ES2212390T3

ES2212390T3 - Procedimiento y dispositivo para la formulacion in situ de una solucion medicamentosa para la administracion parenteral.

Info

Publication number: ES2212390T3
Application number: ES98966273T
Authority: ES
Inventors: Bernd Kuhn; Georg Wiessmeier; Roland Rupp; Bernd Krumbach; Lothar Weismantel; Erhard Herrmann; Jurgen Klein
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2018-12-09
Also published as: EP1045709B1; DE59810368D1; EP1045709A1; JP2001526094A; US6540715B1; DE19757224A1; WO1999032175A1; AU2269499A

Abstract

Procedimiento para la formulación in situ de una solución medicamentosa (5) para la administración parenteral, que comprende los pasos de: - proporcionar al menos dos medios fluidos (1a, 1b), - proporcionar un mezclador (3) que presenta, al menos, una cámara de mezclado (11) con dos entradas para los medios fluidos (1a, 1b) y una salida, - dosificar de forma continua los medios fluidos (1a, 1b) en tubos de alimentación (2a, 2b) a las entradas de la cámara de mezclado (11), - evacuar la mezcla (5) generada en el mezclador (3), caracterizado porque la cámara de mezclado (11) presenta un volumen de 0, 2 l a 2 l, preferentemente de 0, 4 l a 1, 5 l, y porque en la salida de la cámara de mezclado (11), está dispuesto un diafragma de homogeneización (10) con un diámetro hidráulico de 1 a 500 m, preferentemente de 100 a 250 m.

Description

Procedimiento y dispositivo para la formulación in situ de una solución medicamentosa para la administración parenteral.

El objetivo del desarrollo de soluciones para infusión administrables por vía intravenosa es fundamentalmente la buena tolerabilidad de la preparación. Para garantizarla, es necesario un buen ajuste de la formulación a las condiciones fisiológicas, es decir, debería tratarse de una formulación acuosa con propiedades isotónicas (osmolaridad) e isohídricas (pH).

Los principios activos farmacéuticos poseen, en parte, el inconveniente de que son difíciles de formular o de convertir en una formalista para el uso debido a su mala solubilidad y su sensibilidad a la hidrólisis o a la oxidación, o debido a su fotosensibilidad. Esto se debe finalmente a que los principios activos no se encuentran en equilibrio termodinámico en las condiciones habituales de formulación, es decir, que en condiciones fisiológicas se precipitan o se descomponen. De este modo, las posibilidades de formulación y, finalmente, la facilitación de este tipo de principios activos están muy limitadas.

Los principios activos farmacéuticos, especialmente los de última generación, poseen con frecuencia el inconveniente de una baja solubilidad en medio acuoso a valores de pH fisiológicamente tolerables. Éste es especialmente el caso de los principios activos del grupo de las dihidropiridinas, los anestésicos, los antibióticos, los antimicóticos, los inmunosupresores, los agentes con actividad en el SNC, los agentes oncológicos, los esteroides, los barbitúricos y las vitaminas. Los principios activos poco solubles poseen, según la definición de las farmacopeas vigentes, una solubilidad en agua inferior al 1 por ciento en peso. La mala solubilidad de los principios activos hace que los galénicos a menudo se encuentren ante el problema de desarrollar una solución para infusión acuosa suficientemente tolerable estando muy limitado el volumen de infusión administrado. Especialmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI), el paciente a menudo recibe la administración paralela de varias soluciones para infusión, dependiendo el volumen diario aceptable de la función renal individual. Un punto esencial del desarrollo galénico consiste, por lo tanto, en la minimización del volumen de infusión, siendo ésta un parámetro contrario a la solubilidad de la sustancia. Los aditivos de formulación, tales como los agentes de isotonización, antioxidantes, etc., reducen además la capacidad de disolución del agua. El principio activo con frecuencia posee también un punto óptimo de solubilidad o de estabilidad fuera del intervalo de pH fisiológico de 7,2 a 7,6, de manera que la posibilidad de una formulación al pH óptimo está aún más limitada.

Debido a la mala solubilidad en medios acuosos, el principio activo se disuelve en un disolvente orgánico u orgánico-acuoso o en un medio acuoso o acuoso-orgánico a valores de pH fuertemente ácidos/alcalinos(concentrado de principio activo). Para garantizar la tolerabilidad, se ha de diluir con un medio acuoso (medio de dilución) o ajustar a valores de pH fisiológicamente tolerables antes de la administración de este concentrado de principio activo. En este caso pueden producirse soluciones sobresaturadas. Éstas se caracterizan porque el principio activo disuelto está presente en una concentración mayor de lo que es posible en el disolvente por disolución de los cristales de principio activo a una temperatura dada. Como consecuencia de la inhibición cinética de la cristalización, tales soluciones son al principio visualmente transparentes y prácticamente están exentas de partículas. Termodinámicamente, sin embargo, estas soluciones no son estables. Por lo tanto, a lo largo del tiempo conducen a la cristalización del principio activo y, con ello, a la formación de partículas. Puesto que, por ejemplo, desde la preparación de tales soluciones en hospitales hasta su infusión completa en el paciente pasa con frecuencia bastante tiempo, que incluye al menos la duración de la infusión, puede producirse la formación de partículas en la solución. Sin embargo, dependiendo de su tamaño y forma, las partículas inyectadas en el torrente sanguíneo pueden causar, entre otras cosas, la obliteración vascular y, por tanto, lesiones graves en el paciente. Este riesgo se puede reducir o bien garantizando la estabilidad de la sobresaturación también durante más tiempo y en todas las condiciones ambientales y estando seguro de ello, o bien minimizando el tiempo de espera de la solución sobresaturada después de su preparación. Este último objetivo se logra mediante la presente invención realizando la preparación de la solución sobresaturada, formada por un concentrado de principio activo y un medio de dilución, inmediatamente antes de la administración (en el brazo del paciente) usando un mezclador especial y transcurriendo sólo segundos o unos pocos minutos hasta que la solución penetre en el torrente sanguíneo.

En la administración parenteral simultánea de diferentes soluciones por infusión intravenosa se usan hasta ahora las denominadas piezas de conexión o piezas en Y (por ejemplo, empresa Codan, art. nº C87/2R). La conexión a otros aparatos de infusión se realiza, por ejemplo, mediante los denominados conectores Luer-Lock según la norma DIN 13090, parte 2 (Medizinische Einmalartikel: Medicalprodukte; Normen und weitere Unterlagen; Beuth Verlag 1989). Las soluciones para infusión que poseen unas viscosidades comprendidas en el intervalo de unos pocos mPas se conducen desde diferentes recipientes a la pieza de conexión respectiva y se combinan en ella simplemente juntándolas antes de que la mezcla alcance al paciente. Un dispositivo de infusión de este tipo se describe, por ejemplo, en el documento DE-3228595-C2. En él se juntan y se infunden 2 soluciones de botellas de infusión a través de una pieza en Y mediante la fuerza de la gravedad. Tales artículos desechables existen en el mercado en múltiples diseños. El inconveniente de los dispositivos disponibles reside en que no es posible mezclar lo suficiente y con la suficiente rapidez medios fluidos con viscosidades muy diferentes a los bajos caudales existentes (5-500 ml/h), puesto que las piezas de conexión comerciales no son óptimas en cuanto a su función como mezcladores. Especialmente cuando las velocidades de flujo son bajas, se produce en parte un reflujo de las soluciones y una permanencia de los componentes de la solución en zonas de poco flujo (espacios muertos). Esto puede conducir a una cristalización dentro del sistema de administración. Los disolventes orgánicos administrados por vía parenteral pueden presentar viscosidades de más de 100 mPas (por ejemplo, Macrogol 400). Durante el mezclado del concentrado orgánico de principio activo y del medio de dilución acuoso existe el peligro de que el principio activo cristalice al cabo de cierto tiempo en la solución sobresaturada. El tiempo transcurrido hasta el comienzo de la cristalización disminuye a medida que crece la proporción de la fase acuosa. Al mismo tiempo, sin embargo, la tolerabilidad aumenta a medida que crece la proporción de la fase acuosa.

