbonilamino, alcoxi C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-tiocarbonilo, alcoxi C1-6-tiocarbonilo, alquil C1-6-tiocarboniloxi, 1-mercapto-alquilo C2-7, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier resto amino con uno o dos grupos alquilo C1-6 6 o alquil C1-6-sulfinilamino, alquil C C1-6sulfonilamino, alcoxi C1-6-sulfinilamino o alcoxi C1-6-sulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido con alquil C1-6-carbonilo, nitro o ciano, o -C(alquil C1-6)NOH o -C(alquil C1-6)NNH2, o uno de R1 y R2 es nitro, ciano o alquil C1-3-carbonilo y el otro es metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-6 o alcanoilo C217; uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es alquilo C1-4 o R3 y R4 conjuntamente son polimetileno C2-5; R5 es alquil C1-6-carboniloxi, benzoiloxi, ONO2, benciloxi, feniloxi o alcoxi C1-6 y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o alquilo C1-2 y R9 es hidrógeno; R7 es fluorofenilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; siendo trans el grupo R8-N-CO-R7 respecto al grupo R5; y X es oxígeno o NR10 en donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; y **(fórmula)** en la que: o bien Y es N y R2 es hidrógeno, o Y es C-R1.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
fármacos bicíclicos micronizados.
Esta invención se refiere a nuevas composiciones
de compuestos que tienen actividad terapéutica en forma de
partículas, especialmente composiciones en forma de partículas de
compuestos escasamente solubles en agua, con biodisponibilidad
aumentada; y al uso de tales composiciones en terapia.
Los documentos
EP-A-0.126.311 y
EP-A-0.139.992 describen derivados
de benzopirano que tienen actividad antihipertensora. Los documentos
WO 92/22293, WO 94/13657 y WO 95/34545 describen que los compuestos
de benzopirano tienen también actividad ansiolítica y
anticonvulsiva y describen derivados adicionales de benzopirano y
derivados de piridopirano relacionados que tienen actividades
similares. La solicitud de patente internacional sin publicar nº
PCT/EP97/05168 describe utilidades adicionales para estos
compuestos, incluido el tratamiento del dolor neuropático.
Es conocido someter los compuestos
farmacéuticamente activos a procedimientos de trituración para
obtener un tamaño de partículas apropiado para la formación de
comprimidos y para otros tipos de formulaciones. La trituración
mediante chorro de aire y la trituración por energía de fluidos
(micronización) han sido preferidas debido al riesgo reducido de
introducir contaminación a partir de los materiales triturados. Sin
embargo, se han propuesto procedimientos de trituración en húmedo
para la preparación de partículas finamente divididas para usos
farmacéutico, por ejemplo, en los documentos
US-A-4.540.602 y
EP-A-0.499.299. Este último describe
un procedimiento de trituración en húmedo para producir partículas
de una sustancia cristalina de un fármaco que tiene un modificador
superficial adsorbido sobre la superficie de la misma en una
cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partículas
eficaz de menos de aproximadamente 400 nm. Esta composición en
forma de partículas se dice que proporciona una biodisponibilidad
mejorada para compuestos escasamente solubles en agua.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los compuestos de benzopirano y piridopirano
anteriormente mencionados tienen una biodisponibilidad aumentada en
ciertas composiciones de tamaño de partículas controlado. Esta
invención proporciona también un método para producir tales
composiciones de una manera reproducible.
Según la presente invención, se proporciona una
composición que comprende un compuesto de Fórmula I o Fórmula II
posteriores en forma de partículas, que tienen una distribución de
tamaños de partículas monomodal tal que el valor mediano del
diámetro medio volumétrico está dentro del intervalo de 350 a 700
mm, típicamente donde no más de un 10% de las partículas tiene un
diámetro volumétrico de 280 nm o por debajo, y no menos de un 90%
de las partículas tiene un diámetro volumétrico de 2000 nm o por
debajo.
Una composición de esta invención puede estar en
la forma de una dispersión acuosa de las partículas de un compuesto
de Fórmula I o Fórmula II; típicamente el producto de una operación
de trituración en húmedo. Una composición de esta invención puede
ser también un polvo que comprenda partículas de un compuesto de
Fórmula I o Fórmula II; típicamente el producto de un procedimiento
de secado por pulverización o granulación por pulverización.
Los compuestos usados en esta invención son como
sigue:
en la
que:
o bien Y es N y R_{2} es hidrógeno, o Y es
C-R_{1}
en donde:
o bien uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el
otro se selecciona entre la clase de hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6}
opcionalmente interrumpido por oxígeno o sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-6} o aminocarbonilo sustituido,
alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-6}, nitro, ciano, halo, trifluorometilo,
CF_{3}S o un grupo CF_{3}-A-, en el que A es
-CF_{2}-, -CO-, -CH_{2}- o CH(OH), trifluorometoxi,
alquil C_{1-6}-sulfinilo,
alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-sulfinilo, alcoxi C_{1-6}-sulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, en los que cualquier resto aromático está opcionalmente sustituido, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-tiocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-tiocarbonilo, alquil C_{1-6}-tiocarboniloxi, 1-mercapto-alquilo C_{2-7}, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier resto amino con uno o dos grupos alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-sulfinilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alcoxi C_{1-6}-sulfinilamino o alcoxi C_{1-6}-sulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido con alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro o ciano, o -C(alquil C_{1-6})NOH o -C(alquil C_{1-6})NNH_{2}, o uno de R_{1} y R_{2} es nitro, ciano o alquil C_{1-3}-carbonilo y el otro es metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C_{1-6} o alcanoilo C_{2-7};
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi C_{1-6}-sulfinilo, alcoxi C_{1-6}-sulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, en los que cualquier resto aromático está opcionalmente sustituido, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-tiocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-tiocarbonilo, alquil C_{1-6}-tiocarboniloxi, 1-mercapto-alquilo C_{2-7}, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier resto amino con uno o dos grupos alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-sulfinilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, alcoxi C_{1-6}-sulfinilamino o alcoxi C_{1-6}-sulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido con alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro o ciano, o -C(alquil C_{1-6})NOH o -C(alquil C_{1-6})NNH_{2}, o uno de R_{1} y R_{2} es nitro, ciano o alquil C_{1-3}-carbonilo y el otro es metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C_{1-6} o alcanoilo C_{2-7};
uno de R_{3} y R_{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y el otro es alquilo
C_{1-4} o R_{3} y R_{4} conjuntamente son
polimetileno C_{2-5};
R_{5} es alquil
C_{1-6}-carboniloxi, benzoiloxi,
ONO_{2}, benciloxi, feniloxi o alcoxi C_{1-6} y
R_{6} y R_{9} son hidrógeno o R_{5} es hidroxi y R_{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R_{9} es
hidrógeno;
R_{7} es fluorofenilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
siendo trans el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
respecto al grupo R_{5};
