ES2213020T3 - Uso de la proteina uk 114 para inhibir el rechazo de organos trasplantados. - Google Patents

Abstract

El uso de la proteína UK 114 en la preparación de un medicamento para reducir o inhibir el rechazo de órganos trasplantados o para mantener la aceptación del propio trasplante en sí.

Description

Uso de la proteína UK 114 para inhibir el rechazo de órganos trasplantados.

La presente invención trata del uso de la proteína UK 114 en la preparación de un medicamento para reducir o inhibir el rechazo de órganos trasplantados, así como para mantener la aceptación del trasplante.

En la actualidad la continua evolución de las técnicas quirúrgicas, junto con el desarrollo de medicamentos inmunosupresores bastante selectivos y más eficaces, han mejorado progresivamente el resultado de los trasplantes de órganos.

Sin embargo, el trasplante de órganos como solución permanente en caso de fallo orgánico en su estadio final aún sufre, en la práctica, el grave problema de la reacción de rechazo. El tratamiento con medicamentos inmunosupresores se utiliza para controlar este problema, con la consecuencia de que las complicaciones infecciosas constituyen aún la principal causa de muerte en los receptores de trasplantes. Además, el tratamiento inmunosupresor no se puede abandonar nunca por completo, sino que debe continuarse como tratamiento de mantenimiento de forma indefinida, aunque en dosis relativamente pequeñas.

El rechazo de trasplantes alogénicos (entre miembros genéticamente diferentes de la misma especie) puede ocurrir debido a una reacción inmune tanto mediada por células como humoral frente a los antígenos de histocompatibilidad (HLA) presentes en la membrana de las células del donante.

La reacción inmune mediada por células causa la destrucción del injerto desde días hasta meses después del trasplante (rechazo agudo) y se caracteriza por una infiltración progresiva de células mononucleares (macrófagos, linfocitos y monocitos) en el tejido trasplantado; si estas células perciben diferencias antigénicas, activarán a los linfocitos T, que estimulan una respuesta inmune, tanto de tipo celular (células T) como humoral (células B), causando la destrucción del trasplante. Este tipo de rechazo mediado por células se puede a menudo tratar con una fuerte terapia inmunosupresora. En caso de resolverse, es improbable que ocurra un nuevo rechazo agudo, y el trasplante autólogo normalmente sobrevivirá durante periodos prologados.

El papel de los anticuerpos humorales en el rechazo es claro cuando el receptor ha sido previamente sensibilizado a los antígenos HLA presentes en el injerto: en estos casos, la destrucción del órgano trasplantado ocurre en pocas horas o incluso minutos tras la revascularización (rechazo hiperagudo).

El rechazo crónico es un procedimiento gradual de deterioro y fallo que ocurre más tarde en la vida del trasplante, entre varios y muchos años. Los mecanismos inmunológicos del rechazo crónico están menos claros. El cuadro histológico es diferente del que aparece en el rechazo agudo, y se caracteriza por lesiones principalmente en el endotelio arterial, en el que una extensa proliferación causa gradualmente la oclusión de la luz de los vasos, isquemia y fibrosis del injerto.

El tratamiento inmunosupresor para controlar el rechazo de órganos se basa en la actualidad en el uso de corticosteroides, azatioprina (o ciclofosfamida en el caso de pacientes que no toleran la azatioprina) y ciclosporina, a menudo combinados.

Sin embargo, cada uno de estos medicamentos implica una serie de efectos secundarios no deseados, que pueden ser resumidos tal como sigue:

- Corticosteroides: diabetes, incremento del catabolismo de las proteínas, atrofia de la corteza adrenal, disminución de la respuesta del tejido conectivo a las lesiones, miopatía, osteoporosis, efectos sobre el sistema hematopoyético y el sistema nervioso;

- Azatioprina: depresión de la médula ósea, hepatitis;

- Ciclofosfamida: nefrotoxicidad;

- Ciclosporina: nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión refractaria e incremento de neoplasias.

Es por lo tanto evidente la necesidad de un tratamiento alternativo para prevenir o reducir el rechazo de un órgano o tejido trasplantado, o para aumentar de cualquier forma la aceptación del receptor sin que aparezcan los efectos secundarios arriba mencionados.

Se ha visto ahora, y este es el objetivo de la invención, que la proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kDa por SDS-PAGE y que se puede obtener extrayéndola del hígado de un mamífero con ácido perclórico, descrita en el documento WO 97/30154 y en el documento WO 96/02567 y conocida con el nombre de UK 114, es capaz de reducir o prevenir el rechazo de trasplantes alogénicos así como de mantener la aceptación del injerto en sí, sin inducir los efectos secundarios típicos de los medicamentos inmunosupresores ya conocidos.