Por el documento EP 0605739 A1 se conoce un mezclador para el mezclado de un concentrado de agente de contraste con un medio de dilución para la administración parenteral. Este mezclador, de construcción costosa, presenta un recorrido de flujo helicoidal.

Los problemas descritos son la causa de que tales sistemas de dilución del concentrado no se hayan desarrollado hasta ahora para un producto apto para la comercialización. Más bien se comercializan únicamente soluciones como formas de presentación cuyo sistema no está sobresaturado. Esto se logra, por ejemplo, mediante la adición de mayores cantidades y mayores concentraciones de disolventes orgánicos (etanol, Macrogol, propilenglicol, etc.) o solubilizadores y agentes tensioactivos (Tween, cremóforo), lo que influye negativamente en la tolerabilidad local y sistémica de la formulación.

El documento GB-A-1472793 describe tales formulaciones para el anestésico propofol, en las que se añaden a la base acuosa sustancias tensioactivas y disolventes no acuosos miscibles con agua. Como valores límite para la tolerabilidad local de disolventes orgánicos en infusiones no se debería sobrepasar una concentración del 20 al 30% de medio orgánico. La tolerabilidad sistémica de los disolventes es diferente según la sustancia. En general, los disolventes producen irritaciones de las venas y flebitis, así como hemólisis. Los agentes tensioactivos, que además pueden provocar reacciones de tipo choque anafiláctico con desenlace fatal, presentan un efecto aún más hemolítico. Por lo tanto, tales formulaciones han de tratarse con especial precaución, y la decisión a su favor requiere sopesar de forma correspondiente los beneficios y riesgos.

Otra posibilidad, que, sin embargo, sólo se puede aplicar de forma limitada, consiste en el desarrollo de formas de presentación tales como, por ejemplo, emulsiones lipídicas o formulaciones en liposomas, que son bastante más complicadas y, con ello, más caras que las formulaciones en solución convencionales. La formulación de emulsiones de aceite en agua para el principio activo propofol se describe igualmente en el documento GB-1472793 y, además, en el documento DE-19509828-A1. En la patente de Estados Unidos 4168308 se encuentran ejemplos de otros principios activos poco solubles. La preparación de dispersiones acuosas de liposomas como posibilidad para la formulación de medicamentos poco solubles se explica con más detalle en el documento EP-A-0560138 para principios activos de la clase de las dihidropiridinas. Resulta evidente el considerable coste técnico requerido para esta alternativa de formulación.

Si se manifiestan tales problemas de formulación, con frecuencia no se lleva a cabo el desarrollo de principios activos poco solubles, o se alargan notablemente los tiempos de desarrollo para una formulación.

El objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento con el que sea posible administrar de manera sencilla principios activos poco solubles y al mismo tiempo reducir claramente, o hacer completamente innecesarias, la cantidad y concentración de los coadyuvantes necesarios (disolventes, agentes tensioactivos, etc.) para la formulación frente a las formulaciones convencionales. Asimismo se debe proporcionar un dispositivo con el que sea posible mezclar por completo y en un tiempo mínimo un concentrado de principio activo con un medio de dilución, de manera que el principio activo pueda penetrar en la vena del paciente en forma disuelta. El dispositivo de mezclado que se va a desarrollar en este caso debe cumplir unos requisitos adicionales: como material de construcción se selecciona convenientemente uno que se pueda esterilizar y en el que no se produzca abrasión. Los recorridos de flujo se configuran y dimensionan convenientemente de tal manera que no se generen zonas de poco flujo (espacios muertos) y que las velocidades de flujo produzcan un mezclado intenso en el dispositivo de mezclado también a caudales pequeños. Para garantizar un tiempo de permanencia corto de la solución para infusión entre el dispositivo de mezclado y el paciente, el dispositivo de mezclado debe estar dispuesto cerca del lugar de infusión. La presión reinante en el dispositivo de mezclado debe ascender a como máximo 1 bar.

El objeto de la invención es, por lo tanto, un procedimiento para la formulación in situ de una solución medicamentosa para la administración parenteral, que comprende los pasos de

- proporcionar al menos dos medios fluidos,

- proporcionar un mezclador que presenta al menos una cámara de mezclado con dos entradas para los medios fluidos y una salida,

- dosificar de forma continua los medios fluidos en tubos de alimentación a las entradas de la cámara de mezclado,

- evacuar la mezcla generada en el mezclador, en el que

- la cámara de mezclado presenta un volumen de 0,2 \mul a 2 \mul, preferentemente de 0,4 \mul a 1,5 \mul, y

- en la salida de la cámara de mezclado está dispuesto un diafragma de homogeneización con un diámetro hidráulico de 1 a 500 \mum, preferentemente de 100 a 250 \mum.

La solución medicamentosa así generada no se encuentra en equilibrio termodinámico. El flujo volumétrico total resultante después del mezclado es de 0,2 ml/h a 500 ml/h, preferentemente de 5 ml/h a 500 ml/h.

Una solución medicamentosa que no se encuentra en equilibrio termodinámico es, en el sentido de la invención, una solución que en las condiciones de administración tiende a pasar a un estado de menor energía sufriendo un cambio químico o físico. Un cambio químico o físico de este tipo puede consistir, por ejemplo, en que se produzca una descomposición, por ejemplo por hidrólisis, oxidación o fotolisis, o una precipitación del principio activo. La formulación de la solución medicamentosa por combinación de las corrientes parciales dosificadas se lleva a cabo en el procedimiento de la invención de manera que la solución medicamentosa generada no sufra ningún cambio perjudicial para la administración hasta la penetración en el cuerpo humano.

En otra forma de realización preferida del procedimiento de la presente invención se trata, en el caso de las corrientes parciales dosificadas, de al menos una solución que contiene principio activo y de al menos un medio de dilución que carece de principio activo, y la solución resultante que no se encuentra en equilibrio termodinámico es una solución medicamentosa sobresaturada.

En el caso de la solución que contiene principio activo se trata preferentemente de un concentrado de principio activo orgánico u orgánico-acuoso, y en el caso del medio de dilución que carece de principio activo, de un medio de dilución acuoso o acuoso-orgánico.

