ES2214423T3 - Sinistrina de isotiocianato de fluoresceina (fitc), su fabricacion y utilizacion. - Google Patents
Sinistrina de isotiocianato de fluoresceina (fitc), su fabricacion y utilizacion.Info
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Abstract
Método para la fabricación de isotiocianato de fluoresceína ¿ sinistrina (FITC-sinistrina), donde i) inicialmente la sinistrina reacciona en un disolvente apropiado con hidruro sódico ii) a continuación se añade FITC a la mezcla de reacción; y iii)se aísla la FITC-sinistrina como un sólido
Description
Sinistrina de isotiocianato de fluoresceína
(FITC), su fabricación y utilización.
La invención hace referencia a un compuesto
químico nuevo, que puede emplearse como sustancia de marcaje en el
diagnóstico renal, su fabricación y utilización así como a un
diagnóstico renal que lo incluye.
En el diagnóstico renal, allí especialmente en la
determinación de la filtración glomerular (GFR) para la prueba de la
función renal, se emplean entre otros los fructanos como marcadores.
Los fructanos, que también se denominan polifructosanos, son óligo-
y polisacáridos, que están formados por cadenas lineales o
ramificadas, cuya molécula base es la sacarosa. Según el grado de
ramificación de las cadenas de fructosa y según el grado de
polimerización, diferentes fructanos pueden presentar distintas
propiedades físicas, por ejemplo diferentes solubilidades en agua.
Muchos fructanos se presentan en las plantas como hidratos de
carbono de reserva, por ejemplo, en las partes subterráneas de
compuestos, campanuláceas, gramíneas y liliáceas.
En el análisis de la función renal se emplean en
particular los fructanos la inulina y sinistrina como marcadores. La
inulina y la sinistrina están formadas por aproximadamente 10 hasta
40 unidades de fructosa y presentan unos pesos moleculares entre
1600 y 6500 aproximadamente. Tanto la inulina como la sinistrina
tras una aplicación parenteral no se ven alteradas por el
metabolismo ni se almacenan en el organismo, sino que son filtradas
por los glomérulos renales y reabsorbidas de nuevo en los
túbulos.
Para la evaluación de la función renal se
determina habitualmente el desarrollo temporal de la concentración
de los marcadores en sangre tras una administración parenteral de
una dosis determinada de marcador. La determinación de la
concentración del marcador en sangre puede realizarse por ejemplo
por medio de métodos enzimáticos (compárese, por ejemplo, con H.F.
Kuehnle y cols, Fully enzymatic inulin determination in small volume
samples without deproteinization, Nephron 62(1992)
104-107). En el caso de la inulina como marcador, se
ha descrito entre otras cosas la posibilidad de utilizar la inulina
preparada como marcador de fluorescencia, por ejemplo, inulina
marcada con isotiocianato de fluoresceína
(FITC-inulina), y determinar la concentración del
marcador midiendo la fluorescencia (compárese, por ejemplo, M.
Sohtell y cols., FITC-inulin as a kidney tubule
marker in the rat. Acta Physiol. Scand.
119(1983)313-316; J.N. Lorenz
E.Gruenstein, A simple, nonradioactive method for evaluating
single-nephron filtration rate using
FITC-inulin, Am.J. Physiol. 276(Renal
Physiol. 45)(1999)F172-177).
La inulina y FITC-inulina tienen
el inconveniente para la rutina diaria clínica de que en agua son
muy poco solubles y en preparados acuosos cristalizan durante su
almacenamiento. Antes de la aplicación generalmente los preparados
que contienen inulina deben ser calentados, para poder disolver la
inulina o FITC-inulina. Con esta medida se ataca
hidrolíticamente la inulina según la duración del calentamiento y en
parte se descompone en fructosa. Además en caso de una disolución
incompleta queda residuos de partículas de inulina no disueltas, que
son difíciles de reconocer y que tras una inyección pueden dar lugar
a graves complicaciones circulatorias. La escasa solubilidad de la
inulina o FITC-inulina conduce a sea difícil
conseguir una concentración definida de marcador en una solución
inyectable. Además, la utilización de inulina o
FITC-inulina tras la inyección en el animal de
ensayo produce un descenso transitorio de la tensión arterial. Esta
reacción circulatoria dura 5 minutos en los casos más favorables.