y X es oxígeno o NR_{10} en donde R_{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
en la
que:
o bien Y es N y R_{2} es hidrógeno, o Y es
C-R_{1}
en donde:
o bien uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el
otro se selecciona entre la clase de hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6}
opcionalmente interrumpido con oxígeno o sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-6} o aminocarbonilo sustituido,
alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6} -carbonilo, alquil
C_{1-6}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-6}, nitro, ciano, halo, trifluorometilo,
CF_{3}S o un grupo CF_{3}-A-, en el que A es
-CF_{2}-, -CO-, -CH_{2}-, CH(OH), SO_{2}, SO,
CH_{2}-O o CONH, o un grupo CF_{2}H -A'- en el
que A' es oxígeno, azufre, SO, SO_{2}, CF_{2} o CFH;
trifluorometoxi, alquil
C_{1-6}-sulfinilo,
perfluoro-alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfinilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfonilo, arilo,
heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono,
arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo,
hetero-arilsulfinilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo en los que cualquier resto aromático está
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alcoxi
C_{1-6}-carobonilamino, alquil
C_{1-6}-tiocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-tiocarbonilo, alquil
C_{1-6}-tiocarboniloxi,
1-mercapto-alquilo
C_{2-7}, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo
o aminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier resto
amino con uno o dos grupos alquilo C_{1-6} o
alquil C_{1-6}-sulfinilamino,
alquil C_{1-6}-sulfonilamino,
alcoxi C_{1-6}-sulfinilamino o
alcoxi C_{1-6}-sulfonilamino, o
etilenilo terminalmente sustituido con alquil
C_{1-6}-carbonilo, nitro o ciano,
o -C(alquil C_{1-6})NOH o
-C(alquil C_{1-6})NNH_{2}, o uno
de R_{1} y R_{2} es nitro, ciano o alquil
C_{1-3}-carbonilo y el otro es
metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
C_{1-6} o con alcanoilo
C_{2-7}; o R_{1} y R_{2} conjuntamente son
(CH_{2})_{4}- o -CH=CH-CH=CH-, o forman
un anillo de triazol u oxadiazol opcionalmente
sustituido;
sustituido;
uno de R_{3} y R_{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y el otro es alquilo
C_{1-4}, CF_{3} o CH_{2}, X^{a} en donde
X^{a} es flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, alquil
C_{1-4}-carboniloxi, -S- alquilo
C_{1-4}, nitro, amino opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; ciano o alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o R_{3} y
R_{4} conjuntamente son polimetileno C_{2-5}
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R_{5} es alquil
C_{1-6}-carboniloxi, benzoiloxi,
ONO_{2}, benciloxi, feniloxi o alcoxi C_{1-6} y
R_{6} y R_{9} son hidrógeno o R_{5} es hidroxi y R_{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R_{9} es
hidrógeno;
R_{7} es heteroarilo o fenilo; los cuales están
los dos opcionalmente sustituidos una o más veces
independientemente con un grupo o átomo seleccionado entre cloro,
flúor, bromo, yodo, nitro, amino opcionalmente sustituido una o dos
veces con alquilo C_{1-4}, ciano, azido, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometoxi y trifluorometilo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, OR_{9} o NHCOR_{10} en donde R_{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, formilo, alcanoilo
C_{1-6}, aroilo o aril-alquilo
C_{1-6} y R_{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, mono- o
di-alquil
C_{1-6}-amino, amino,
amino-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6}, aciloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo-alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
siendo cis el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
respecto al grupo R_{5};
y X es oxígeno o NR_{10} en donde R_{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los compuestos dentro del alcance de las Fórmulas
I y II se describen en los documentos
EP-A-0.139.992,
EP-A-0.126.311, WO 92/22293, WO
94/13657 y WO 95/34545. Se debe acudir como referencia a estas
publicaciones para una información sobre la preparación y el uso de
estos compuestos, sobre los sustituyentes y modelos de sustitución
preferidos y sobre los compuestos individuales adecuados y su
preparación.
Los compuestos preferidos para ser usados en esta
invención son trans
-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran
-3R-ol, en lo sucesivo Compuesto 1 (para su
preparación, véase el Ejemplo 20 del documento WO 92/22293), y
cis-6-acetil-4S-(3-cloro-4-fluorobenzoilamino)-3,
4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3S-ol,
en lo sucesivo Compuesto 2 (para su preparación, véase el Ejemplo
17 del documento WO 95/34545); y
trans-6-acetil
-4S-(3,5-difluorobenzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol
(para su preparación, véase el Ejemplo 4 del documento WO
95/34545).
Los compuestos usados en esta invención tienen
una solubilidad muy baja en agua. Por ejemplo, el Compuesto 1 tiene
una solubilidad acuosa de 0,008 mg/ml, que es "virtualmente
insoluble" bajo la clasificación USP.
Los compuestos anteriormente citados se pueden
usar en la forma de solvatos farmacéuticamente aceptables,
especialmente hidratos. Antes de triturarlos, pueden estar en forma
cristalina o amorfa.
Las composiciones de esta invención se preparan
lo más adecuadamente mediante trituración en húmedo de compuestos
de Fórmula I y Fórmula II en forma de una dispersión acuosa. Para
un tratamiento a pequeña escala, la trituración en húmedo se lleva
a cabo preferentemente usando un molino de bolas de dos cámaras con
circulación de producto entre las cámaras. Para reducir la
contaminación de los materiales del molino, el medio de trituración
es preferentemente de bolas cerámicas de óxidos de tierras raras y
se lleva a cabo en cámaras revestidas o construidas a partir de un
material polímero resistente a la abrasión tal como nilón. Para una
trituración eficaz, las bolas en una cámara son de un diámetro más
pequeño que las bolas en la otra cámara, y se pueden obtener
resultados eficaces con bolas de 1,25 mm en una cámara y bolas de
0,4 mm en la otra cámara. Las bolas de trituración son
preferentemente bolas de circonia, especialmente bolas hechas de
polvo de circonia estabilizado con itria. Para un tratamiento a
mayor escala, se puede utilizar un molino de bolas de 5 cámaras. El
producto se trata en una pasada a través de uno, dos, tres, cuatro
o la totalidad de los cinco molinos. Para una trituración eficaz,
las bolas en la primera cámara son de entre 0,65 mm y 1,25 mm. Las
bolas en las cámaras posteriores son más pequeñas o de un tamaño
similar al molino
previo.
previo.
Para ayudar a un tratamiento adicional, es decir,
para la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso
terapéutico, tales como comprimidos, dispersiones inyectables,
etc., la trituración en húmedo de los compuestos de Fórmula I y
Fórmula II tiene lugar preferentemente en un medio acuoso que
incluya uno o más excipientes tales como un vehículo soluble
adecuado para secado por pulverización, un tensioactivo para
mantener las partículas en suspensión y un agente
anti-aglomerante eficaz después de la administración
de una formulación farmacéutica a un paciente. Un excipiente
especialmente adecuado para el secado por pulverización es manitol,
pero se pueden usar como vehículo otros carbohidratos tales como
sorbitol, lactosa, lactitol y xilitol y almidón. Preferentemente, se
usa lauril-sulfato de sodio como tensioactivo, y se
pueden usar agentes espesantes celulósicos, tales como
hidroxipropil-metil-celulosa o
hidroxietil-celulosa, como agentes
anti-aglomerantes.