Para la formulación del concentrado de principio activo se usan disolventes orgánicos adecuados miscibles con agua, sus mezclas o mezclas con agua en los que el principio activo correspondiente se disuelve especialmente bien. Como disolventes orgánicos se prefieren macrogoles de diferentes masas moleculares, 1,2-propilenglicol, etanol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona y éter glicólico. Se pueden añadir al concentrado de principio activo otros coadyuvantes adicionales, tales como estabilizadores (agentes tensioactivos, formadores de complejos) o antioxidantes, agentes de isotonización, agentes para ajustar el pH, entre otros. Se prefiere, sin embargo, prescindir de la adición de estabilizadores o, al menos, reducir considerablemente su cantidad. Seleccionando el disolvente óptimo se puede reducir ventajosamente la cantidad total de disolvente orgánico necesario. El concentrado de principio activo no debe sobrepasar una viscosidad de 500 mPas y debe encontrarse preferentemente en el intervalo de 50 a 150 mPas para garantizar la función del mezclador. Por lo tanto, los disolventes más viscosos, tales como glicerina y macrogoles de alto peso molecular, se mezclan con disolventes poco viscosos, tales como etanol, agua, 1,2-propilenglicol o
similares.

Para la dilución del concentrado de principio activo se usan medios de dilución. Éstos son agua, solución salina fisiológica u otras soluciones de electrolitos, tales como la solución de Ringer, la solución de lactato de Ringer, etc., soluciones de glucosa, sorbitol, manitol u otras soluciones con contenido en carbohidratos, soluciones de sustitución de volumen (dextranos y sus derivados, gelatina y sus derivados, derivados del almidón), derivados y combinaciones de suero o mezclas de disolventes acuosos-orgánicos con concentraciones de disolvente inferiores al 30%, preferentemente inferiores al 10%. Como disolventes se consideran los disolventes miscibles con agua ya mencionados: macrogol de diferentes masas moleculares, 1,2-propilenglicol, etanol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona y éter glicólico. Al medio de dilución se le pueden añadir otros coadyuvantes adicionales, tales como estabilizadores (agentes tensioactivos, formadores de complejos) o antioxidantes, agentes de isotonización, agentes para ajustar el pH, entre otros. No obstante, se prefiere prescindir de la adición de estabilizadores o, al menos, reducir considerablemente su cantidad. La viscosidad del medio de dilución se encuentra preferentemente en el intervalo de 1 a 10 mPas, puesto que de este modo la viscosidad de la mezcla total se reduce y se aproxima a la de la sangre.

En el sentido de la presente invención, la solución medicamentosa o de principio activo sobresaturada, formada al mezclar el concentrado de principio activo y el medio de dilución, contiene más principio activo disuelto que la cantidad máxima de principio activo que puede absorber una solución del mismo volumen en equilibrio termodinámico a la misma temperatura. Esta última es la solubilidad del principio activo en la solución para infusión resultante a la temperatura dada.

El resultado del mezclado del concentrado de principio activo y el medio de dilución es una solución para infusión con la concentración deseada, en la que el principio activo está presente en forma disuelta pero sobresaturada y no cristaliza en el periodo de tiempo que transcurre entre el mezclado y la penetración en la vena. En la vena se produce una dilución rápida mediante el torrente sanguíneo y una unión a proteínas plasmáticas, lo que impide allí la cristalización del principio activo. La concentración de disolventes en la solución total se puede reducir a mucho menos del 30%, en parte hasta el 7%, con lo que cabe esperar una buena tolerabilidad local. Al mismo tiempo se mantiene pequeño el volumen total de la solución para infusión y, con ello, la cantidad total de disolvente orgánico y de los demás coadyuvantes.

En otra forma de realización de la invención se trata, en el caso de la solución que contiene principio activo, de un concentrado de principio activo acuoso o acuoso-orgánico y, en el caso del medio de dilución que carece de principio activo, de un medio de dilución acuoso o acuoso-orgánico cuyos valores de pH se ajustan entre sí de manera que el flujo volumétrico total resultante tras el mezclado presente un pH fisiológicamente tolerable comprendido en el intervalo de 3 a 10, preferentemente de 5 a 8.

Esta forma de realización se aplica en aquellos casos en los que el principio activo presenta una solubilidad o estabilidad dependiente de pH y sólo se obtienen buenas solubilidades o estabilidades en intervalos de pH no fisiológicos, por debajo de pH 3 y por encima de pH 10. En ese caso se prepara un concentrado de principio activo acuoso o acuoso-orgánico correspondientemente ácido o alcalino.

Al concentrado de principio activo se le pueden añadir otros coadyuvantes adicionales, tales como estabilizadores (agentes tensioactivos, formadores de complejos, solubilizadores), disolventes orgánicos miscibles con agua o antioxidantes, agentes de isotonización, tampones, entre otros. No obstante, se prefiere prescindir de la adición de estabilizadores y disolventes orgánicos o, al menos, reducir considerablemente su cantidad.

Para la dilución del concentrado de principio activo ácido o alcalino se usan medios de dilución acuosos cuyo pH se ha ajustado en cada caso al contrario que el del concentrado de principio activo. Estos medios de dilución son agua, solución salina fisiológica u otras soluciones de electrolitos, tales como la solución de Ringer, la solución de lactato de Ringer, etc., soluciones de glucosa, sorbitol, manitol u otras soluciones con contenido en carbohidratos, soluciones de sustitución de volumen (dextranos y sus derivados, gelatina y sus derivados, derivados del almidón), derivados y combinaciones de suero o mezclas de disolventes acuosos-orgánicos con concentraciones de disolvente inferiores al 30%, preferentemente inferiores al 10%. Como disolventes se consideran los disolventes miscibles con agua ya mencionados: macrogol de diferentes masas moleculares, 1,2-propilenglicol, etanol, glicerol, glicofurol, 2-pirrolidona y éter glicólico. Al medio de dilución se le pueden añadir otros coadyuvantes adicionales, tales como estabilizadores (agentes tensioactivos, formadores de complejos) o antioxidantes, agentes de isotonización, tampones, entre otros. No obstante, se prefiere prescindir de la adición de estabilizadores o, al menos, reducir considerablemente su cantidad. La viscosidad del medio de dilución se encuentra preferentemente en el intervalo de 1 a 10 mPas, puesto que de este modo la viscosidad de la mezcla total se reduce y se aproxima a la de la sangre.

Al juntar el concentrado de principio activo y el medio de dilución se mantiene el pH de la solución total en valores de pH fisiológicamente tolerables comprendidos en el intervalo de 3 a 10, preferentemente en el intervalo de 5 a 8.

El procedimiento de la invención es especialmente adecuado para la administración de principios activos que presentan una solubilidad en agua a 20ºC inferior al 1% en peso.

El principio activo se selecciona preferentemente del grupo formado por dihidropiridinas, anestésicos, antibióticos, antimicóticos, inmunosupresores, agentes con actividad en el SNC, agentes oncológicos, esteroides, barbitúricos y vitaminas.