La proteína UK 114 actúa sobre el sistema inmune, ejerciendo efectos pleiotrópicos probablemente debido a una modulación de la producción de citoquinas por las células T y los macrófagos.

De acuerdo con la invención, la proteína UK 114 tanto extraída como recombinante se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o sublingual.

Las formas preferidas de formulación serán formas inyectables, como soluciones o suspensiones, polvos estériles para la preparación de soluciones o suspensiones inyectables; o formas sólidas como comprimidos para la administración sublingual.

La proteína de la invención se puede administrar, de forma opcional, en combinación con otros inmunosupresores convencionales, como corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, y también una combinación de los mismos.

La dosis administrada dependerá de una serie de factores, tales como las características individuales del paciente (peso, etc.) así como el tipo de órgano o tejido trasplantado o que se pretende trasplantar. En general, sin embargo, la cantidad de UK 144 administrada variará entre 0,1 y 30 mg/kg/día durante un tiempo de 1 a 6 meses tras el trasplante. Después de esto, se seguirá un tratamiento de mantenimiento.

Los procedimientos de la administración, como la dosificación, la vía de administración, la duración del tratamiento de inducción y de mantenimiento, la posible administración de agentes inmunosupresores o quimioterápicos, tanto concomitantemente como por separado, serán definidos por el clínico experto en la materia.

El siguiente ejemplo ilustra además la invención.

Ejemplo Trasplante de islotes pancreáticos en el ratón

Se prepararon 400 a 500 islotes pancreáticos de ratones NOD euglucémicos de 5-6 semanas de edad, disponibles en Charles River (Calco, Italia), y se implantaron bajo la cápsula renal de ratones NOD hembra que sufrían diabetes espontánea de reciente comienzo (7-4 días) de acuerdo con el procedimiento descrito por Mellgren A. Y col., en Diabetología, 1986, 29:670. Este procedimiento permite restaurar la normoglucemia en ratones NOD, seguido de reaparición de hiperglucemia a los 6-8 días, debido a la destrucción de los islotes trasplantados (véase Sandberg J.O. y col., Clin. Exp. Immunol., 1997, 108:314).

Tratamiento con UK 114

Comenzando 2 días antes del trasplante, y siguiendo posteriormente cada día durante toda la duración del experimento, tres grupos de ratones NOD diabéticos de 2-25 semanas (15 animales/grupo) se trataron por vía intraperitoneal con UK 114 a una dosis de 30 a 60 \mug/ratón (en 0,1 ó 0,2 ml) o con 0,2 ml de PBS. La glucemia se determinó en los animales los días 3, 6, 9, 12 y 14 tras el trasplante a partir de muestras de sangre de la cola (ExacTech, Baxter Travenol, Deerfield, IL). Los animales se consideraron diabéticos cuando la glucemia era mayor de 11,8 mmol/l tras 6 horas de ayuno.

Durante el experimento un animal del grupo control y otro del grupo tratado con UK 114 a baja dosis murieron el día 2 y el día 3 tras el trasplante y no se consideraron en el cálculo de los datos.

En el día 3 del experimento, 5/14 de los ratones del grupo control tratado con PBS aún estaban normoglucémicos, en el día 6 sólo un ratón de este grupo estaba normoglucémico, y el día 9 todos los animales estaban notablemente hiperglucémicos con valores medios de glucemia (SD) de 16,2 \pm 3,2 mmol/l, que se incrementaron más aún hasta
18,9 \pm 4,5 en el día 14 (Véase la tabla).

Por el contrario, el tratamiento con UK 114 previno, de forma dosis dependiente, la reaparición de hiperglucemia en ratones NOD trasplantados. De los animales tratados con 30 \mug de UK 114, 12/14 animales estaban normoglucémicos el día 6 y 11 de 14 el día 9 y el 14 (Véase la tabla). Ninguno de los 15 animales tratados con una dosis mayor de UK 114 desarrolló diabetes durante los 14 días que siguieron al trasplante (Véase la tabla).

Estos datos prueban que la administración de UK 114 puede prevenir, o en cualquier caso retrasar, el rechazo de los islotes pancreáticos en modelo animales bien conocidos y sugieren el uso potencial del tratamiento con UK 114 para le prevención del rechazo de islotes pancreáticos trasplantados en pacientes IDDM.

TABLA

1

Claims (2)

1. El uso de la proteína UK 114 en la preparación de un medicamento para reducir o inhibir el rechazo de órganos trasplantados o para mantener la aceptación del propio trasplante en sí.

2. El uso según la reivindicación 1, para reducir o prevenir el rechazo de trasplantes de células de Langerhans.