Especialmente altera la función renal que se va a determinar debido
a la irrupción en la circulación.
La sinistrina es como la inulina un fructano y
puede obtenerse por extracción de partes de las plantas que
contienen fructano (compárese, por ejemplo, EP-B 0
568 574). La utilización de sinistrina como marcador requiere sin
embargo elevadas concentraciones de sinistrina en los preparados
correspondientes, que se encuentran en la región de los 100 mg por
kg de peso corporal del individuo a analizar, ya que la sinistrina
propiamente sólo puede determinarse en muestras sanguíneas y los
métodos de análisis que se encuentran a disposición son
comparativamente poco sensibles. Además, la detección de sinistrina
solamente es posible con una reacción enzimática de varias etapas,
en la que inicialmente tras apartar la glucosa endógena, la
sinistrina se convierte en glucosa y la glucosa así obtenida se
determina como medida de la sinistrina. Según la experiencia las
reacciones de varias etapas son costosas y a menudo se ven afectadas
de fallos notables.
Por tanto, el cometido de la presente invención
consiste en eliminar los inconvenientes de la tecnología actual. En
particular, el cometido de la presente invención será preparar una
sustancia que pueda emplearse como marcador en el análisis de la
función renal, y que presente ventajas frente a los marcadores
conocidos en la tecnología actual, como la inulina,
FITC-inulina y sinistrina.
Dicho cometido se resuelve tal como se indica en
las reivindicaciones de patente.
El objetivo de la invención será la sinistrina
marcada con isotiocianato de fluoresceína, que seguidamente se
designará FITC-sinistrina.
La FITC-sinistrina de la presente
invención puede obtenerse mediante la reacción de la sinistrina con
isotiocianato de fluoresceína (FITC), de manera que inicialmente la
sinistrina en un disolvente apropiado, por ejemplo
dimetilformamida(DMF), se hace reaccionar con hidruro sódico
(NaH) y a continuación se añade la FITC a la mezcla de reacción. El
producto, FITC-sinistrina, puede aislarse como
material sólido, en métodos ya conocidos, por ejemplo mediante su
mezcla con una solución acuosa de cloruro de amonio (NH_{4}Cl), su
extracción posterior con éter dietílico y la eliminación del
disolvente, y este material sólido puede purificarse mediante su
recristalización y/o filtración del gel. En la figura 1 se muestra
un modelo de representación preferido para la
FITC-sinistrina.
Otro objetivo de la invención es el procedimiento
de fabricación anteriormente descrito para la
FITC-sinistrina.
Además un objetivo de la invención es la
utilización de FITC-sinistrina como componente de un
preparado diagnóstico, que es particularmente apropiado para el
diagnóstico renal, así como un diagnóstico, en particular un
preparado diagnóstico, que contiene
FITC-sinistrina.
La FITC-sinistrina de la presente
invención se emplea preferiblemente como componente de un preparado
que se va a administrar por vía parenteral para el análisis de la
función renal. Para la fabricación del diagnóstico se disuelve la
FITC-sinistrina en aqua ad inj. (agua para
fines inyectables según la DAB 10) o bien una solución de suero
fisiológico (solución isotónica de cloruro sódico). La concentración
de la FITC-sinistrina en el preparado diagnóstico se
encuentra en el intervalo de 25 hasta 125 mg/ml. El diagnóstico que
se va a aplicar por vía parenteral puede contener además de
FITC-sinistrina, incluso sustancias tampón
tolerables desde el punto de vista fisiológico.
La existencia del grupo de isotiocianato de
fluoresceína en FITC-sinistrina facilita la
determinación de FITC-sinistrina por medio de las
mediciones de la fluorescencia. Estas pueden realizarse in
vitro, por ejemplo, en muestras sanguíneas. Para la medición de
la fluorescencia de la FITC-sinistrina, en por
ejemplo muestras sanguíneas, no se necesita ningún tratamiento
previo enzimático. Además la medición de la fluorescencia tiene la
ventaja de que la medición es más sensible y rápida. La medición
puede llevarse a cabo con aparatos estándar convencionales. El
empleo de FITC-sinistrina conforme a la invención
como marcador en el diagnóstico renal permite también los métodos de
detección no invasivos para la FITC-sinistrina. Los
métodos de detección no invasivos son los métodos de uso del idioma
aquí empleados, que permiten la detección de una sustancia, aquí de
la FITC-sinistrina, en tejidos o líquidos corporales
sin una toma de muestra previa, por ejemplo, mediante una extracción
sanguínea tras una punción venosa o bien mediante la obtención de
sangre capilar de las yemas de los dedos o del lóbulo de la
oreja.