Tales principios activos son, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel o sus sustancias relacionas o ciclosporina.

Para la ejecución del procedimiento se usa preferentemente un mezclador sin espacios muertos, muy preferentemente un mezclador sin espacios muertos miniaturizado. El tiempo de permanencia de la mezcla en el mezclador y en el tramo de mezclado asciende convenientemente a menos de 1 min, preferentemente a menos de 30 s. Como mezclador se usa convenientemente un mezclador de toberas en el que las corrientes parciales se hacen pasar respectivamente a través de una tobera con un diámetro hidráulico de 1 \mum a 500 \mum, preferentemente de 100 \mum a 250 \mum, a continuación chocan en una cámara de mezclado con componentes de velocidad opuesta y la mezcla formada se descarga en forma de flujo volumétrico total. El diámetro de las toberas se selecciona convenientemente de manera que la velocidad de flujo en las toberas ascienda a entre 0,01 y 15 m/s, preferentemente a entre 0,01 y 3 m/s.

El objeto de la invención es también un dispositivo para la formulación in situ de una solución medicamentosa para la administración parenteral, con al menos dos tubos de alimentación en los que están conectados en serie respectivamente un depósito de reserva y un dispositivo de dosificación (4a, 4b), en el que los tubos de alimentación (2a, 2b) están unidos corriente abajo de los dispositivos de dosificación (4a, 4b) con la cámara de mezclado (11) de un mezclador (3) y la cámara de mezclado (11) está unida además con un tubo de infusión (6), presentando la cámara de mezclado (11) un volumen de 0,2 \mul a 2 \mul, preferentemente de 0,4 \mul a 1,5 \mul, y estando dispuesto en la salida de la cámara de mezclado (11) un diafragma de homogeneización (10) con un diámetro hidráulico de 1 a 500 \mum, preferentemente de 100 a 250 \mum.

Las toberas presentan preferentemente un diámetro hidráulico de 1 \mum a 500 \mum, muy preferentemente de 100 \mum a 250 \mum.

Los recorridos de flujo en los dos tubos de alimentación, incluidos el dispositivo de dosificación y las toberas, presentan preferentemente una estructura simétrica.

El mezclador de toberas está compuesto preferentemente de un plástico moldeable por inyección, muy preferentemente de policarbonato. Cuando el dispositivo de acuerdo con la invención se aplica con principios activos fotosensibles, el plástico se puede mezclar con una sustancia que garantiza una protección suficiente frente a la luz también cuando el grosor de las paredes del mezclador es pequeño. La sustancia se selecciona convenientemente de tal manera que cubra eficazmente el intervalo de longitudes de onda en el que el principio activo fotosensible es destruido.

El objeto de la invención es también un conjunto para la administración de principios activos para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención, compuesto por un paquete con el dispositivo de acuerdo con la invención y un recipiente de aprovisionamiento para, al menos, el concentrado de principio activo. El conjunto para la administración de principios activos preferentemente contiene adicionalmente conductos de tubo flexible para las conexiones con el dispositivo (mezclador) y con los dispositivos de dosificación. En cuanto a los principios activos, los concentrados de principio activo y los medios de dilución se remite a las explicaciones anteriores.

A continuación se describe con más detalle la invención por medio de ejemplos de realización y dibujos. Muestran:

La Fig. 1 un esquema básico del procedimiento para la realización del procedimiento de formulación de acuerdo con la invención para la administración parenteral,

la Fig. 2 una realización preferida de un mezclador de toberas para el mezclado y la homogeneización de un concentrado de principio activo y un medio de dilución,

las Fig. 3-5 otras formas de realización del mezclador de toberas y

la Fig. 6 un aparato de ensayo para la realización de los ejemplos de realización descritos a continuación.

En la forma de realización mostrada en la Fig. 1, el concentrado de principio activo 1a y el medio de dilución 1b se conducen al dispositivo 3 a través de las tubuladuras de empalme para manguera mediante bombas de inyección o de infusión 4a, 4b. La mezcla 5 se conduce al paciente inmediatamente después del mezclado en el dispositivo 3 de acuerdo con la invención y después de atravesar el tubo flexible de conexión 6, así como, dado el caso, un filtro 7 y la aguja de inyección 8.

En lugar de las bombas de inyección o de infusión también se pueden usar otros sistemas adecuados como, por ejemplo, dos jeringas separadas que están unidas con el dispositivo de mezclado y que se manejan a mano, por ejemplo para la administración de una inyección de bolo. En este caso, el caudal máximo de las corrientes parciales y la presión máxima en el sistema depende fundamentalmente de la fuerza ejercida a mano, debiéndose considerar la tolerabilidad de la administración.

La forma de realización del dispositivo de acuerdo con la invención mostrada en la Fig. 2 consta de al menos una tobera 9a o 9b y un diafragma de homogeneización 10 conectado a continuación en la dirección de flujo, pudiendo ser la disposición geométrica entre ellas aleatoria, una cámara de mezclado 11, así como un tramo de mezclado 12. Como tramo de mezclado también puede servir el tubo flexible de conexión 6. Con la ayuda de las toberas 9a, 9b se dispersan los fluidos de partida 1a, 1b correspondientes y se conducen a la cámara de mezclado 11. La función del diafragma 10 conectado a continuación consiste en la homogeneización de la mezcla resultante. El tramo de mezclado 12 sirve adicionalmente para garantizar un mezclado completo antes de que la mezcla se inyecte en el paciente. Para el mezclado de dos fluidos (Fig. 2) se usan dos toberas enfrentadas 9a, 9b; el diafragma de homogeneización 10 está dispuesto en la cámara de mezclado 11 en vertical y de forma simétrica respecto delas toberas 9a, 9b. Una condición previa esencial para lograr la función de mezclado requerida es la minimización del volumen de la cámara de mezclado (cámara de mezclado 11) entre las toberas 9a, 9b y el diafragma de homogeneización 10 para maximizar el aporte de energía por volumen. Por eso especialmente se ofrece la construcción miniaturizada de todo el dispositivo. El volumen de cavidad total asciende, por ejemplo, a 0,5 \mul. Las aberturas de las toberas y del diafragma presentan un diámetro de 0,001 a 0,5 mm, preferentemente de 0,25 mm. La pérdida de presión total es entonces menor que 1 bar a velocidades de flujo de 0,1 m/s a 15 m/s en las toberas. Un dispositivo de acuerdo con la invención se fabrica preferentemente de policarbonato y en estructura plana y presenta preferentemente unas medidas de los bordes de 1 cm x 1 cm x 0,4 cm (longitud x anchura x altura), de manera que, según el procedimiento de acuerdo con al invención, se puede colocar sin problemas muy próximo al lugar de inyección en el paciente (tirita). Para estabilizar el dispositivo al colocarlo en el brazo del paciente, se pueden prever adicionalmente en la caja del dispositivo las denominadas alas. Para las conexiones de los tubos flexibles se eligió una disposición en línea para reducir la carga mecánica a la que es sometida la caja del dispositivo. En los extremos de los tubos flexibles se pueden colocar las correspondientes conexiones Luer-Lock normalizadas, a través de las cuales se conecta el dispositivo de acuerdo con la invención a las bombas de inyección o de infusión con las que se transportan respectivamente los fluidos de partida que se han de mezclar.