En el medio acuoso que se va a someter a la
trituración, el compuesto de Fórmula I o II puede estar presente
desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30% p/p. A 30% p/p y
por encima, puede haber dificultades para mantener una suspensión
del compuesto de Fórmula I o II durante la trituración. En la
preparación, un 20% p/p proporciona un compromiso eficaz entre el
deseo de una elevada producción y tiempos de trituración
cortos.
La cantidad del vehículo soluble puede variar de
aproximadamente 4 a aproximadamente 15% p/p de la composición que va
a ser triturada. Preferentemente, la cantidad del vehículo soluble
no sobrepasa 50% en peso de la cantidad de compuesto de Fórmula I o
II que va a ser tratado. Para una carga de compuesto de
aproximadamente 20% p/p, se ha encontrado que es eficaz una
cantidad de vehículo soluble de aproximadamente 4 a 10%, y se
prefiere una cantidad de aproximadamente 5% p/p.
La cantidad de tensioactivo puede variar desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 0,4% p/p del medio acuoso.
Preferentemente, está presente a aproximadamente 1% en peso del
compuesto que va a ser tratado.
La cantidad de agente antiaglomerante es
típicamente de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 2% p/p del
medido acuoso. Se prefiere una cantidad de aproximadamente 1,5%
p/p.
En una realización preferida de la invención, el
diámetro volumétrico mediano está en el intervalo de 400 a 600 nm,
especialmente 450 a 550 nm. En este intervalo mediano, se obtienen
composiciones eficaces cuando un 10% de las partículas tienen un
diámetro volumétrico de 260 nm o por debajo y un 90% de las
partículas tienen un diámetro volumétrico de 1450 nm o por
debajo.
Usando las bolas de trituración y el sistema del
vehículo acuoso anteriormente descritos, se puede obtener una
composición que tenga la distribución preferida de tamaños de
partículas de forma sorprendentemente rápida, por ejemplo, después
de triturar durante aproximadamente 30 minutos en un molino a
pequeña escala usando una recirculación del producto. El aumento del
tiempo de trituración, por ejemplo hasta aproximadamente 1 hora,
hace posible que las partículas mayores se reduzcan de forma que al
menos un 90% de las partículas tengan un diámetro volumétrico de
menos de 1000 nm. Sin embargo, el efecto sobre el valor mediano es
marginal, por lo que los tiempos de trituración más largos no son
eficaces en cuanto a los costes. Análogamente, para un tratamiento
a gran escala, se pueden tratar tamaños de tandas de hasta 200 kg
para una carga de compuesto de aproximadamente 20% p/p de forma
sorprendentemente rápida, siendo obtenida la distribución preferida
de tamaños de partículas después de una pasada del producto durante
un período de 70 minutos.
La dispersión acuosa obtenida del procedimiento
de trituración se puede usar directamente como un agente
terapéutico si se prepara bajo condiciones de higiene apropiada.
Usando agua y otros componentes que cumplan los patrones Ph Eur, se
pueden obtener composiciones que se pueden almacenar durante hasta
un mes a 5ºC sin que se detecte crecimiento bacteriano. Sin
embargo, para la preparación de formulaciones para ser usadas en
terapia humana, se prefiere que la dispersión acuosa se convierta
en un polvo seco. Esto se lleva a cabo lo más adecuadamente
mediante secado por pulverización, recogiendo típicamente el
producto del secador usando un separador de ciclón. Incluyendo los
excipientes anteriormente mencionados en el medio acuoso para
triturar, se puede obtener una composición en polvo que contenga
los compuestos de forma de partículas de Fórmula I y Fórmula II en
forma de una composición que tiene una buena capacidad de flujo y
es adecuada para la incorporación en una formulación para
comprimidos o en una formulación de polvos para cápsulas.
Los compuestos de Fórmulas I y II se han
conformado hasta ahora en forma de comprimidos micronizando en
primer lugar la sustancia del fármaco y granulando seguidamente en
húmedo el fármaco micronizado con excipientes para comprimidos. El
polvo secado por pulverización producido en esta invención se puede
conformar en forma de comprimidos por compresión directa.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el tiempo de trituración
para conseguir la distribución deseada de tamaños de partículas es
sustancialmente el mismo tanto si el material de partida está
micronizado como si está sin micronizar. La capacidad para comenzar
la trituración de bolas con sustancia de fármaco sin micronizar
obtenida a partir del procedimiento de elaboración primario hace que
el presente procedimiento de trituración sea especialmente eficaz
en cuanto a los costes. La torta húmeda de la elaboración se lava y
se seca en bandejas, y seguidamente está preparada para la
trituración con bolas. Alternativamente, para ciertos compuestos
puede ser posible que la torta húmeda se lave y se vuelva a poner
en suspensión, preparada para la trituración con bolas, eliminando
así una etapa de secado cada.
Los compuestos de Fórmulas I y II se cree que son
útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresividad, trastornos
asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los
efectos asociados con la retirada de sustancias de uso abusivo
tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos
tratables y/o que se pueden prevenir con agentes anticonvulsivos
tales como epilepsia, incluida la epilepsia
post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativastales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluidos trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette),
herida cerebral traumática, acúfenos, neuralgia, especialmente
neuralgia trigeminal, dolor nuropático, dolor dental, dolor de
cáncer, actividad neuronal inapropiada que da lugar a neurodistesias
en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y
enfermedad de neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y/o
esclerosis lateral amiotrófica (ALS).La administración de tales
compuestos en forma de partículas a un mamífero puede ser por medio
de administración oral, parenteral, sub-lingual,
nasal, pulmonar, rectal o transdermal.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
anteriormente descritos depende de los factores habituales tales
como la naturaleza y gravedad de los trastornos que estén siendo
tratados y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria
contendrá normalmente 1 a 1000 mg, adecuadamente 1 a 500 mg, por
ejemplo, una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg tal como 2, 5,
10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo.
Las dosis unitaria se administrarán normalmente una vez o más de
una vez al día, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al días, más
habitualmente 1 a 4 veces al día, de forma que la dosis diaria
total esté normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de
1 a 100 mg, por ejemplo, 5 a 500 mg, es decir, en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más habitualmente 0,1 a 6
mg/kg/día, por ejemplo, 1 a 6 mg/kg/día.
