ES2207407B1 - Stent recubierto con estatinas para la administracion a un paciente. - Google Patents
Stent recubierto con estatinas para la administracion a un paciente.Info
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Abstract
Stent recubierto con estatinas para la administración a un paciente. La invención dispone un stent formado por un cuerpo metálico de malla expansible que incluye un revestimiento formado por una capa interior y una exterior que incluyen estatinas tales como la simvastatina. La capa exterior presenta un grosor entre 1 y 10 micras y la interior entre 1 y 5 micras. Las estatinas se incorporan a través de un vehículo adecuado disueltas en un solvente adecuado. Los vehículos adecuados son copolímeros acrílicos, encontrándose la relación entre polímero y fármaco comprendida entre 80/20 y 50/50. El solvente adecuado se selecciona del grupo formado por etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, etc y la concentración de la disolución de polímero/fármaco está centrada entre un 1 y 10% en peso.
Description
Stent recubierto con estatinas para la
administración a un paciente.
La presente solicitud de Patente de invención se
refiere a un stent recubierto con estatinas para la administración
a un paciente. La invención se refiere también al caso particular
de la simvastatina.
La simvastatina permite reducir los niveles
plasmáticos de colesterol siendo actualmente el hipolipemiante más
efectivo disponible comprobándose una disminución de la mortalidad
en los pacientes con cardiopatía coronaria e
hipercolesterolemia.
Se trata de un polvo cristalino no higroscópico
que prácticamente es insoluble en agua si bien es soluble en
cloroformo, metanol y etanol, que actúa como agente reductor de
lípidos. Se obtiene sintéticamente y su administración es
habitualmente por vía oral.
Si bien las ventajas de la simvastatina son bien
conocidas en la técnica, también es cierto que la forma de
administración de la misma no permite aprovechar todas las ventajas
potenciales de ésta.
La invención propone la administración de
estatinas, y más particularmente de simvastatina, a través de
stents coronarios, para lo cual se presenta un stent recubierto con
dichos fármacos.
Es conocida la utilización de stents para
mantener abiertos los vasos sanguíneos tras un procedimiento
quirúrgico tipo PTCA (angioplastia coronaria transluminal
percutánea).
Estructuralmente, un stent convencional (por
ejemplo el utilizado para mantener el lumen de una arteria
coronaria) comprende un pequeño tubo de malla de acero inoxidable
expansible que se coloca en el interior de la arteria para
mantenerla abierta.
Otras aplicaciones típicas de los stents son, por
ejemplo, los injertos de derivación de la arteria coronaria (con
vena safena) después de haber sufrido un proceso estenótico, tras
angioplastias con balón para prevenir el cierre de los vasos
sanguíneos, en la creación de una vía de acceso sanguíneo para
hemodiálisis, etc.
Los stents se introducen normalmente plegados y
montados sobre un balón de PTCA. Una vez que el stent se ha
posicionado en la región estenosada de la arteria, se infla el
balón de manera que la presión radial ejercida por el mismo provoca
que el stent se despliegue y se adose contra la pared arterial.
Existen diferentes tipos de stents de acuerdo con
el material utilizado y la estructura de la malla. La
configuración del stent debe ser tal que mantenga la pared vascular
expandida evitando el retroceso elástico.
En un elevado porcentaje de angioplastias se
utilizan stents para evitar que la arteria se vuelva a estenosar. A
pesar de todo, en un 20% de estos casos, los stents no evitan una
nueva oclusión (reestenosis) de las arterias. Por ello, en el campo
de la medicina cardiovascular se ha propuesto recientemente el
recubrimiento del stent con sustancias que eviten la
reestenosis.
Uno de los factores más importantes a tener en
cuenta es el efecto de los polímeros utilizados para ligar el
fármaco al stent, ya que estudios previos han demostrado que éstos
pueden por sí mismos favorecer la reestenosis o bien causar
lesiones si la dosis de fármaco liberado es excesiva.