Otra forma de realización del dispositivo de acuerdo con la invención, que se representa en la Fig. 3, prevé que se alimente únicamente un fluido, el poco viscoso, a través de una tobera 9 que está dispuesta enfrente del diafragma de homogeneización 10; en principio, sin embargo, se pueden realizar todas las disposiciones geométricas. De este modo, debido a la construcción miniaturizada, se puede alimentar en el dispositivo cualquier cantidad de fluidos de partida, preferentemente sin embargo menos de 10, como se representa en la Fig. 4 y en la Fig. 5 a modo de ejemplo para en total cuatro fluidos de partida (1a-1d). Preferentemente se aplica la forma de realización según la Fig. 5. Debido a la elevada densidad de integración, resulta fácil realizar en el dispositivo de acuerdo con la invención una replicación múltiple de la estructura básica (Fig. 5).

El procedimiento de acuerdo con la invención, incluido el dispositivo de acuerdo con la invención, ofrece la ventaja de que se pueden preparar de forma fiable y reproducible soluciones para infusión sobresaturadas que se pueden administrar inmediatamente después de la preparación. De este modo desaparece el problema de la estabilidad de la solución para infusión acabada, que en el hospital tiene que ser de varias horas, de manera que por primera vez se pueden realizar también de forma rutinaria en el hospital administraciones intravenosas de soluciones sobresaturadas de principios activos poco solubles. Mediante la administración directa es posible lograr una concentración y cantidad absoluta de los disolventes que reducen la tolerabilidad de la solución claramente reducidas respecto delas soluciones convencionales. Además existe la posibilidad de prescindir de determinados disolventes orgánicos (por ejemplo, etanol) en la solución para infusión. De este modo podría ampliarse el mercado para algunas soluciones para infusión a países en los que el disolvente respectivo no está permitido para administraciones parenterales (por ejemplo, Japón: etanol). También se puede prescindir de coadyuvantes que se añaden generalmente a la solución para infusión para la estabilización, o al menos se puede reducir claramente su proporción.

El dispositivo de acuerdo con la invención se puede realizar en forma de pieza moldeada por inyección, resultando de ello la posibilidad de una producción en masa rentable.

Con la ayuda del dispositivo es posible mezclar muy rápidamente y por completo fluidos con viscosidades muy diferentes. De este modo se evita que se produzcan sobresaturaciones locales durante periodos de tiempo prolongados, que tendrían como consecuencia la precipitación del principio activo. Tampoco aparecen concentraciones de disolvente orgánico localmente aumentadas que puedan dañar los vasos sanguíneos.

Para evitar el daño de los vasos sanguíneos debe llevarse a cabo un mezclado homogéneo del concentrado de principio activo en el medio de dilución. Por este motivo, el control del mezclado es un aspecto esencial para la caracterización del dispositivo de acuerdo con la invención.

Para comprobar la capacidad de funcionamiento del procedimiento de acuerdo con la invención y del dispositivo de acuerdo con la invención se usó el aparato de ensayo representado de forma esquemática en la Fig. 6. Se usaron los diferentes tipos de mezclador indicados en la siguiente tabla:

1

El aparato de ensayo consta de dos tramos iguales que permiten comparar directamente el dispositivo de acuerdo con la invención (3: tipo de mezclador A y B) con una pieza de conexión convencional (17: tipo de mezclador C). Los concentrados de principio activo 1a, 1c se conducen con la ayuda de bombas de perfusión (uso de jeringuillas de perfusión de 50 ml) al dispositivo 3 y a la pieza de conexión 17 a través de los conductos de tubo flexible 2a, 2c (diámetro interior 2 mm). La dosificación de los medios de dilución 1b, 1d se lleva a cabo igualmente a través de bombas de perfusión y conductos de tubo flexible 2b, 2d. Las mezclas 5a, 5b abandonan el dispositivo 3 o la pieza de conexión 17, respectivamente, y penetran directamente en los tubos de vidrio 14a o 14b, respectivamente (diámetro interior 1,8 mm). Las mezclas abandonan los tubos de vidrio y se conducen a los recipientes colectores 16a, 16b a través de los tubos flexibles 15a, 15b.

Para la valoración de la calidad del mezclado se usó un disolvente orgánico autorizado para la administración parenteral con una viscosidad superior a 100 mPas (macrogol 400) y sin principio activo. El disolvente se acidificó con unas gotas de HCl, el medio de dilución, el agua, (aproximadamente 1 mPas) se ajustó a pH básico con NaOH y se tiñó de rojo con fenolftaleína. Las relaciones cuantitativas se eligieron de manera que se produjera una decoloración a la relación cuantitativa correspondiente de agua y disolvente. El punto final de titulación del indicador usado se encuentra entre pH 8 y pH 10. La valoración de la calidad del mezclado se llevó a cabo mediante el comportamiento de decoloración y el control visual respecto de un mezclado homogéneo de las fases, o la distancia en los tubos de vidrio (14) a la que se observa decoloración o mezclado homogéneo.

Además de asegurar un mezclado homogéneo del concentrado de principio activo y el medio de dilución, otro objetivo más consistió en asegurar que tampoco cristaliza principio activo al cabo de un determinado tiempo cuando la proporción de medio de dilución en la solución para infusión es grande. Para ello se prepararon diferentes concentrados de principio activo que se mezclaron después en el dispositivo 3 de acuerdo con la invención con el medio de dilución de la manera ya descrita. Primero se determinó por observación de la mezcla 5a en el tubo de vidrio 14a si en la mezcla se encontraban partículas visibles (por ejemplo, cristalización en la solución sobresaturada). Si este no era el caso, la mezcla 5a se condujo inmediatamente después del dispositivo 3, que se separó previamente del tubo de vidrio, a un matraz graduado y se realizó una determinación de la distribución de partículas (HIAC). Para ello se necesita un volumen de muestra de 10 ml. La extracción de la muestra y la preparación de la medición requieren aproximadamente 10 min. De este modo está garantizado que el tiempo de espera de la mezcla asciende a al menos 10 min, lo que en una forma de realización del procedimiento de acuerdo con la invención constituye el tiempo máximo transcurrido entre el mezclado y la entrada en el paciente. Los números de partículas indicados en las tablas de los ejemplos correspondientes son el resultado de la promediación de tres mediciones. De este modo fue posible comprobar que no se sobrepasaron las concentraciones máximas de partículas según las farmacopeas (USP XXIII: The United States Pharmacopeia, 23 de enero de 1995). Para garantizar un mezclado suficientemente bueno en toda la zona de flujo volumétrico, resulta útil usar diferentes tipos de dispositivos. Los tipos difieren en el diámetro de las toberas y de los diafragmas (véase la tabla anterior). En primer lugar se usan en un dispositivo únicamente toberas y diafragmas de diámetros homogéneos. Dependiendo del problema de mezclado, también se pueden adaptar individualmente los diámetros de las toberas y de los diafragmas de manera que en un determinado dispositivo haya también toberas o diafragmas con diferentes diámetros. A continuación se describen los diferentes ejemplos de realización.

