ES2215716T3 - Utilizacion de derivados de la betanaftoquinona para la fabricacion de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberacion de glutamato por el cerebro. - Google Patents
Utilizacion de derivados de la betanaftoquinona para la fabricacion de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la liberacion de glutamato por el cerebro.Info
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Abstract
Utilización de compuestos derivados de la betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades neurológicas y afecciones relacionadas con los efectos deletéreos del glutamato liberado en exceso, siendo dichos compuestos: (i) o bien compuestos que respondan a la fórmula (I) **(fórmula)** en la que R representa una agrupación -NH-CO-NH2, -NH-CO-CH3, o -OH, (ii) o bien derivados glucurónidos que respondan a la fórmula (II) **(fórmula)** (iii) o bien sus sales de adición respectivas con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Description
Utilización de derivados de la betanaftoquinona
para la fabricación de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor
en la liberación de glutamato por el cerebro.
Nueva utilización de derivados de
betanaftoquinona y de sus sales para la fabricación de medicamentos
que ejercen un efecto inhibidor en la liberación de glutamato en el
cerebro.
La invención tiene por objeto una nueva
utilización de derivados de betanaftoquinona y de sus sales para la
fabricación de medicamentos que ejercen un efecto inhibidor en la
liberación de glutamato en el cerebro.
El glutamato es el principal neurotransmisor en
el sistema nervioso central de los mamíferos.
Sin embargo, su acumulación, en exceso, en el
espacio extracelular del cerebro es tóxica para las neuronas, lo
que ha llevado a considerar que constituía un factor causal de un
gran número de enfermedades neurológicas, como la epilepsia, la
enfermedad de Huntington, y en distintas afecciones relacionadas
con los efectos deletéreos debidos a los excesos de glutamato
liberado como consecuencia de accidentes cerebrales de origen
vascular, traumático o de otra índole.
El estudio por parte de los inventores de algunos
componentes de betanaftoquinona conocidos como medicamentos
vasoprotectores ha demostrado que presentaban, de forma inesperada,
efectos inhibidores sobre la liberación de glutamato.
Por consiguiente, la invención se refiere a una
nueva utilización de derivados de betanaftoquinona para la
fabricación de medicamentos de efecto inhibidor en la liberación de
glutamato por el cerebro. Dichos derivados responden a la fórmula
(I)
en la que R representa una agrupación
-NH-CO-NH_{2},
-NH-CO-CH_{3}, o -OH, de los
derivados glucurónidos, respondiendo entonces los compuestos
correspondientes a la fórmula
(II),
así como de sus sales de adición con ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
Se refiere, de forma particular, a la utilización
de la 2-semicarbazona de la 1,2 naftoquinona,
denominada naftazona, según la denominación común internacional,
así como su derivado glucurónido correspondiente, el ácido
1-(1-hidroxi,2-naftil)semicarbazida-1\beta-O-glucopiranosidurónico,
de fórmulas (III) y (IV), respectivamente.
Las sales de adición con ácidos de dichos
compuestos incluyen las sales formadas con ácidos minerales o
ácidos orgánicos.
A título de ejemplo, citaremos el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico o también fórmico,
benzoico, maleico, tártrico, cítrico, oxálico, aspártico y ácidos
alcanosulfónicos.
La preparación de los compuestos utilizados según
la invención ha sido ampliamente descrita en la literatura, por
ejemplo, en BSM 924 M o en la patente F R 2103 504.
Las propiedades inhibidoras de dichos compuestos,
relacionadas en lo siguientes ejemplos, las hacen particularmente
apropiadas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y de
las afecciones relacionadas con los efectos deletéreos del
glutamato liberado en exceso.
Citaremos, por ejemplo, el tratamiento de la
epilepsia, de la enfermedad de Huntington, de los efectos
deletéreos debidos a los excesos de glutamato liberado coma
consecuencia de accidentes cerebrales de origen vascular,
traumático o de otra índole.
Dichos medicamentos se administran,
principalmente, por vía oral y por vía inyectable. Se presentan
ventajosamente en forma de comprimidos, grageas, cápsulas
gelatinosas, cápsulas y gránulos, para la administración por vía
oral, o en forma de soluciones o suspensiones para la
administración por vía inyectable.
Las dosis se adecuarán en función del paciente y
de la patología a tratar, y van, por ejemplo, de 1 mg a 100
mg/día.