Es altamente preferido que el compuesto de
Fórmula I se administre en la forma de una composición de dosis
unitaria, tal como una dosis unitaria oral, que incluye una
composición sublingual, nasal, pulmonar, rectal, tópica o
parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcladura y
se adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o
pulmonar, y como tales pueden estar en la forma de comprimidos,
cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos,
pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables e infusibles o polvos o suspensiones de polvos
respirables o supositorios. Aparatos adecuados para ser usados en
el modo de administración por la vía pulmonar se describen, por
ejemplo, en las patentes de EE.UU. nº 5.363.842, 5.392.768,
5.394.866, 5.497.763, 5.509.404, 5.544.646 y 5.608.647. Son
preferidas las composiciones administrables por vía oral, en
particular composiciones orales conformadas, ya que son más
convenientes para un uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
materiales de carga, diluyentes, agentes para la formación de
comprimidos (adyuvantes de compresión), lubricantes, disgregantes,
colorantes, aromas y agentes humectantes. Los comprimidos pueden
ser revestidos según métodos bien conocidos en la técnica.
Los materiales de carga adecuados para ser usados
incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona
reticulada y otros super-disgregantes y derivados
de almidón tales como almidón-glicolato de sodio.
Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio.
Estas composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, relleno,
formación de comprimidos o similares. Las operaciones de mezcladura
repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo en todas
las composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de
carga. Naturalmente, tales operaciones son convencionales en la
técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
la forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o se pueden presentar en
forma de un producto seco para ser reconstituido con agua u otro
vehículo adecuado antes de ser usado. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
suspensores, por ejemplo, sorbitol, jarabe,
metil-celulosa, gelatina,
hidroxietil-celulosa,
carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio
o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por
ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos
no acuosos que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo,
aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos
tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea, agentes aromáticos
o colorantes convencionales.
Las formulaciones orales incluyen también
formulaciones convencionales de liberación controlada, tales como
comprimidos o gránulos que tengan un revestimiento entérico o estén
modificados de alguna otra forma para controlar la liberación del
compuesto activo, por ejemplo, mediante la inclusión de polímeros
formadores de geles tales como Methocel K4M.
Para una administración parenteral, se preparan
formas fluidas de dosificación unitaria que contengan el compuesto
y un vehículo estéril. Las suspensiones parenterales se preparan
normalmente poniendo en suspensión el compuesto en un vehículo
estéril, habiendo esterilizado primero el compuesto mediante
exposición a óxido de etileno, irradiación gamma u otro
procedimiento de esterilización, antes de ponerlo en suspensión en
el vehículo estéril. Alternativamente, la totalidad del
procedimiento desde la recristalización del compuesto activo, la
solución de la que ha sido previamente filtrado en condiciones
estériles, por ejemplo, a través de un filtro de membrana de 0,22
micrómetros, se puede realizar bajo condiciones asépticas para
asegurar la esterilidad. Ventajosamente, se incluye un agente
tensioactivo o humectante en la composición para facilitar una
distribución uniforme del compuesto de la invención.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de una composición de esta invención para la elaboración de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la
ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresividad,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque
neural, los efectos asociados con la retirada de sustancias de uso
abusivo tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos tratables y/o que se pueden prevenir con agentes
anticonvulsivos tales como epilepsia, incluida la epilepsia
post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
trastornos obsesivo- compulsivos (OCD), déficits neurológicos
asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluidos trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo,
síndrome de Giles de la Tourette), herida cerebral traumática,
acúfenos, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor
neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal
inapropiada que da lugar a neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neuronas
motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y/o esclerosis lateral amiotrófica
(ALS).
Un procedimiento preferido para preparar una
composición en forma de partículas a pequeña escala de esta
invención se puede llevar a cabo usando un molino de bolas de dos
cámaras, tal como una máquina a escala de laboratorio,
comercializada bajo la denominación comercial DENA Mill por la
empresa Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, con una
capacidad de trituración de 2 litros. El molino comprende dos
cámaras de reacción SPS 1, SPS 2 y tres reactores diferentes D3, S1
SS. El molino se puede hacer funcionar en tres modos diferentes,
"procedimiento uno", "procedimiento dos" y
"procedimiento uno y dos combinados". El procedimiento uno usa
la cámara de reacción SPS 1, que contiene bolas de 1,25 mm. El
procedimiento dos usa la cámara de reacción SPS 2, que contiene
bolas de 0,4 mm. Cuando el molino se hace funcionar usando el
procedimiento uno y dos combinados, la suspensión de producto que va
a ser triturada pasa a través de las dos cámaras de reacción.
Las cámaras de reacción SPS 1 y SPS 2 contienen
paletas rotatorias y tanto las cámaras de reacción como las paletas
están fabricadas a partir de nilón inerte resistente al desgaste.
El interior del extremo de descarga de las cámaras de reacción está
cubierto por un tamiz de un tamaño adecuado para detener las bolas
y cualquier material sin triturar que salga de la cámara. La
velocidad de rotación de las paletas es constante.
Los reactores D3, S1 y SS llevan a cabo
procedimientos diferentes. El reactor D3 es un reactor
desaglomerante; está diseñado principalmente para desaglomerar la
sustancia que está siendo triturada antes de entrar en la cámara de
reacción SPS 1. El reactor S1 es un reactor de cizallamiento y
emulsionamiento; asegura que se produce una suspensión uniforme en
el extremo del procedimiento de trituración. El reactor SS está
diseñado para homogeneizar materiales y emulsionar, cuando sea
apropiado, la suspensión antes de salir del molino. Reactores
adecuados para mezclar y homogeneizar suspensiones sólidas se
describen en la patente británica nº 2.268.090 B.
El interior de cada reactor es una estructura
compartimentada de tipo alveolar, dispuesta para producir ángulos
de flujo en el interior del reactor dictados por la función del
reactor. El molino tiene también dos intercambiadores de calor; uno
para enfriar la producción de cada cámara de reacción.
Cuando se usa este molino en los procedimientos
de la presente invención, el molino se hace funcionar de acuerdo
con las instrucciones del fabricante para "procedimiento uno y
procedimiento dos combinados", de forma que el compuesto que va
a ser triturado se haga circular entre las dos cámaras de
reacción.
En las cámaras de trituración se introdujeron
bolas cerámicas YTZ® fabricadas a partir de itria estabilizada,
polvo de circonia de elevada pureza (fabricado por la empresa
Nikkato Corporation, Japón) como sigue:
| Cámara | Bolas | |
| SPS 1 | Diámetro | 1,25 mm^{+}/-0,15 mm |
| Densidad | 6,07 g/cm^{3} | |
| Dureza | 12,5 Gpa | |
| Peso | 830 g | |
| SPS 2 | Diámetro | 0,4 + 0,1 mm/-0,05 mm |
| Densidad | 6,07 g/cm^{3} | |
| Dureza | 12,5 Gpa | |
| Peso | 830 g |
La suspensión triturada se secó por pulverización
usando un secador Mobile Minor Spray Dryer, fabricado por la
empresa Niro Ltd, Dinamarca. En este aparato, la suspensión acuosa
del molino se alimenta por medio de una bomba al interior de la
cámara secadora en forma de una pulverización atomizada. El polvo
seco pasa al interior de un separador de ciclón del que se separa el
producto en polvo.
