ES2206584T3 - Matriz adhesiva activable por el agua que contiene ametocaina. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION DE AMETOCAINA QUE INCLUYE AMETOCAINA EN FORMA DE BASE LIBRE Y UNA MATRIZ ADHESIVA ACTIVABLE CON AGUA, PROCEDIMIENTOS PARA SU FABRICACION Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO.

Description

Matriz adhesiva activable por el agua que contiene ametocaína.

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para anestesiar piel humana intacta. Más particularmente, se refiere a composiciones filmógenas que contienen ametocaína (2-dimetil aminoetil para-aminobenzoato).

Las composiciones tópicas que contienen ametocaína se conocen en la técnica para proporcionar anestesia a la piel sana e intacta. El anestésico local debe presentarse a la superficie cutánea sustancialmente en su forma lipófila sin cargas, de manera que penetre en la barrera cutánea lipófila externa, el estrato córneo, con el fin de alcanzar y desensibilizar los receptores del dolor subyacentes dentro de la estructura de la piel.

La patente británica número 2.163.956 describe composiciones en gel acuosas que contienen ametocaína en dispersión como su base libre. En estas condiciones, el punto de fusión de la base de ametocaína se disminuye desde aproximadamente 41°C hasta aproximadamente 30°C. Por tanto, tales composiciones experimentan un cambio de fase desde sólido hasta una dispersión de fármaco líquido aceitoso cuando se aplica a la piel humana, cuya temperatura normalmente es de 32°C. Este cambio de fase es una parte integral del mecanismo de acción de dichas composiciones, tal como se describe en Woolfson, A.D. y McCafferty, D.F. Percutaneous local anaesthesia: Drug release characteristics of the amethocaine phase-change system. International Journal of Pharmaceutics, volumen 94, páginas 75-80 (1993).

Las composiciones en gel de ametocaína de este tipo producen suficiente anestesia local de la piel sana e intacta como para hacerla insensible a la penetración de una aguja y otros procedimientos quirúrgicos menores de superficie. Tales composiciones tienen las siguientes desventajas con respecto a la facilidad de uso y a la susceptibilidad a la degradación química del principio activo:

(1) Dado que las composiciones descritas son geles acuosos, requieren que se extiendan sobre la superficie de la piel intacta en el sitio de aplicación. Esto da como resultado una zona variable de piel que se cubre con cada aplicación.

(2) El proceso de extender el gel sobre la piel es inconveniente y sucio.

(3) Tales geles no permiten fácilmente su aplicación por el propio paciente, particularmente cuando han de cubrirse grandes zonas, por ejemplo, en la anestesia de una zona de la piel que va aprovecharse para su uso posterior en el injerto de piel rajada.

(4) Las composiciones en gel deben cubrirse con un vendaje separado adecuado tras aplicar dicho gel al sitio cutáneo. Esto da como resultado una zona antiestética de la piel durante el tratamiento, con riesgo de filtración del gel desde los lados del vendaje que cubre y de contacto con las ropas u otras zonas de la piel.

La solicitud de patente internacional número PC/GB92/00170 describe composiciones en gel adicionales que contienen ametocaína y que son adecuadas para su uso anestésico percutáneo sobre la piel sana e intacta. Dichas composiciones reivindican un aumento de la estabilidad con respecto a las descritas en la patente británica número 2.163.956 al proporcionar un componente salino, de manera que se reduzca la solubilidad de la base de ametocaína en el vehículo en gel acuoso, con una reducción concomitante en la tasa de hidrólisis básica del componente en disolución del fármaco. El pH de la dispersión del fármaco también se mantiene preferiblemente por debajo de 8 mediante la generación de una forma, de base libre, de ametocaína a partir de su sal, el clorhidrato de ametocaína, in situ.

La patente de los Estados Unidos número 1.108.837 describe un material similar a una lámina de un compuesto o una composición filmógenos, solubles en agua, con un agente anestésico local incorporado en los mismos, más habitualmente de tipo lidocaína, pero que también incorporan el uso de anestésicos locales de tipo éster tal como la ametocaína. Dichos compuesto o composición filmógenos mantienen el anestésico local en disolución dentro de la matriz así formada, o como una dispersión coloidal o extremadamente fina. Es un aspecto de esta invención que la composición anestésica local similar a una lámina se destine como una alternativa a la infiltración del principio activo anestésico local mediante el uso de una aguja de inyección. No hay enseñanzas de que dichas composiciones puedan anestesiar piel intacta a través de la vía percutánea, destinándose las composiciones de la invención para la aplicación a los epitelios mucosos o a la piel dañada, donde la barrera del estrato córneo no está presente. En un aspecto adicional de la invención, se describe que dicho compuesto filmógeno debe ser soluble en agua, siendo la liberación del agente activo dependiente de la disolución inicial del material similar a una lámina.