La patente n° US 6.425.881 describe una mezcla
terapéutica para inhibir la aparición de lesiones en la pared
vascular que puedan conducir a la reestenosis tras una intervención
del tipo de la PTCA. En dicha mezcla se utiliza
L-arginina en combinación con substancias
inhibidoras de Hmg-CoA reductasa tales como las
descritas en las patentes americanas Nos. 4857522, 5190970, 5316765
y 5461039, es decir, atorvastatina, cerivastatina, simvastatina,
lovastatina, pravastatina, compactina, fluvastatina, y
dalvastatina.
En el procedimiento para la síntesis de
compuestos de éter de la patente n° US 6.410.802 se indica la
práctica de la angioplastia en enfermedades cardiovasculares
mediante la utilización de stents aplicados en la arteria coronaria
dañada. Los compuestos obtenidos pueden utilizarse para el
recubrimiento de stents y catéteres para reducir el riesgo de
reestenosis.
Sin embargo, la liberación exclusivamente de
estatinas, tales como simvastatina, vía stent no se conoce en la
técnica anterior.
La invención propone un stent que comprende un
cuerpo metálico de malla expansible mediante balón adaptado para
colocarlo en el interior de una arteria de un cuerpo vivo y un
revestimiento que comprende una capa exterior y una capa interior
que incorporan un fármaco. El stent objeto de la presente invención
se caracteriza en que el revestimiento comprende estatinas y
preferiblemente una sustancia inhibidora de la
Hmg-CoA reductasa tal como la simvastatina.
Para la liberación de este fármaco se prefiere un
stent premontado sobre un balón de rápido intercambio cuya
configuración permite obtener una buena flexibilidad para su
manejo. El stent que se describe incorpora una cantidad adecuada de
un material biológicamente activo dispersado para su liberación
controlada que es, de acuerdo con la invención, simvastatina.
El stent de la invención está fabricado en acero
inoxidable 316 de calidad médica a partir de un tubo cortado a
láser para dar una estructura flexible y expansible con dicho
balón. El stent se dispone en el extremo distal del catéter balón
de dilatación. El balón está diseñado para proporcionar un segmento
inflable de diámetro y longitud acorde con las lesiones que se
quieren tratar. El extremo del catéter es cónico y el balón
presenta unos marcadores radiopacos para ayudar a colocar el stent
en el lugar de la estenosis y está diseñado para proporcionar un
segmento expansible a un diámetro y longitud conocidos con
aplicación de una presión específica. El stent se monta sobre el
balón asegurado entre las marcas radiopacas.
El stent que se describe está indicado para la
dilatación permanente de la porción estenótica de una arteria
coronaria o de la estenosis de injertos by-pass con
el fin de mejorar la perfusión del miocardio. Está indicado
principalmente para lesiones con longitudes inferiores a la
longitud nominal del stent utilizado y para la dilatación de vasos
entre 2 y 4,5 mm de diámetro.
El fármaco que forma parte del revestimiento del
stent de la invención se incorpora al mismo utilizando un vehículo
apropiado el cual es un polímero o bien resinas naturales o
sintéticas. Para incorporar dicho fármaco se realiza una disolución
del polímero y fármaco en un solvente adecuado y se aplica el
recubrimiento en el stent mediante técnicas de inmersión, lecho
fluido o de pulverización siendo preferible, de acuerdo con la
invención, mediante pulverización.
Ejemplos de polímeros o resinas sintéticas que
pueden utilizarse como vehículo para formar el recubrimiento del
fármaco son, de acuerdo con la invención, copolímeros de
etilenvinilacetato, copolímeros de etilenvinilalcohol, copolímeros
de silicona, copolímeros fluorados, poliuretanos, copolímeros
acrílicos, etc. Preferiblemente se utilizan copolímeros
acrílicos.
Las proporciones de polímero/fármaco utilizadas
están centradas entre 80/20 y 50/50, y preferiblemente entre 70/30
y 60/40.