Preferiblemente como método no invasivo para la
determinación de la FITC-sinistrina en tejidos o en
líquidos corporales, se emplea un método de medición de la
fluorescencia, en el cual la luz es irradiada en la piel del
individuo a investigar para excitar la fluorescencia, y se detecta
la luz de fluorescencia que sale de la piel. Esto puede realizarse
preferiblemente con ayuda de una cabeza de medición no invasiva, en
la cual una fuente luminosa, por ejemplo un láser que se emite en la
región UV ilumina la piel a través de una óptica de fibra de vidrio
y las moléculas de FITC-sinistrina contenidas dan
lugar a la fluorescencia. La luz de fluorescencia es absorbida con
una óptica de fibra de vidrio y se mide con un detector
correspondiente, por ejemplo, un espectrógrafo CCD. La fuente
luminosa y/o el detector puede integrarse en la cabeza de medición o
bien disponerse fuera de la cabeza de medición. La cabeza de
medición se pega con un adhesivo transparente, por ejemplo, una
lámina adhesiva transparente, a la piel del individuo a investigar y
se mantiene allí durante todo el tiempo de medición.
Puesto que la determinación de
FITC-sinistrina es posible con ayuda de las
mediciones sensibles de fluorescencia, la cantidad de
FITC-sinistrina, que se administra al individuo a
investigar, es claramente menor, que la de sinistrina (no
derivatizada). Mientras que para la sinistrina se necesitan dosis de
100 mg de sustancia por kg de peso corporal del individuo a
investigar, puede detectarse la FITC-sinistrina de
forma suficientemente sensible incluso con dosis de 5 hasta 50 mg,
preferiblemente con dosis de 5 hasta 20 mg de sustancia por kg de
peso corporal del individuo a investigar. Mediante la dosis mínima
se reduce claramente una carga del organismo a investigar si se
compara con la sinistrina.
Además es posible una detección no invasiva de la
FITC-sinistrina. Esto contribuye asimismo a la
reducción de la lesión corporal del individuo a investigar, puesto
que ninguna muestra de sangre debe ser tomada para analizar y
determinar la FITC-sinistrina.
La medición no invasiva del contenido de
FITC-sinistrina puede realizarse de forma continuada
durante un largo periodo de tiempo, por ejemplo, durante el periodo
de medición relevante clínicamente de 180 minutos para el control de
la función renal (gFR). Esto contribuye a un diagnóstico
preciso.
Hasta la fecha no se han constatado reacciones
circulatorias no deseadas en los individuos investigados al utilizar
FITC-sinistrina como marcador para el análisis de la
función renal. La filtración glomerular puede determinarse por tanto
sin una influencia secundaria en los riñones. Esta es una ventaja
clara frente a la utilización conocida de la
FITC-inulina o inulina.
La presente invención se aclara seguidamente con
ayuda de los siguientes ejemplos:
La sinistrina (500 mg, 3,1 mmol, Fresenius Kabl,
Linz, Austria) se ha añadido bajo una atmósfera de N_{2} a 17 ml
de dimetilformamida seca (DMF) y se ha agitado durante 15 minutos a
40-43ºC. Se ha enfriado en un baño de hielo y se ha
mezclado con hidruro sódico (500 mg de una suspensión al 60% en
aceite, 12,5 mmol, Fluka, Buchs, Suiza). Se ha agitado durante 5
minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a
40-45ºC, de manera que la mezcla de reacción se ha
vuelto más viscosa, pero se podía agitar. Se ha añadido el
isotiocianato de fluoresceína (FITC, 350 mg, 0,9 mmol, Sigma,
Isómero I) como sustancia sólida. Inmediatamente ha disminuido la
viscosidad de la mezcla de reacción. Al cabo de 18 horas de
agitación a 40-45ºC se ha enfriado a 0ºC y con
precaución se ha añadido una solución de cloruro amónico
(NH_{4}Cl, 696 mg, 13 mmol) a 10 ml de agua. Tras la adición de
otros 20 ml de agua, se ha extraído la solución turbia dos veces con
éter dietílico para eliminar el aceite blanco. El disolvente se ha
eliminado en un vaporizador de rotación a una temperatura del baño
inferior a 40ºC y el residuo se ha secado en un vacío elevado. El
residuo se ha absorbido en 30 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua
y primero con etanol, luego con acetona se ha enrasado hasta un
volumen total de 1000 ml. El precipitado se ha dejado sedimentar y
se ha centrifugado.