Ejemplo 1 Ensayos para la valoración de la calidad del mezclado

En el caso de los dispositivos de acuerdo con la invención (tipos de mezclador A y B) se observó que la mezcla (5) ya estaba decolorada tras salir del diafragma de homogeneización (10). El mezclado homogéneo de las fases se llevó a cabo en un plazo de 0,4 y 17 segundos después del paso a través de un tramo de mezclado (11) de cómo máximo 20 mm. Transcurrido este tiempo de permanencia, cabe esperar un mezclado completo del disolvente y el medio de dilución, evitándose de este modo daños vasculares en el paciente.

2

En el caso de la pieza de conexión comercial (tipo de mezclador C) no se pudo detectar ningún mezclado del medio de dilución y el disolvente. A lo largo de prácticamente todo el tubo de vidrio (L = 600 mm) discurrieron dos hilos de fluido, uno teñido (medio de dilución) y el otro incoloro (disolvente). En algunas zonas del tubo de vidrio tuvo lugar una turbulencia parcial de los hilos de fluido sin decoloración; en este caso no se observó un mezclado completo.

Ejemplo 2 Formulación de un antibiótico de la clase de las oxazolidinonas (Bay 17-1648) con glicofurol en forma de concentrado de principio activo al 2%

El antibiótico Bay 17-1648 ((5S)-3-(3-metil-2-benzotiazolinon-6-il)-5-(propionilaminometil)oxazolidin-2-ona, documento EP 738726) requiere una dosis diaria de aproximadamente 1.000 mg. Se hallaron los siguientes datos sobre la concentración de saturación (M/V) a 20ºC:

3

Si se toman las concentraciones de saturación como base para las formulaciones, la dosis diaria de 1.000 mg requiere un volumen de disolvente de al menos 2.222 ml de A, 143 ml de PG, 63 ml de PEG o 45 ml de GF. Puesto que para una formulación estable ha de mantenerse una distancia de seguridad de la concentración de saturación para garantizar también la estabilidad en frío, los volúmenes de disolvente mencionados constituyen el límite inferior para una formulación convencional en disolvente.

Con GF se puede formular un concentrado de principio activo al 2% que se ha de diluir antes del uso para que sea suficientemente tolerable. La mezcla lista para el uso, con una concentración máxima del 20 al 25% de GF, requiere para la administración en la clínica una estabilidad física frente a la cristalización de al menos 6 h. Los ensayos de dilución con medios acuosos que se realizaron de manera convencional sin el uso del procedimiento de acuerdo con la invención y del dispositivo de acuerdo con la invención mostraron el siguiente resultado:

4

En el uso de acuerdo con la invención del dispositivo de mezclado se juntan a través del dispositivo 50 ml de concentrado de principio activo al 2% (GF) y 667 ml de agua (relación 1:13) mediante una bomba de perfusión para el concentrado y una bomba de infusión para el medio de dilución, de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 430 ml/h. De este modo la concentración del disolvente orgánico glicofurol en la mezcla total se reduce al 7%. La administración de la dosis diaria de 1.000 mg de Bay 17-1648 requiere en este caso un volumen de infusión de 717 ml/día. La duración de la infusión asciende a aproximadamente 100 min por 1.000 mg de Bay 17-1648.

La solubilidad de saturación de Bay 17-1648 en GF al 7% en agua se encuentra en aproximadamente 20 mg/100 ml. Respecto de este valor, la mezcla lista para el uso presenta, con 140 mg/100ml, una sobresaturación de aproximadamente 7 veces. Como muestran los valores medidos de las partículas, la formulación es estable frente a la cristalización durante al menos 1 min.

5

Mientras que en el ensayo de formulación de una formulación en disolvente convencional no se pudo lograr una estabilidad suficiente de la mezcla lista para el uso frente a la cristalización ni una tolerabilidad satisfactoria de la solución, con la aplicación del procedimiento de acuerdo con la invención y del dispositivo es posible ahora la administración tolerable del principio activo por vía parenteral.

Ejemplo 3 Formulación de un antibiótico de la clase de las oxazolidinonas (Bay 17-1648) con macrogol 400 en forma de concentrado de principio activo al 1,5%

La solubilidad de saturación del antibiótico Bay 17-16-48 en macrogol 400 (PEG) permite, de forma análoga al ejemplo 2, la formulación de un concentrado de principio activo al 1,5% que igualmente se ha de diluir antes del uso. La mezcla lista para el uso, con una concentración máxima del 30% de PEG, requiere para la administración en la clínica una estabilidad física frente a la cristalización de al menos 6 h. Los ensayos de dilución con agua que se realizaron de manera convencional sin el uso del procedimiento de acuerdo con la invención y el dispositivo de acuerdo con la invención mostraron el siguiente resultado:

6

En el ensayo con animales, la concentración de disolvente al 30% representa el valor límite respecto de la tolerabilidad local. Concentraciones más bajas de disolvente muestran una estabilidad claramente menor frente a la cristalización. Debido a la viscosidad relativamente alta del disolvente se presentó la dificultad de lograr una solución homogénea en el mezclar los componentes de la solución.

En el uso de acuerdo con la invención del dispositivo de mezclado se juntan a través del dispositivo de mezclado 33,5 ml de concentrado de principio activo al 1,5% (PEG) y 430 ml de agua (relación 1:13) mediante una bomba de perfusión para el concentrado y una bomba de infusión para el medio de dilución, de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 434 ml/h. De este modo la concentración del disolvente orgánico macrogol 400 en la mezcla total se reduce al 7%. La administración de la dosis diaria de 1.000 mg de Bay 17-1648 requiere en este caso un volumen de infusión de 2 x 463,5 ml/día. La duración de la infusión asciende a 2 x 64 min para un total de 1.000 mg de Bay 17-1648.

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(Tabla pasa a página siguiente)

7

La solubilidad de saturación de Bay 17-1648 con PEG al 7% en agua se encuentra en aproximadamente 70 mg/100 ml. Respecto de este valor, la mezcla lista para el uso presenta, con 108 mg/100ml, una sobresaturación de 1,5 veces. Como muestran los valores medidos de las partículas, la formulación es estable frente a la cristalización durante al menos 1 min.

Ejemplo 4 Formulación de un antibiótico de la clase de las oxazolidinonas (Bay 34-7780) en forma de concentrado de principio activo acuoso al 5% con pH ácido

El antibiótico Bay 34-7780 (hidrocloruro de (5S)-3-[2-(3-piridil)piridin-5-il]-5-(metoxicarbonilaminometil)oxazolidin-2-ona, documento EP-789026) presenta, en forma de hidrocloruro, una solubilidad fuertemente dependiente de pH que sólo permite la formulación de un concentrado de principio activo ácido (pH 2,5). Las concentraciones de saturación son las siguientes:

\newpage

Valor de pH	Concentración de saturación
2,5	110 g/l
4	0,4 g/l

Por lo tanto, la formulación de una solución para infusión acuosa tolerable con un pH de 4,0 estaría relacionada, para una dosis diaria de 1.000 mg, con un volumen de infusión de al menos 2,5 l.