El dispositivo Mobile Minor se hizo funcionar de
acuerdo con las instrucciones de los fabricantes a los siguientes
ajustes.
| Ajustes de la máquina | Velocidad del atomizador | aproximadamente 25.000 rpm |
| Ventilador/calentador de escape | Ajuste II | |
| Velocidad de la bomba | 40 rpm | |
| Temperatura de entrada | 140ºC | |
| Temperatura de salida | 70ºC |
Las suspensiones para triturar usando el aparato
anteriormente descrito se prepararon a partir de:
| Compuesto 1 | SB Pharmaceuticals (en forma sin triturar, tamaño |
| de partículas típicamente 1 mm) | |
| Compuesto 2 | Como anteriormente |
| Manitol | De la empresa Roquette UK Otd |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | De la empresa Stancourt Sons and Muir |
| Lauril-sulfato de sodio | De la empresa Henkel Organics |
Las proporciones de los compuestos se variaron
como se detalla a continuación.
Las suspensiones se prepararon dispersando
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en agua purificada, usando un
mezclador adecuado. El manitol se añadió a la dispersión de
hidroxipropilmetilcelulosa, seguido del
lauril-sulfato de sodio. Seguidamente, mientras se
mezclaba a velocidad elevada, se dispersó el fármaco sometido a
ensayo y se continuó mezclando hasta que no quedaban aglomerados
del fármaco.
Se investigaron las siguientes formulaciones de
suspensiones.
| Componente | Especificación | Proporción % p/p | |||||
| Formulación nº | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Compuesto 1 | SB Pharmaceuticals | 20 | 15 | 10 | 20 | 30 | 40 |
| Especificación | |||||||
| Manitol | Ph Eur | 10 | 7,5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| HPMC | Ph Eur | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Lauril-sulfato | Ph Eur | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 |
| de sodio | |||||||
| Agua purificada | Ph Eur | hasta | hasta | hasta | hasta | hasta | |
| hasta | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Después de triturar las suspensiones de las
Formulaciones 1-6, los resultados se expresan como
D(0,1), D(0,5), y D(0,9). D(0,1)
representa el tamaño (como diámetro volumétrico) por debajo del
cual se encuentra un 10% de las partículas, D(0,5) es el
tamaño por debajo del cual se encuentra un 50% de las partículas,
también conocido como la mediana. D(0,9) es la medición por
debajo de la cual se encuentra un 90% de las partículas.
La distribución de tamaños de partículas se midió
usando una unidad difractora láser Malvern Mastersizer S de la
empresa Malvern Instruments Ltd., Malvern, Inglaterra.
Suspensiones que contenían 10% p/p de Compuesto
1, 15% de Compuesto 1, 20% p/p de Compuesto 1 (Formulaciones 3, 2,
1) fueron satisfactoriamente trituradas, alcanzando parámetros
adecuados del producto en 60 minutos (véanse las Tablas 1, 2 y 3).
Se encontró que se podría elaborar una suspensión 30% p/p
(Formulación 5) en forma de una suspensión, pero el molino de bolas
solo pudo tratar la suspensión durante unos pocos minutos antes de
que la segunda cámara de reacción, SPS 2 (bolas de 0,4 mm),
resultara bloqueada. Una suspensión al 40% p/p (Formulación 6) no
pudo ser triturada, ya que no se podría poner en suspensión durante
un tiempo suficiente para transferir al depósito del molino.
| Tiempo (minutos) | Formulación 1 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 0 | ND | ND | ND (Fármaco sin micronizar) |
| 60 | 0,24 | 0,40 | 0,71 |
| 120 | 0,27 | 0,39 | 0,56 |
| ND - No determinado |
| Tiempo (minutos) | Formulación 2 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 0 | 0,53 | 10,21 | 73,06 (Fármaco micronizado) |
| 60 | 0,25 | 0,40 | 0,68 |
| 120 | 0,27 | 0,40 | 0,57 |
| Tiempo (minutos) | Formulación 3 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 0 | 35,39 | 112,12 | 417,34 (Sin micronizar) |
| 60 | 0,25 | 0,41 | 0,77 |
| 120 | 0,25 | 0,39 | 0,60 |
La trituración de la Formulación 1 se repitió con
ensayos a intervalos más cortos, como se muestra en la Tabla 4. Una
comparación con la Tabla 1 muestra que los parámetros deseables se
alcanzan entre 45 y 60 minutos de trituración.
| Tiempo (minutos) | Formulación 1 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 15 | 0,33 | 1,40 | 7,38 |
| 25 | 0,28 | 0,68 | 2,52 |
| 35 | 0,28 | 0,62 | 1,99 |
| 45 | 0,27 | 0,60 | 1,93 |
La suspensión de la Formulación 4 se trituró
durante 70 minutos y las muestras se analizaron en cuanto al tamaño
de partículas a intervalos de 10 minutos (Tabla 5). Se puede
observar que se consiguió un tamaño de partículas deseable en un
tiempo de trituración de 30 minutos. Después de una trituración de
30 minutos, no se consiguió ninguna reducción significativa más del
tamaño de partículas.
| Tiempo (minutos) | Formulación 1 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 0 | 27,27 | 85,96 | 343,72 (Sin micronizar) |
| 10 | 0,27 | 0,58 | 1,66 |
| 20 | 0,27 | 0,54 | 1,54 |
| 30 | 0,26 | 0,53 | 0,45 |
| 50 | 0,26 | 0,48 | 1,26 |
| 60 | 0,26 | 0,45 | 0,95 |
| 70 | 0,25 | 0,44 | 0,93 |
Para todas las suspensiones con un nivel de
manitol de 5% a 10% fue satisfactorio un secado por pulverización,
como lo fue la nueva dispersión del material seco pulverizado.
Para demostrar que el procedimiento es
reproducible, seis tandas (A-F) de 20 kg de la
suspensión de la Formulación 4 se trituraron en
sub-lotes de 2 kg. Se trituraron 60 lotes y el
análisis del tamaño de partículas se llevó a cabo sobre una muestra
del volumen de 20 kg. Para la totalidad de los seis lotes de 20 kg,
se consiguió el tamaño de partículas deseable (Tabla 6) después de
un tiempo de trituración de 30 minutos. La desviación típica para
las tres zonas de medición es muy baja, mostrando que no había
variación de una tanda a otra.