Tras una filtración en gel (BioRad Biogel,
P-2 extrafino, columna 2,5* 35 cm, eluyente
VE-agua) se podían obtener mediante una nueva
precipitación 340 mg de FITC-sinistrina como polvo
amarillo.
Respecto a 1 mol de sinistrina el producto
contenía aproximadamente 0,14 mol de FITC.
La figura 1 muestra un espectro UV/VIS de
FITC-sinistrina, en el cual se representa la
absorción A frente a la longitud de onda en \lambdanm.
La cabeza de medición no invasiva tenía el
cometido de irradiar luz para estimular la fluorescencia en la piel
y absorber la luz de fluorescencia de la piel. La cabeza de medición
se configuraba como una cabeza de medición óptica de fibra, en la
cual una fuente luminosa externa (UV-láser)
iluminaba la piel a través de una fibra de vidrio y estimulaba las
moléculas de FITC-sinistrina contenidas. La luz de
fluorescencia (longitud de onda 520 nm) era absorbida de nuevo por
las fibras de vidrio y se medía en un detector externo
(espectrógrafo CCD).
La cabeza de medición se adhería con una lámina
adhesiva transparente a la piel del animal de prueba y se mantenía
durante todo el tiempo de medición.
El animal analizado (conejo) se anestesiaba
correctamente y se preveía con un catéter arterial central. El
catéter servía únicamente para controlar la presión sanguínea
arterial y para la toma de muestras de sangre de referencia.
La cabeza de medición no invasiva se pegaba en un
lugar de la piel rasurada en la zona del tórax. La sustancia de
ensayo FITC-sinistrina se aplicaba por vía
intravenosa en una dosis estándar de 30 mg/kg. El tiempo de medición
total, clínicamente relevante para el estudio de la función renal
(gFR) era de 180 minutos.
En la figura 2 se representa una comparación
entre una curva de eliminación(1) no invasiva obtenida
mediante la medición de la fluorescencia de la
FITC-sinistrina con una curva de eliminación del
FITC(2), cuyos valores se han obtenido midiendo la
fluorescencia en muestras de sangre del animal del experimento. Por
lo que se representa gráficamente la intensidad de la señal I
normalizada logarítmicamente frente al tiempo t en minutos.
La sintonía de la dinámica de residuos de ambas
curvas, que se expresa también por medio de unos periodos de
semidesintegración similares para la eliminación, demuestra la
equivalencia de ambos métodos. El periodo de semidesintegración para
el método no invasivo fue en este ejemplo de 38 minutos; para el
método de referencia invasivo se hallaron 43 minutos.
El experimento en animales del ejemplo 2 se
repetía 10 veces de forma idéntica para la
FITC-sinistrina. Los periodos de semidesintegración
(en minutos) para las curvas de eliminación, que se obtenían de las
mediciones invasivas (t 1/2 inv.) se representaban frente a los
periodos de semidesintegración (t 1/2 n.i.) obtenidos de las
mediciones no invasivas. Los resultados se representan en la figura
3. El coeficiente de correlación era del 89,9%.
Para la comparación se repetía el experimento en
animales del ejemplo 2 para la FITC-inulina (que se
obtiene en Sigma(Aldrich)) de un modo similar durante 20
veces. Los periodos de semidesintegración (en minutos) para las
curvas de eliminación, que se han obtenido de las mediciones
invasivas (t 1/2 inv.) se representaban frente a los periodos de
semidesintegración (t 1/2 n.i.) obtenidos de las mediciones no
invasivas. Los resultados se representan en la figura 4. El
coeficiente de correlación era en este caso únicamente del
49,2%.