Para la dosis diaria pretendida de 1.000 mg con un volumen de infusión máximo de 500 ml sólo se puede preparar una formulación con pH 2,5. Ésta debe ser ajustada antes de la administración a un pH de al menos 4,0. Dado que se sobrepasa la concentración de saturación en un factor de 5, se produce una cristalización al cabo de un corto tiempo de espera.

El valor de pKa del principio activo se encuentra en 4,2 para un ácido semifuerte. Si el 50% del ácido se neutraliza por adición de una base, se ajusta, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach, un pH correspondiente al valor de pKa de 4,2.

En el uso de acuerdo con la invención del dispositivo de mezclado se juntan a través del dispositivo de mezclado 20 ml de concentrado de principio activo acuoso al 5%, pH 2,5, y 480 ml de sosa cáustica, pH 10,5, (relación 1:24) mediante una bomba de perfusión para el concentrado y una bomba de infusión para el medio de dilución, de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 500 ml/h. De este modo el pH de la solución se ajusta a aproximadamente pH 4. La administración de la dosis diaria de 1.000 mg de Bay 34-7780 requiere un volumen de infusión de 500 ml/día. La duración de la infusión asciende a 60 min para 1.000 mg de Bay 34-7780.

La solubilidad de saturación de Bay 34-7780 a pH 4 se encuentra en aproximadamente 40 mg/100 ml. Respecto de este valor, la mezcla lista para el uso presenta, con 200 mg/100ml, una sobresaturación de 5 veces. El uso de acuerdo con la invención del dispositivo de homogeneización permite administrar una solución con un valor de pH suficientemente tolerable.

8

Ejemplo 5 Formulación de una dihidropiridina (Bay y 5959, promotor de Ca) con macrogol 400 en forma de concentrado de principio activo al 0,5% y al 0,2%

La dihidropiridina Bay y 5959 (2-amino-5-ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-fenil-quinolin-5-il)-piridin-3-carboxilato de (-)-(R)-isopropilo, promotor de Ca, documento EP 0515940 A1) es muy poco soluble en agua a aproximadamente 0,1 \mug/100 ml, pero se disuelve bien en macrogol 400 (PEG) a aproximadamente 10 g/100 ml.

Una solución de PEG al 30% con un contenido en principio activo de 100 mg/100 ml que se preparó de manera convencional sin la aplicación del procedimiento de acuerdo con la invención y del dispositivo de acuerdo con la invención es estable frente a la cristalización durante 12 h, pero el uso de Bay y 5959 requiere una administración repetida durante los 5 días que dura la terapia. Durante esta administración a largo plazo, la concentración de PEG al 30% resultó ser poco tolerable para las venas. Por lo tanto, la concentración de disolventes orgánicos en la mezcla de administración se ha de limitar a como máximo aproximadamente 15% de PEG.

9

Ejemplo 5.1

En el uso de acuerdo con la invención del dispositivo de mezclado se juntan a través del dispositivo de mezclado 20 ml de concentrado de principio activo acuoso al 0,5% y 100 ml de agua (relación 1:5) mediante una bomba de perfusión para el concentrado y una bomba de infusión para el medio de dilución, de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 180 ml/h. De este modo la concentración del disolvente orgánico macrogol 400 en la mezcla total se reduce al 16,7%. La administración de la dosis de 100 mg de Bay y 5959 requiere en este caso un volumen de infusión de 120 ml. La duración de la infusión asciende a 40 min para 100 mg de Bay y 5959.

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(Tabla pasa a página siguiente)

10

Ejemplo 5.2

En otro ejemplo más se juntan a través del dispositivo de mezclado 50 ml de concentrado de principio activo acuoso al 0,2% y 283 ml de agua (relación 1:5,7) mediante una bomba de perfusión para el concentrado y una bomba de infusión para el medio de dilución, de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 200 ml/h. De este modo la concentración del disolvente orgánico macrogol 400 en la mezcla total se reduce al 15%. La administración de la dosis de 100 mg de Bay y 5959 requiere en este caso un volumen de infusión de 333 ml. La duración de la infusión asciende a 100 min para 100 mg de Bay y 5959.

11

Con Bay y 5959 se alcanzan las siguientes tasas de sobresaturación:

12

Mediante el uso de acuerdo con la invención del dispositivo se pueden usar soluciones para infusión con una sobresaturación de hasta 67 veces sin que el principio activo cristalice en el sistema de administración. En este caso, además de la reducción de la concentración de disolvente que mejora la tolerabilidad local, se ha logrado también una clara disminución de la cantidad de disolvente por dosis, lo que aumenta la tolerabilidad sistémica.

Ejemplo 6 Formulación de la dihidropiridina nifedipino (Adalat®) con macrogol 400 en forma de concentrado de principio activo al 0,2%

El nifedipino se encuentra en el mercado como formulación i.v. en forma de solución acuosa al 0,01% con 15% de etanol y 15% de macrogol 400 (PEG). La formulación se basa en la baja solubilidad del nifedipino en agua. Debido al uso de etanol y PEG la tolerabilidad no es óptima, y no es posible su autorización en Japón debido al contenido en etanol.

13

Mediante el uso de acuerdo con la invención del dispositivo de mezclado se puede usar una solución de nifedipino en PEG de formulación análoga al ejemplo 5 y se puede prescindir del etanol.

A través del dispositivo de mezclado se juntan mediante dos bombas de perfusión 2,5 ml de concentrado de principio activo al 0,2% y 25,5 ml de agua (relación 1:10), de manera que se alcanza un flujo volumétrico total de 6,6 ml/h. De este modo la concentración del disolvente orgánico PEG en la mezcla total se reduce al 8,9%. La administración de la dosis de 5 mg de nifedipino requiere un volumen de infusión de 28 ml y la duración de la infusión asciende en este caso a 255 min, lo que corresponde a una velocidad de dosificación terapéutica de aproximadamente 1,2 mg/h.

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(Tabla pasa a página siguiente)

14

Usando el dispositivo es posible obtener, tras la dilución a la concentración de uso, una solución al 0,02%, es decir, el doble de concentrada que la formulación comercial. Otra ventaja adicional reside en la posibilidad de realizar una concentración de disolvente del 8,9%; esto equivale a una reducción de la concentración a un tercio respecto dela formulación comercial. Cuando se usa la invención, sólo se han de infundir por dosis de 5 mg de nifedipino 2,5 ml de macrogol 400 frente al producto comercial que contiene 7,5 g de macrogol y 7,5 g de etanol.

Mediante los ejemplos se pudo demostrar que la presente invención ofrece las siguientes ventajas:

1. Posibilidad de administrar por vía parenteral medicamentos poco solubles a altas concentraciones.

2. Posibilidad de una administración fiable, reproducible y segura de soluciones para infusión sobresaturadas en las que existe una gran tendencia a la cristalización del principio activo, mediante la formulación in situ.