D(0,1) 4 x 10^{-3},
\hskip1cmD(0,5) 5,5 x 10^{-3},
\hskip1cmD(0,9) 6 x 10^{-3},
| Formulación | D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum |
| 4A | 0,27 | 0,49 | 1,03 |
| 4B | 0,26 | 0,49 | 1,16 |
| 4C | 0,26 | 0,50 | 1,23 |
| 4D | 0,26 | 0,50 | 1,18 |
| 4E | 0,26 | 0,50 | 1,21 |
| 4F | 0,26 | 0,49 | 1,16 |
Un procedimiento preferido para preparar una
composición en forma de partículas a escala comercial de esta
invención se puede llevar a cabo usando un molino de bolas de cinco
cámaras, tal como una máquina a escala comercial comercializada
bajo la denominación comercial DRNA DS-1P5 Mill por
la empresa Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, con
una capacidad de trituración de 2 a 3 litros por minuto. El molino
comprende cinco cámaras de reacción SPS 1 a SPS 5, y siete
reactores diferentes (tipo D, S y SS). El molino se hace funcionar
en un modo haciendo pasar producto una vez a través de cada una de
las cámaras de trituración. Dependiendo del producto, se pueden usar
entre una y cinco cámaras de trituración.
Las cámaras de reacción SPS 1 a SPS 5 y los
reactores son de diseño similar para el molino a pequeña escala
anteriormente referido.
En las cámaras de trituración se introdujeron
bolas cerámicas YTZ® elaboradas a partir de polvo de itria
estabilizada y circonia de elevada pureza (fabricado por la empresa
Nikkato Corporation, Japón) como sigue. Los diámetros de las bolas
variaban en el intervalo entre 0,3 mm y 1,25 mm de diámetro. Las
cargas de bolas en cada cámara varían de 6250 cm^{3} a 6750
cm^{3}.
La suspensión triturada se secó por pulverización
usando un secador Niro Spray Dryer, fabricado por la empresa Niro
Ltd, Dinamarca. En este aparato, la suspensión acuosa del molino es
alimentada mediante una bomba a la cámara de secado en forma de una
pulverización atomizada. El polvo seco pasa al interior de un
separador de ciclón del que se separa el producto en polvo.
El secador por pulverización se hizo funcionar de
acuerdo con las instrucciones de los fabricantes a los siguientes
ajustes.
| Ajustes de la máquina | Velocidad del atomizador | 21,000 a aprox. 25.000 rpm |
| Velocidad de la bomba | rpm | |
| Temperatura de entrada | 140ºC | |
| Temperatura de salida | 70ºC |
Se prepararon suspensiones para triturar usando
el aparato anteriormente descrito a partir de excipientes e
ingredientes activos idénticos a los anteriormente indicados para
los experimentos de trituración a pequeña escala:
Se investigaron las siguientes formulaciones de
suspensiones.
| Componente | Especificación | Proporción % p/p |
| Formulación nº | 1 | |
| Compuesto 1 | SB Pharmaceuticals | 20 |
| Especificación | ||
| Manitol | Ph Eur | 10 |
| HPMC | Ph Eur | 1,5 |
| Lauril-sulfato | Ph Eur | 0,2 |
| de sodio | ||
| Agua purificada | Ph Eur | hasta |
| 100 |
Después de triturar las suspensiones de la
Formulación 1 usando diferentes cargas de bolas para la cámara de
trituración y tamaños alternativos de las bolas, el intervalo de
los resultados se recoge en la Tabla 7 en forma de D(0,1),
D(0,5) y D(0,9). D(0,1) representa el tamaño
(en diámetro volumétrico) por debajo del cual se encuentra un 10%
de las partículas, D(0,5) es el tamaño por debajo del cual
se encuentra un 50% de las partículas, también conocido como la
mediana. D(0,9) es la medición por debajo de la cual se
encuentra un 90% de las partículas.
La distribución de tamaños de partículas se midió
usando una unidad de difracción láser Malvern Mastersizer S de la
empresa Malvern Instruments Ltd., Malvern, Inglaterra.
| Cámara de trituración | Formulación 1 | ||
| D(0,1) \mum | D(0,5) \mum | D(0,9) \mum | |
| 0 | 36 | 112 | 417 (Fármaco sin micronizar) |
| 1 | 0,25 a 0,46 | 2,4 a 4,2 | 10,3 a 18 |
| 2 | 0,32 a 0,34 | 1,1 a 1,3 | 5,0 a 6,5 |
| 3 | 0,29 a 0,30 | 0,71 a 0,87 | 2,8 a 4,5 |
| 4 | 0,25 a 0,30 | 0,54 a 0,81 | 1,4 a 2,1 |
| 5 | 0,25 a 0,28 | 0,48 a 0,52 | 1,0 a 1,3 |
Los niveles de itrio y zirconio en todas las
suspensiones trituradas se analizaron usando análisis de plasma de
acoplamiento inductivo y se encontró que estaban a niveles bajos y
aceptables. Los niveles de hierro eran también bajos. Un nivel
aceptable para el circonio se ajustó a < 200 ppm Zr, y para itrio
200 ppm en el polvo secado por pulverización. Los resultados
muestran que las bolas no se rompen durante el procedimiento de
trituración y las cámaras de trituración de nilón no estaban siendo
deterioradas por las bolas o la suspensión.
Se realizó un estudio de
bio-equivalencia para determinar la
biodisponibilidad relativa de cuatro formulaciones orales de
Compuesto 1 en voluntarios sanos. El diseño del estudio comprendía
una primera convergencia de cuatro partes al azar y abierta. Cada
sujeto iba a recibir, al azar, en días separados, una única dosis
oral de 400 mg de cada una de las cuatro diferentes formulaciones
de Compuesto 1. El Compuesto 1 se administró por vía oral en forma
de comprimido o cápsula. En cada uno de los cuatro días de
dosificación, los sujetos iban a recibir una única dosis oral de
Compuesto 1, con un descanso de al menos 6 días entre dosis. Para
cada sujeto, las cuatro formulaciones se adjudicaron al azar para
cada sesión de estudio. Las dosis se administraron por vía oral con
200 ml de agua, a continuación de un desayuno normal. El producto
secado por pulverización de la suspensión de la Formulación 4 se
comprimió en forma de comprimidos por compresión directa.