Mientras que en la utilización de la
FITC-sinistrina conforme a la invención se obtenía
una correlación muy buena entre la medición invasiva y la no
invasiva, se ha de reconocer que prácticamente no existe correlación
para la FITC-inulina. Posiblemente la escasa
sintonía en el caso de la FITC-inulina se atribuye a
que mediante la FITC-inulina se altera la fisiología
del animal del experimento de tal manera que no es posible ninguna
medición razonable. Con la FITC-sinistrina conforme
a la invención este problema no aparece.
Se administraba por vía intravenosa a una rata
unos 30 mg de FITC-sinistrina por kg de peso
corporal en el intervalo de 2 días. 4 horas después de la última
dosis de FITC-sinistrina se sacrificaba el animal y
se preparaban los cortes de órganos como los pulmones, hígado y
riñones del animal. Los cortes se analizaban midiendo la
fluorescencia en presencia de la FITC-sinistrina. En
ninguno de los órganos mencionados podía constatarse fluorescencia
al medir la propia fluorescencia. Como consecuencia de ello, todos
los órganos quedaban libres de FITC-sinistrina.
Un método idéntico se llevaba a cabo con la
FITC-inulina. Aquí en los órganos mencionados
hígado, pulmones y riñones no se observa ninguna fluorescencia
considerable, que se pueda atribuir a la presencia de
FITC-inulina.
En el hígado, se había hallado con anterioridad
FITC-inulina intracelularmente. Esto tiene como
consecuencia un trastorno celular irreversible de las células
(muerte celular) y a largo plazo puede ocasionar la lesión del
órgano. En los pulmones se hallaba la FITC-inulina
intra corpuscular, que conduce a microestenosis y en definitiva a
una embolia.
También en las ratas, que ya se habían
sacrificado 6 minutos después de la inyección, e inmediatamente se
habían sumergido en solución salina, para eliminar toda la sangre,
etc..., del animal, puede observarse que al emplear
FITC-inulina tiene lugar un enriquecimiento de esta
sustancia en el hígado, pulmones y riñones. En este ensayo se
hallaba también parte de la FITC-inulina, que se
fija muy rápidamente en los órganos. En la administración de
FITC-sinistrina, no se podía hallar fluorescencia en
ninguno de los órganos anteriormente mencionados.
Sobre una lámina de Pokalon transparente de 125
\mum de grosor, previamente tratada mediante el efecto corona tal
como se ha descrito en la EP-A 0 821 234, se
aplicaba un revestimiento de doble cara con las masas de
revestimiento 1 y 2 descritas a continuación. Las capas se aplicaban
en un grosor de unos 75 \mum una tras otra (primero la masa de
revestimiento 1) a una velocidad de 1 m/min, de manera que después
de cada revestimiento se dejaban secar a 50ºC durante 30 minutos.
Las películas así obtenidas se cortaban en trozos de 6 mm* 6 mm y
por medio de una cinta adhesiva que pegaba por los dos lados sobre
un orificio circular de 4 mm de diámetro se adherían a una lámina de
poliéster de 100 mm de largo, 6 mm de ancho y 1 mm de grueso, que
servía básicamente para manejar más fácilmente la tira reactiva. La
lámina de Pokalon de la película revestida se aplicaba a la cinta
adhesiva de manera que la capa de la película de masa de
revestimiento 2 a menudo se mantenía para la toma de muestra. La
cinta adhesiva contenía en el lugar en el que la lámina de poliéster
presentaba un agujero, un orificio de unos 4 mm de diámetro.