La disolución del polímero y fármaco se realiza
en solventes adecuados tales como etanol, metanol,
tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, etc. y preferiblemente se
utiliza tetrahidrofurano y tolueno.
De acuerdo con la invención, la concentración de
la disolución del polímero y el fármaco utilizada para conseguir el
revestimiento del stent de la presente invención se encuentra
comprendida entre 1 y 10% en peso y en general será preferiblemente
inferior a un 5% en peso.
Las capas barrera de polímero se realizan con los
mismos solventes, con una concentración centrada entre un 1 y 10%
en peso, siendo preferiblemente inferior a un 3% en peso.
Ventajosamente, el recubrimiento del stent de la
invención presenta una capa exterior y una capa interior,
presentando la capa de recubrimiento exterior un grosor mayor que
la capa de recubrimiento interior con el fin de que se produzca una
mayor liberación del fármaco hacia la pared arterial.
Preferiblemente, el grosor de capa del
recubrimiento exterior del stent de la invención se encuentra
comprendido en el margen entre 1 y 10 micras, mientras que el
grosor de capa del recubrimiento interior del stent se encuentra
comprendido en el margen entre 1 y 5 micras.
El recubrimiento del stent de la invención
presenta una superficie lisa y transparente en la que no se produce
acumulación de polímero en las celdas o intersticios de la malla
metálica del stent. El citado recubrimiento permanece intacto
después del despliegue del stent y no muestra fractura ni
deslaminación.
De acuerdo con la invención, el recubrimiento del
stent de la invención presenta una mayor cantidad de estatinas en
los bordes del mismo que en la zona central. Esta característica
permite reducir la posibilidad de reestenosis en los bordes del
stent.
Con el stent descrito, el fármaco puede
administrarse de manera local en el punto de la lesión. Se consigue
una administración de dicho fármaco controlada en el tiempo dado
que éste se va liberando durante 1 a 2 meses. Este sistema de
liberación controlada se consigue por el tipo de polímero y
mediante el uso de capas barrera de polímero sólo para retardar la
liberación.
La liberación del fármaco se produce básicamente
hacia la pared arterial, que es donde se ha producido la lesión;
hacia la corriente sanguínea la liberación es mínima.
Cuando se administran los fármacos vía sistémica
éstos no son efectivos frente a la reestenosis ya que la dosis que
se debería utilizar, para que fuera efectiva en el punto de la
lesión, tendría que ser muy elevada. Por ello, con los
procedimientos de administración de fármacos vía stent se consiguen
mejores resultados utilizando dosis mínimas de fármaco.
A continuación se describe de manera detallada y
a modo de ejemplo no limitativo una realización preferida de un
stent recubierto con estatinas para su liberación en la
administración a un paciente de acuerdo con la presente invención,
a partir de la cual resultarán más claras las características y las
ventajas del mismo. La descripción que sigue se da con referencia a
los dibujos que se acompañan, en los cuales:
La figura n° 1 es una vista en planta del
desarrollo plano de la malla de un stent de acuerdo con la
invención; y
La figura n° 2 es una vista en sección
transversal del stent ilustrado en la figura n° 1.
El stent ilustrado en ambas figuras para
ejemplificar la invención comprende un cuerpo tubular metálico (1)
que incluye una malla (2) expansible mediante balón. El citado
cuerpo tubular metálico (1) está adaptado para colocarlo en el
interior de una arteria coronaria de un cuerpo vivo.
Con particular referencia a la figura n° 2 de
los dibujos que se adjuntan, el cuerpo tubular metálico (1) del
stent incluye un revestimiento formado por una capa exterior (3) y
una capa interior (4) que incluyen estatinas que, de acuerdo con la
invención, puede ser una sustancia inhibidora de la
Hmg-CoA reductasa tal como la simvastatina. Esta
sustancia se incorpora al revestimiento (3, 4) del stent a través
de un vehículo adecuado disuelto con la citada sustancia en un
solvente. El vehículo es, en la realización preferida que se
describe, un copolímero acrílico con una relación
polímero-fármaco entre 70/30 y 60/40. El solvente
que se ha utilizado en esta realización es tetrahidrofurano o
tolueno y la concentración de la disolución
polímero-fármaco es inferior a un 5% en peso.