Una formulación de comprimido testigo fue como
sigue:
| Excipiente | mg/comprimido |
| Compuesto 1 (micronizado) | 400,00 |
| Almidón-glicolato de sodio | 24,00 |
| Celulosa microcristalina Ph.Eur. | 23,28 |
| Polivinilpirrolidona USP | 9,60 |
| Lauril-sulfato de sodio BP | 2,40 |
| Lactosa (monohidrato) Ph.Eur. | 18,48 |
| Estearato de magnesio Ph.Eur. | 2,40 |
| Agua purificada Ph.Eur. | c.s. (separada durante el tratamiento) |
| Peso total del comprimido | 480,16 |
Las condiciones del ensayo fueron las mismas para
las dos formulaciones. Los resultados (Tablas 10 y 11) muestran un
aumento de los niveles en sangre de Compuesto 1 en aproximadamente
3 veces cuando se dosifica con comprimidos de la Formulación 4, si
se compara con el comprimido basado en sustancia de fármaco
micronizado.
| Comprimido | Comprimido seco de pulverización | |
| testigo | triturada en húmedo | |
| AUC (mg.h/ml) | 11,8 | 31,5 |
| C MAX (mg/ml) | 1,07 | 3,03 |
| t_{max}/h | 3,8 | 3,3 |
| AUC - Área bajo la curva | ||
| C MAX - Concentración máxima de plasma | ||
| t_{max} - Tiempo para un nivel máximo en plasma |
| Tiempo | Comprimido testigo | Comprimido seco de pulverización |
| (horas) | triturada en húmedo | |
| (concentración de plasma \mug/ml) | ||
| 0 | 0,00 | 0,00 |
| 0,48 | 0,20 | 0,20 |
| 1,0 | 0,35 | 0,65 |
| 1,5 | 0,50 | 1,30 |
| 2,0 | 0,70 | 2,40 |
TABLA 11
(continuación)
| Tiempo | Comprimido testigo | Comprimido seco de pulverización |
| (horas) | triturada en húmedo | |
| (concentración de plasma \mug/ml) | ||
| 3,0 | 1,00 | 2,75 |
| 4,0 | 0,95 | 3,00 |
| 6,0 | 0,90 | 2,30 |
| 8,0 | 0,69 | 1,75 |
| 10,0 | 0,65 | 1,50 |
| 12,0 | 0,60 | 1,30 |
| 24,0 | 0,50 | 0,80 |
Para los detalles completos, véase la publicación
de Upton et al (1997, Br. J. Pharmacol., 121,
1679-1686)
El umbral para los ataques para la extensión de
las extremidades inferiores tónicos inducidos por choque eléctrico
en ratas machos (raza Sprague Dawley, 70-130 g) se
determinó usando un estimulador Hugo Sachs Elektronic que
suministraba una corriente constante (duración de 0,3 s, 50 Hz,
forma sinusoidal, completamente ajustable entre
1-300 mA) a través de electrodos corneales. La
intensidad del estímulo se hizo variar (desde una corriente de
línea de base típica de 25 mA) mediante un método de "subida y
bajada" de titulación de choque usando fases de corrientes de
5-20 mA. La extensión de las extremidades inferiores
se valoró como ausente o presente. Los datos generados a partir de
grupos de tratamiento de 10-14 ratas se usaron para
calcular el valor de CC_{50} (corriente que producía ataques
máximos de un 50% de animales) s.e.m. según el método de Kimball
et al (1957, Radiation Res. 7,
1-12). Los efectos de los diversos tratamientos con
fármacos se expresaron como el % de cambio en los valores de
CC_{50} comparados con los niveles de testigos tratados con
vehículo. Un aumento en el umbral del ataque es indicativo de un
efecto anticonvulsivo. Los efectos significativos (P < 0,05) de
los fármacos sobre el umbral para ataques máximos por choque
eléctrico se determinaron por comparación de las relaciones de
potencia de los valores de CC_{50} de los grupos tratados con
fármaco y vehículo mediante el método de Litchfield y Wilcoxan
(1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96
99-113).
Los fármacos del ensayo se administraron por vía
oral mediante alimentación por sonda usando un volumen de dosis de
1 ml/kg.
| Tiempo previo | % de aumento del umbral de ataque | ||||
| al ensayo (min.) | |||||
| 1% de | triturado | triturado en | formulación | ||
| metil- | micronizado^{a} | en húmedo^{b} | húmedo^{c} | 4^{d} | |
| celulosa | + SLS | ||||
| 15 | 76 | 114 | 181 | 182 | 184 |
| 30 | 202 | 231 | 369 | 335 | 410 |
| 60 | 194 | 369 | 444 | 424 | 492 |
| 90 | - | 549 | 557 | 410 | 580 |
| 120 | 576 | 798 | 526 | 839 | 893 |
| 15 min/2 h | 11% | 14% | 34% | 22% | 21% |
| Conclusiones: | |
| 1. c y d tienen un mejor efecto global que a | |
| 2. b, c y d tienen una velocidad de aparición mayor que a |
Claims (17)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula I o Fórmula II posteriores en forma de
partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaños
de partículas monomodal tal que el valor mediano del diámetro medio
volumétrico está dentro del intervalo de 350 a 700 mm, típicamente
donde no más de un 10% de las partículas tiene un diámetro
volumétrico de 280 nm o por debajo, y no menos de un 90% de las
partículas tiene un diámetro volumétrico de 2000 nm o por
debajo:
en la
que:
o bien Y es N y R_{2} es hidrógeno, o Y es
C-R_{1}
en donde:
o bien uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el
otro se selecciona entre la clase de hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6}
opcionalmente interrumpido por oxígeno o sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-6} o aminocarbonilo sustituido,
alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-6}, nitro, ciano, halo, trifluorometilo,
CF_{3}S o un grupo CF_{3}-A-, en el que A es
-CF_{2}-, -CO-, -CH_{2}- o CH(OH), trifluorometoxi,
alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfinilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfonilo, arilo,
heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilsulfinilo,
heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, en los que
cualquier resto aromático está opcionalmente sustituido, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino, alquil
C_{1-6}-tiocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-tiocarbonilo, alquil
C_{1-6}-tiocarboniloxi,
1-mercapto-alquilo
C_{2-7}, formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo
o aminocarbonilo, estando opcionalmente sustituido cualquier resto
amino con uno o dos grupos alquilo C_{1-6} o
alquil C_{1-6}-sulfinilamino,
alquil C_{1-6}-sulfonilamino,
alcoxi C_{1-6}-sulfinilamino o
alcoxi C_{1-6}-sulfonilamino, o
etilenilo terminalmente sustituido con alquil
C_{1-6}-carbonilo, nitro o
ciano, o -C(alquil C_{1-6})NOH o
-C(alquil C_{1-6})NNH_{2}, o uno
de R_{1} y R_{2} es nitro, ciano o alquil
C_{1-3}-carbonilo y el otro es
metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
C_{1-6} o alcanoilo
C_{2-7};
uno de R_{3} y R_{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y el otro es alquilo
C_{1-4} o R_{3} y R_{4} conjuntamente son
polimetileno C_{2-5};
R_{5} es alquil
C_{1-6}-carboniloxi, benzoiloxi,
ONO_{2}, benciloxi, feniloxi o alcoxi C_{1-6} y
R_{6} y R_{9} son hidrógeno o R_{5} es hidroxi y R_{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R_{9} es
hidrógeno;
R_{7} es fluorofenilo;
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
siendo trans el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
respecto al grupo R_{5};
y X es oxígeno o NR_{10} en donde R_{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1- 6};
y
en la
que:
o bien Y es N y R_{2} es hidrógeno, o Y es
C-R_{1}
en donde:
o bien uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el
otro se selecciona entre la clase de hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo C_{1-6}
opcionalmente interrumpido con oxígeno o sustituido con hidroxi,
alcoxi C_{1-6} o aminocarbonilo sustituido,
alquil C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-carboniloxi, alcoxi
C_{1-6}, nitro, ciano, halo, trifluorometilo,