Sobre las tiras reactivas así fabricadas se
aplicaban 10 \mul de una solución problema (en el lado abierto de
la película de doble cara) y se medía desde el lado inferior (lámina
de Pokalon) por medio de un aparato convencional de detección de la
fluorescencia. La fluorescencia medida a 520 nm se correlacionaba
con la cantidad de FITC-sinistrina de la
muestra.
| Masa de revestimiento 1 (datos de las cantidades en g por 100g de masa preparada) | |
| Keltrol (1,4% en agua) | 34,116 |
| Solución Transpafill (21,2% en agua) | 41,069 |
| Propiofan 70 D | 4,347 |
| Solución PVP (14,117 g de agua + 0,290 g Mega 8 + 0,041 Geropon T77) | 14,449 |
| Hexanol | 0,221 |
| Metoxipropanol | 5,824 |
| Masa de revestimiento 2 (datos de las cantidades en g por 100g de masa preparada) | |
| Gantrez S97 (4% en agua; con un 16% de NaOH ajustado a pH 7) | 49,039 |
| Suspensión de TiO_{2} (50% en agua) | 38,871 |
| Propiofan 70 D | 3,880 |
| Solución PVP (7,909 g de agua + 0,390 g Mega 8 + 0,040 Geropon T77) | 8,339 |
| Hexanol | 0,215 |
| Metoxipropanol | 5,676 |
En general, en la detección de
FITC-sinistrina por medio de tiras reactivas (o bien
elementos reactivos no en forma de tiras, por ejemplo básicamente
placas cuadradas) se ha de tener en cuenta que debe existir
preferiblemente una matriz capaz de absorber, por ejemplo de
celulosa o bien - como en el ejemplo anterior - de un polímero o
mezcla polimérica capaz de absorber, La matriz puede ser de una o
varias capas, es decir, estar compuesta de polímero y una proporción
orgánica. Las películas no contienen preferiblemente ningún enzima y
reactivo que pueda detectarse (como en el caso de las tiras
reactivas corrientes), ya que únicamente debe medirse la
fluorescencia de la muestra. Es importante que las sustancias de
base no muestren ninguna fluorescencia propia o a ser posible ésta
sea mínima, en el acabado de los elementos reactivos para la
detección de FITC-sinistrina por medio de
fluorescencia.
Puesto que la fluorescencia depende de la
concentración de proteínas de la muestra, puede ser una ventaja
combinar una medición de fluorescencia para determinar la
FITC-sinistrina en una tira reactiva, con una
medición de las proteínas, como por ejemplo se conocen las tiras
reactivas para la orina. Si se diera el caso podría analizarse
alternativamente o adicionalmente a la hemoglobina como criterio de
exclusión, ya que las muestras hemolíticas deben ser desechadas.
También se conoce la determinación de la
hemoglobina por medio de tiras reactivas, por ejemplo, de tiras
reactivas de orina. La determinación se realiza preferiblemente de
los parámetros mencionados por medio de tiras reactivas, las cuales
presentan campos de reacción específicos para los correspondientes
parámetros.
Claims (8)
1. Método para la fabricación de isotiocianato de
fluoresceína - sinistrina (FITC-sinistrina),
donde
- i)
- inicialmente la sinistrina reacciona en un disolvente apropiado con hidruro sódico
- ii)
- a continuación se añade FITC a la mezcla de reacción; y
- iii)
- se aísla la FITC-sinistrina como un sólido.
2. Método conforme a la reivindicación 1, donde
el disolvente en la fase i) es dimetilformamida seco.
3. Método conforme a la reivindicación 1 ó 2,
donde la fase ii) engloba la mezcla de la mezcla de reacción con la
solución acuosa de cloruro amónico, la extracción con éter dietílico
y la eliminación del disolvente.
4. Método conforme a la reivindicación 3,
donde
- iv)
- el sólido de la fase iii) se purifica mediante cristalización y/o filtración en gel.
5. Isotiocianato de fluoresceína -sinistrina
(FITC-sinistrina) que se obtiene mediante un método
conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta 4.
6. Utilización de isotiocianato de
fluoresceína-sinistrina
(FITC-sinistrina) conforme a la reivindicación 5
como componente de una preparación diagnóstica para el diagnóstico
renal.
7. Preparación diagnóstica que contiene
isotiocianato de fluoresceína-sinistrina
(FITC-sinistrina).
8. Método no invasivo para la medición de la
función renal que incluye la irradiación de luz en la piel de un
individuo que se va a examinar y el registro de la luz de
fluorescencia de la piel, que es producida por el isotiocianato de
fluoresceína-sinistrina
(FITC-sinistrina) conforme a la reivindicación 5 o
bien el preparado diagnóstico conforme a la reivindicación 7.
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