El citado recubrimiento presenta una mayor
cantidad de estatinas en los bordes del stent que en el centro con
el fin de reducir la posibilidad de reestenosis en dichas zonas del
stent.
Como puede apreciarse en la citada figura n° 2,
la capa de recubrimiento exterior (3) presenta un grosor mayor que
la capa de recubrimiento interior (4) para conseguir una mayor
liberación del fármaco hacia la pared arterial (no ilustrada). A
modo de ejemplo, el grosor de capa del recubrimiento exterior (3)
del stent es entre 1 y 10 micras, y el grosor de capa del
recubrimiento interior es entre 1 y 5 micras.
Volviendo nuevamente a la figura n° 1, el cuerpo
tubular (1) del stent comprende unas áreas principales (5) y unos
puentes de conexión (7) que constituyen los conectores que unen las
citadas áreas principales (5). En la realización ilustrada en dicha
figura se disponen seis segmentos radiales y tres conectores
radiales. En el diseño del stent ilustrado, los puentes de conexión
(7) se disponen en forma espiral y en la misma dirección en el
stent, lo cual confiere una correcta flexibilidad y navegabilidad,
tal como puede apreciarse en el dibujo.
Descrito suficientemente en qué consiste el stent
de la presente invención en correspondencia con los dibujos
adjuntos, se comprenderá que podrán introducirse en la misma
cualquier modificación de detalle que se estime conveniente,
siempre y cuando las características esenciales de la invención
resumidas en las siguientes reivindicaciones no sean alteradas.
Claims (15)
1. Stent que comprende un cuerpo metálico (2) de
malla expansible adaptado para colocarlo en el interior de un vaso
sanguíneo y un revestimiento (3, 4) que está aplicado alrededor de
dicho cuerpo metálico (2) y que incluye un fármaco incorporado a
través de un vehículo adecuado, caracterizado en que el
citado revestimiento comprende estatinas.
2. Stent según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que dichas estatinas comprenden una
sustancia inhibidora de la Hmg-CoA reductasa.
3. Stent según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que dichas estatinas comprenden
simvastatina.
4. Stent según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que dicho revestimiento comprende una capa
exterior (3) y una capa interior (4).
5. Stent según la 4ª reivindicación,
caracterizado en que la capa exterior (3) del revestimiento
presenta un grosor comprendido entre 1 y 10 micras, y que la capa
interior (4) del citado revestimiento presenta un grosor
comprendido entre 1 y 5 micras.
6. Stent según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que dicho vehículo está disuelto con el
fármaco en un solvente adecuado, siendo dicho vehículo un polímero
o una resina sintética seleccionados del grupo formado por
copolímeros de etilenvinilacetato, copolímeros de
etilenvinilalcohol, copolímeros de silicona, copolímeros fluorados,
poliuretanos, copolímeros acrílicos, etc.
7. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que dicho vehículo es un copolímero
acrílico.
8. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que la relación entre polímero y fármaco se
encuentra comprendida entre 80/20 y 50/50.
9. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que la relación entre polímero y fármaco se
encuentra comprendida entre 70/30 y 60/40.
10. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que dicho solvente adecuado se selecciona
del grupo formado por etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno y
cloroformo.
11. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que dicho solvente adecuado es
tetrahidrofurano.
12. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que dicho solvente adecuado es tolueno.
13. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que la concentración de la disolución de
polímero/fármaco se encuentra comprendida entre un 1 y 10% en
peso.
14. Stent según la 6ª reivindicación,
caracterizado en que la concentración de la disolución de
polímero/fármaco es inferior a un 5% en peso.
15. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que dicho
recubrimiento presenta una mayor cantidad de fármaco en los bordes
del stent que en el centro.
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