Otras características y ventajas de la invención
se presentan en los ejemplos que siguen, en los que se hace
referencia a las figuras 1 y 2, que representan,
respectivamente:
- la figura 1, el esquema que ilustra el
protocolo de las mediciones de quimioluminiscencia, y
- la figura 2, la liberación espontánea de
glutamato y la provocada con arreglo a la concentración de
naftazona (fig. 2A) o en su derivado glucorónido (fig. 2B).
Se utilizan ratas Sprague-Dawley,
que pesan de 200 a 220 g, y ratones Swiss-Webster
de ambos sexos, y de 4 a 8 semanas.
Se mantiene a los animales en jaulas, en una
habitación bien ventilada, a 23-24ºC, durante un
ciclo luz/oscuridad de 12 h.
Para estudiar los índices de glutamato en el CSF
en los testigos o después del tratamiento con la naftazona, se
divide a las ratas machos en 3 grupos:
- el grupo I (n=8) se utiliza como testigo. Las
ratas de este grupo se alimentan per os durante 15 días con el
mismo vehículo que el utilizado para solubilizar la naftazona, a
saber, el 1% de metilcelulosa, Sigma,
- los animales de los grupos II (n=5) y III (n=5)
son alimentados per os durante 15 días con 10 y 100 mg de naftazona
por kg, respectivamente, al día, administrada en forma de un solo
bolo.
Se recoge el CSF de las ratas anestesiadas con el
6% de pentobarbital (i.p.), operando de acuerdo con los protocolos
habituales.
A continuación, se decapita a los animales. Las
muestras de CSF se centrifugan a 6000g durante 10 minutos a
10ºC.
Se extrae el sobrenadante y se elimina el residuo
que contiene los depósitos de sangre.
Las muestras se mantienen en ácido tricloracético
al 2,5%, y se conservan a -80ºC.
Se utiliza éter para eliminar por lavado el ácido
tricloracético de las muestras.
Para determinar los índices de glutamato en el
CSF, se procede a mediciones de quimioluminiscencia de acuerdo con
el protocolo descrito en el esquema dado en la figura 1. La
reacción se basa en la oxidación del glutamato como
2-oxoglutarato bajo la acción de la glutamato
deshidrogenasa, que produce NaDH2, evaluado utilizando la reacción
quimioluminiscente de photobacterium.
Las muestras de CSF se someten a prueba añadiendo
un volumen conocido de muestra al medio de reacción que contiene
250 \mul de sucrosa (120 mM) en el tampón Tris (120 mM, pH 7,2),
50 \mul de la mezcla enzimática NAD, FMN NADH-FMN
oxidorreductasa, luciferaza y GDH, y 5\mul de
n-decilaldehído.
La luz emitida por la reacción luminiscente
consecutiva a la oxidación del L-glutamato y a la
producción de NADH es detectada por una unidad de
fotomultiplicador, registrada y calibrada por comparación con la luz
emitida por un estándar glutamato.
El análisis estadístico de los datos se efectúa
utilizando el test t de Student para las muestras no emparejadas.
Los valores se expresan en media +/- SEM. n=número de animales o de
experimentos efectuados. Los datos se consideran como
significativamente distintos de los controles de P<0,05.
Las ratas testigos (grupo I) que han recibido el
vehículo metilcelulosa durante 15 días tienen un contenido de
glutamato en el CSF que va de 16 a 34 nmol ml^{-1} con un valor
medio de 22,1 +/-6,3 nmol ml^{-1} (n=8).
El tratamiento diario de las ratas (grupos II y
III) durante 15 días con una dosis de 10 ó 100 mg/kg de naftazona
muestra que el contenido de glutamato en el CSF de ambos grupos de
ratas es, respectivamente, de 8,1 ± 1,8 (n=5), y de 10,8 + 3,3 nmol
ml^{-1} (n=5).
Estos resultados muestran que el contenido en
glutamato en el CSF de las ratas tratadas con las 2 dosis de
naftazona se reduce significativamente (P=0,001 y
P=0,004, respectivamente), en relación con los testigos.
Además, no se observan diferencias significativas
de contenido en glutamato en el CSF entre los 2 grupos de ratas
tratadas con naftazona, lo que indica que el efecto del medicamento
no es dosis dependiente.
Para preparar los sinaptosomas de las fibras
musgosas, se decapita a unos ratones Swiss-Webster
y se retira rápidamente el cerebelo. Se lavan trocitos de tejidos
(1 a 2 mm^{3}) en 100 ml de una solución estándar fisiológica de
mamífero que contiene (mM): NaCl, 136; KCI, 5,6; MgCl_{2} 1,2;
CaCl_{2} 2,2; glucosa 5,5; NaHCO_{3} 7,5; tampón
NaHPO_{4}/Na_{2}HPO_{4} 1,2.