3. Se evita el problema de la estabilidad de las soluciones sobresaturadas.

4. Mezclado de fluidos a flujos volumétricos extremadamente pequeños.

5. Mezclado de fluidos con viscosidades muy diferentes a flujos volumétricos pequeños.

6. Reducción de la cantidad de coadyuvantes administrados.

7. Se evita por completo el uso de coadyuvantes o se reduce su concentración.

8. Reducción del volumen infundido de disolventes orgánicos.

9. Debido a las pequeñas dimensiones del dispositivo de la invención resulta posible la colocación directa en el paciente.

Claims

1. Procedimiento para la formulación in situ de una solución medicamentosa (5) para la administración parenteral, que comprende los pasos de

- proporcionar al menos dos medios fluidos (1a, 1b),

- proporcionar un mezclador (3) que presenta, al menos, una cámara de mezclado (11) con dos entradas para los medios fluidos (1a, 1b) y una salida,

- dosificar de forma continua los medios fluidos (1a, 1b) en tubos de alimentación (2a, 2b) a las entradas de la cámara de mezclado (11),

- evacuar la mezcla (5) generada en el mezclador (3),

caracterizado porque

- la cámara de mezclado (11) presenta un volumen de 0,2 \mul a 2 \mul, preferentemente de 0,4 \mul a 1,5 \mul, y

- porque en la salida de la cámara de mezclado (11), está dispuesto un diafragma de homogeneización (10) con un diámetro hidráulico de 1 a 500 \mum, preferentemente de 100 a 250 \mum.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el flujo volumétrico total resultante de la mezcla (5) generada en el mezclador (3), asciende a entre 0,2 ml/h y 500 ml/h, preferentemente a entre 5 ml/h y 500 ml/h.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en el caso de los medios fluidos (1a, 1b) se trata de al menos una solución que contiene principio activo y de al menos un medio de dilución que carece de principio activo, y porque la mezcla (5) generada en el mezclador (3) es una solución sobresaturada.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque, en el caso de la solución que contiene principio activo se trata de un concentrado de principio activo, y porque el concentrado de principio activo es un concentrado de principio activo orgánico u orgánico-acuoso y el medio de dilución es un medio de dilución acuoso o acuoso-orgánico.

5. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque, en el caso de la solución que contiene principio activo, se trata de un concentrado de principio activo acuoso o acuoso-orgánico y porque, en el caso del medio de dilución que carece de principio activo, se trata de un medio de dilución acuoso o acuoso-orgánico cuyos valores de pH se ajustan entre sí de tal manera que el flujo volumétrico total resultante después del mezclado, presenta un valor de pH fisiológicamente aceptable comprendido en el intervalo de 3 a 10, preferentemente de 5 a 8.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque se mezclan una solución que contiene principio activo con una viscosidad \leq 500 mPa\cdots, preferentemente con una viscosidad comprendida en el intervalo de 50 mPa\cdots a 150 mPa\cdots, y un medio de dilución acuoso que carece de principio activo con una viscosidad comprendida en el intervalo de 1 mPa\cdots a 10 mPa\cdots.

7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el principio activo presenta una solubilidad en agua a 20ºC inferior al 1% en peso.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio activo se selecciona del grupo formado por dihidropiridinas, anestésicos, antibióticos, antimicóticos, inmunosupresores, agentes con actividad en el SNC, agentes oncológicos, esteroides, barbitúricos y vitaminas.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como principio activo se usa paclitaxel, docetaxel o sus sustancias relacionadas o ciclosporina.

10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se usa un mezclador (3) sin espacios muertos.

11. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en al menos una de las entradas a la cámara de mezclado (11), está dispuesta una tobera (9, 9a, 9b, 9c, 9d).

12. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en las entradas a la cámara de mezclado (11) están dispuestas toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) enfrentadas entre sí.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque las toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) presentan un diámetro hidráulico de entre 1 \mum y 500 \mum, preferentemente de entre 100 \mum y 250 \mum.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el diámetro de las toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) se selecciona de tal manera que la velocidad de flujo en las toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) ascienda a entre 0,01 y 15 m/s, preferentemente a entre 0,01 y 3 m/s.

15. Dispositivo para la formulación in situ de una solución medicamentosa (5) para la administración parenteral, con al menos dos tubos de alimentación (2a, 2b), en los que están conectados en serie respectivamente un recipiente de aprovisionamiento y un dispositivo de dosificación (4a, 4b), y en el que los tubos de alimentación (2a, 2b) están unidos corriente abajo de los dispositivos de dosificación (4a, 4b) con la cámara de mezclado (11) de un mezclador (3), y la cámara de mezclado (11) está unida además con un tubo de infusión (6), caracterizado porque la cámara de mezclado (11) presenta un volumen de 0,2 \mul a 2 \mul, preferentemente de 0,4 \mul a 1,5 \mul, y porque en la salida de la cámara de mezclado (11) está dispuesto un diafragma de homogeneización (10) con un diámetro hidráulico de 1 a 500 \mum, preferentemente de 100 a 250 \mum.

16. Dispositivo según la reivindicación 15, caracterizado porque, en al menos una de las entradas a la cámara de mezclado (11), está dispuesta una tobera (9, 9a, 9b, 9c, 9d).

17. Dispositivo según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque en las entradas a la cámara de mezclado (11) están dispuestas toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) enfrentadas entre sí.

18. Dispositivo según la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque las toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d) presentan un diámetro hidráulico de 1 \mum a 500 \mum, preferentemente de 100 \mum a 250 \mum.

19. Dispositivo según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque los recorridos de flujo en los dos tubos de alimentación (2a, 2b), incluidos los dispositivos de dosificación (4a, 4b) y las toberas (9, 9a, 9b, 9c, 9d), están construidos de forma simétrica.

20. Dispositivo según las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque el mezclador (3) está compuesto de un plástico moldeable por inyección, preferentemente de policarbonato.

21. Conjunto para la administración de principios activos con un dispositivo según las reivindicaciones 15 a 20 y un recipiente de aprovisionamiento para el concentrado de principio activo.

22. Conjunto para la administración de principios activos según la reivindicación 21, caracterizado porque contiene adicionalmente un recipiente de aprovisionamiento con un medio de dilución.

23. Conjunto para la administración de principios activos según las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque contiene adicionalmente conductos de tubo flexible para las conexiones con el dispositivo según las reivindicaciones 15 a 20 y con los dispositivos de dosificación (4a, 4b).

24. Conjunto para la administración de principios activos según las reivindicaciones 21 a 23, en el que el principio activo presenta una solubilidad en agua a 20ºC inferior al 1% en peso.

25. Conjunto para la administración de principios activos según las reivindicaciones 21 a 24, en el que el principio activo se selecciona del grupo formado por dihidropiridinas, anestésicos, antibióticos, antimicóticos, inmunosupresores, agentes con actividad en el SNC, agentes oncológicos, esteroides, barbitúricos y vitaminas.

26. Conjunto para la administración de principios activos según la reivindicación 21, en el que el principio activo es paclitaxel, docetaxel o sus sustancias relacionadas o ciclosporina.