CF_{3}S o un grupo CF_{3}-A-, en el que A es
-CF_{2}-, -CO-, -CH_{2}-, CH(OH), SO_{2}, SO,
CH_{2}-O o CONH, o un grupo
CF_{2}H-A'- en el que A' es oxígeno, azufre, SO,
SO_{2}, CF_{2} o CFH; trifluorometoxi, alquil
C_{1-6}-sulfinilo,
perfluoro-alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfinilo, alcoxi
C_{1-6}-sulfonilo, arilo,
heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono,
arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo,
hetero-arilsulfinilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo en los que cualquier resto aromático está
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1-6}-carbonilamino, alcoxi
C_{1-6}-carobonilamino, alquil
C_{1-6}-tiocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-tiocarbonilo, alquil
C_{1-6}-tiocarboniloxi,
1-mercapto -alquilo C_{2-7},
formilo o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, estando
opcionalmente sustituido cualquier resto amino con uno o dos grupos
alquilo C_{1-6} o alquil
C_{1-6}-sulfinilamino, alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, alcoxi
C_{1-6}-sulfinilamino o alcoxi
C_{1-6}-sulfonilamino, o etilenilo
terminalmente sustituido con alquil
C_{1-6}-carbonilo, nitro o ciano,
o -C(alquil C_{1-6})NOH o
-C(alquil C_{1-6})NNH_{2}, o uno
de R_{1} y R_{2} es nitro, ciano o alquil
C_{1-3}-carbonilo y el otro es
metoxi o amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
C_{1-6} o con alcanoilo C_{2-7};
o R_{1} y R_{2} conjuntamente son (CH_{2})_{4}- o
-CH=CH-CH=CH-, o forman un anillo de triazol u
oxadiazol opcionalmente sustituido;
uno de R_{3} y R_{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y el otro es alquilo
C_{1-4}, CF_{3} o CH_{2}, X^{a} en donde
X^{a} es flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, alquil
C_{1-4}-carboniloxi, -S- alquilo
C_{1-4}, nitro, amino opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; ciano o alcoxi
C_{1-4}-carbonilo o R_{3} y
R_{4} conjuntamente son polimetileno C_{2-5}
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
R_{5} es alquil
C_{1-6}-carboniloxi, benzoiloxi,
ONO_{2}, benciloxi, feniloxi o alcoxi C_{1-6} y
R_{6} y R_{9} son hidrógeno o R_{5} es hidroxi y R_{6} es
hidrógeno o alquilo C_{1-2} y R_{9} es
hidrógeno;
R_{7} es heteroarilo o fenilo; los cuales están
los dos opcionalmente sustituidos una o más veces
independientemente con un grupo o átomo seleccionado entre cloro,
flúor, bromo, yodo, nitro, amino opcionalmente sustituido una o dos
veces con alquilo C_{1-4}, ciano, azido, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometoxi y trifluorometilo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, OR_{9} o NHCOR_{10} en donde R_{9}
es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, formilo, alcanoilo
C_{1-6}, aroilo o aril-alquilo
C_{1-6} y R_{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, mono- o
di-alquil
C_{1-6}-amino, amino,
amino-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6}, aciloxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo-alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
siendo cis el grupo
R_{8}-N-CO-R_{7}
respecto al grupo R_{5};
y X es oxígeno o NR_{10} en donde R_{10} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el diámetro volumétrico mediano está en el intervalo de 450 a
550 nm.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que un 10% de las partículas tiene un diámetro volumétrico de 260
nm o por debajo y un 90% de las partículas tiene un diámetro
volumétrico de 1450 nm o por debajo.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que se puede obtener mediante trituración
en húmedo de compuestos de Fórmula I y Fórmula II en forma de una
dispersión acuosa.
5. Una composición según la reivindicación 4, que
se puede obtener mediante trituración en húmedo usando un molino de
bolas de múltiples cámaras con un único paso o recirculación de
producto entre las cámaras.
6. Una composición según la reivindicación 4 ó 5,
que se puede obtener usando bolas cerámicas de óxidos de tierras
raras como medio de trituración.
7. Una composición según la reivindicación 5 ó 6,
que se puede obtener usando un molino de cámaras con múltiples
cámaras en el que las bolas en una cámara son de un diámetro más
pequeño que las bolas en las demás cámaras.
8. Una composición según la reivindicación 7, que
se puede obtener usando una gama de tamaños de bolas entre 0,4 mm y
1,25 mm en cada cámara.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que incluye un vehículo soluble adecuado
como excipiente para secar por pulverización.
10. Una composición según la reivindicación 8, en
la que el vehículo soluble es manitol.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que incluye un tensioactivo para mantener
las partículas en suspensión durante la trituración y al volver a
poner en suspensión.
12. Una composición según la reivindicación 11,
en la que el tensioactivo es lauril-sulfato de
sodio.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que incluye un agente antiaglomerante
eficaz después de la administración de una formulación farmacéutica
a un paciente.
14. Una composición según la reivindicación 13,
en la que el agente anti-aglomerante es
hidroxipropilmetilcelulosa.
15. Un procedimiento para preparar una
composición en forma de partículas de una sustancia de fármaco
escasamente soluble en agua, que comprende
a) triturar en húmedo la sustancia del fármaco en
forma de una dispersión acuosa en un molino de bolas de múltiples
cámaras con circulación de producto entre las cámaras, incluyendo
la dispersión acuosa un vehículo soluble adecuado como un
excipiente para secar por pulverización, un tensioactivo para
mantener las partículas en suspensión al volver a poner en
suspensión, y un agente antiaglomerante eficaz después de la
administración de una formulación farmacéutica a un paciente, y
b) secar por pulverización la dispersión acuosa
después de triturar.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que la dispersión acuosa que va a ser triturada comprende
aproximadamente 10 a 30% p/p de un compuesto de Fórmula I o II,
aproximadamente 4 a 15% p/p del vehículo soluble, aproximadamente
0,1 a 0,4% p/p de tensioactivo y aproximadamente 1% p/p a 2% p/p
del agente antiaglomerante.
17. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la elaboración de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad,
manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresividad, trastornos
asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los
efectos asociados con la retirada de sustancias de uso abusivo
tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos
tratables y/o que se pueden prevenir con agentes anticonvulsivos
tales como epilepsia, incluida la epilepsia
post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluidos trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette),
herida cerebral traumática, acúfenos, neuralgia, especialmente
neuralgia trigeminal, dolor nuropático, dolor dental, dolor de
cáncer, actividad neuronal inapropiada que da lugar a neurodistesias
en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y
enfermedad de neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y/o
esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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