Se hace pasar una corriente de oxígeno durante 10
min.
Para disociar los trozos, se aspira en vaivén con
una pipeta de 1 ml.
Se diluye el homogeneizado obtenido en 2 ml de
una solución de Krebs de mamífero y se filtra a través de un tejido
de Nylon^{R} (50 \mum de calibre).
Se recoge el líquido filtrado y se deja
sedimentar durante 30 a 45 minutos por gravedad.
Los sinaptosomas derivados de las fibras musgosas
glutamatérgicas sedimentan debido a su gran tamaño con la fracción
nuclear. El sobrenadante se separa y el residuo se vuelve a poner
en suspensión en 1 ml de una solución estándar.
Se detecta la liberación de glutamato de los
sinaptosomas según la técnica utilizada para valorarla en el
CSF.
Las figuras 2A y 2B muestran, respectivamente,
los efectos de la naftazona (en concentraciones de 0,5 a 50 \muM)
y de su derivado glucurónido, en la liberación espontánea de
glutamato (curva -O-) y en la provocada por la despolarización
(curva -\bullet-).
Cada punto de A y B representa la media I.S.E.M.
de 3 mediciones efectuadas por triplicado. En A, el glutamato
liberado espontáneamente se mide en modo continuo durante una
exposición de 1 h al medicamento sometido a prueba y comparado con
testigos. La liberación de glutamato por despolarización se
determina tras una exposición de 1 h al medicamento sometido a
prueba y comparado con los testigos.
Los medicamentos se ponen a incubar durante 1h
con alícuotas sinaptosómicos antes de las mediciones.
La liberación de glutamato en respuesta a la
despolarización inducida por un medio de fuerte contenido en
K^{+} (30 mM) que contenga Ca^{2}+ (5mM) no se ve
significativamente afectada por la naftazona a los valores de
concentración estudiados.
No obstante, como muestra la figura 2A, la
naftazona reduce la liberación espontánea de glutamato a partir de
sinaptosomas. Se observa ya el efecto inhibidor de la naftazona en
la liberación espontánea de glutamato de la concentración más baja
como medicamento utilizado (0,5 \muM). Este efecto es máximo a la
concentración de 25 \muM.
Unas concentraciones más elevadas no parecen
incrementar más el efecto inhibidor.
Cuando se evalúa el efecto del derivado
glucurónido en la liberación espontánea y en la provocada por
K^{+}, se observa que el medicamento no reduce la espontánea de
glutamato en el intervalo de las concentraciones utilizadas.
No obstante, como muestra la figura 2B, el
derivado glucurónido disminuye de forma dosis dependiente la
liberación inducida por un medio de fuerte contenido en K^{+}
(30mM) que contiene Ca^{2}+ (5mM).
La disminución máxima (de aproximadamente el 60%)
se observa en la concentración más fuerte de medicamento sometido a
prueba (32\muM).
Operando de acuerdo con las técnicas clásicas, se
fabrican comprimidos que contienen:
- naftazona: 10 mg
- excipiente qsp por 100 mg
o soluciones inyectables que
contienen:
- naftazona: 5 mg
- agua esterilizada qsp: 2 ml.
Claims (5)
1. Utilización de compuestos derivados de la
betanaftoquinona para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de enfermedades neurológicas y afecciones relacionadas
con los efectos deletéreos del glutamato liberado en exceso, siendo
dichos compuestos:
(i) o bien compuestos que respondan a la fórmula
(I)
en la que R representa una agrupación
-NH-CO-NH_{2},
-NH-CO-CH_{3}, o
-OH,
(ii) o bien derivados glucurónidos que respondan
a la fórmula (II)
(iii) o bien sus sales de adición respectivas con
ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización, según la reivindicación 1,
caracterizada por ser dichos compuestos, bien la
2-semicarbazona de la 1,2 naftoquinona, su derivado
glucurónido correspondiente, el ácido 1-(1-hidroxi,
2-naftil)-semicarbazida-1-\beta-O-glucopiranosidurónico,
de fórmulas (III) y (IV), respectivamente,
o sus sales de adición respectivas con ácidos
farmacéuticamente
aceptables.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por estar formadas dichas sales con ácidos
minerales o ácidos orgánicos.
4. Utilización, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento de la epilepsia, de la enfermedad de
Huntington, y de los efectos deletéreos debidos a los excesos de
glutamato liberado como consecuencia de accidentes cerebrales de
origen vascular y traumático.
\newpage
5. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por ser administrados
dichos medicamentos por vía oral o por vía inyectable.
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