La solicitud de patente británica número 9219079.2 describe composiciones peliculares de dosis unitaria de ametocaína adecuadas para producir anestesia percutánea a la piel humana intacta. La descripción engloba un gel hidrófilo que contiene ametocaína que se seca hasta una consistencia pelicular. La película debe humedecerse completa y directamente, con el fin de activar el cambio de fase de la ametocaína.

En la técnica se conocen adhesivos adecuados para asegurar las películas con poca o ninguna adherencia a la piel humana. Tales adhesivos son de tipo sensible a la presión. Los adhesivos sensibles a la presión pueden producirse convencionalmente combinando un elastómero con una resina adherente, o alternativamente usando polímeros que son inherentemente sensibles a la presión, tales como los adhesivos de poliacrilatos y éter polivinílico. Una desventaja de los adhesivos sensibles a la presión es que la adhesión se pierde o se reduce sustancialmente cuando el sustrato y/o el entorno están húmedos. La pérdida de adhesión en estos casos se debe a que el adhesivo absorbe humedad y se hincha. En consecuencia, la película llega a despegarse de la superficie de la piel. Además, el agua actúa eficazmente como un lubricante entre la piel y el adhesivo sensible a la presión, evitando que se desarrolle la fuerza total de unión y conduciendo al fracaso inmediato o rápido de la unión. Las propiedades de los adhesivos convencionales sensibles a la presión conocidos en la técnica pueden encontrarse en Satas, D (Editor); Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, Van Nostrand Reinhold, Nueva York, 1982. Por tanto, será evidente para aquellos expertos en la técnica que las composiciones anestésicas percutáneas de la ametocaína que requieren la presencia de agua para activar el cambio de fase sólido-líquido esencial para la liberación del fármaco, son esencialmente incompatibles con el uso de tales adhesivos sensibles a la presión para el propósito de asegurar las composiciones de ametocaína a la piel humana intacta y sana.

Los adhesivos activados por el agua se conocen en la técnica desde hace algún tiempo. Estos adhesivos denominados de "pegado en húmedo" o bioadhesivos se han usado en la formulación de sistemas novedosos de liberación de fármaco. Pueden encontrarse numerosos ejemplos en Park et al. (1987) Bioadhesive Hydrogels. En: Pepas (ed) Hydrogels in Medicine and Pharmacy. Vol. III. CRC Press, Boca Ratón, Florida y también en Duchene et al. Pharmaceutical and Biomedical Aspects of Bioadhesive Systems for Drug Administration, Drug Development and Industrial Pharmacy. Volumen 14, páginas 283-318 (1988).

Las películas bioadhesivas para las aplicaciones de liberación del fármaco se conocen en la técnica desde hace algún tiempo. Tales películas cargadas de fármaco están diseñadas principalmente para la aplicación a los epitelios mucosos húmedos, en lugar de a la piel sana e intacta. En tales casos, el proceso de adhesión implica la interacción con una capa de mucina que cubre. Para la adhesión a la piel, la mucina no está presente y el proceso de adhesión es sustancialmente diferente. De manera convencional, los bioadhesivos tienen las desventajas de requerir la activación por el agua, en comparación con el tipo sensible a la presión. A menudo quedan residuos pegajosos estéticamente inaceptables cuando las composiciones que tienen una adhesión aceptable a la piel se eliminan posteriormente del sitio cutáneo. Tales composiciones tienden a retrasar la liberación del fármaco mediante su elevada microviscosidad.

En la solicitud de patente internacional número PCT/US92/01730 concedida a Mantelle se describen composiciones bioadhesivas que contienen medicamentos activos, incluyendo anestésicos locales para la prevención del dolor cutáneo. Tales composiciones requieren la incorporación de un disolvente no acuoso para los medicamentos, de manera que tales medicamentos no estén presentes en la forma cristalina. Además, se establece que para los anestésicos locales es preferible incluir en las composiciones tanto sus formas salinas solubles en agua, como sus formas de bases libres no solubles en agua. Tal enseñanza es contraria al modo de acción conocido y único del sistema de cambio de fase de la ametocaína para la anestesia local percutánea, tal como se describe en Woolfson, A.D. y McCafferty, D.F. Percutaneous local anaesthesia: Drug release characteristics of the amethocaine phase-change system, International Journal of Pharmaceutics, volumen 94, páginas 75-80 (1993). Es un requisito previo de este sistema que se excluya cualquier disolvente distinto del agua y que la ametocaína esté sustancialmente presente como una dispersión cristalina sólida en un medio acuoso, con el fin de facilitar el cambio de fase de sólido a líquido. En lo sucesivo, tales adhesivos de "pegado en húmedo" o bioadhesivos se denominarán adhesivos activables por el agua.

La solicitud de patente internacional número WO-A-8809169 describe composiciones de ametocaína en una matriz sólida, principalmente películas de material plástico sintético e hidrófilo que pueden aplicarse directamente a la piel. Sin embargo, las películas no poseen ninguna propiedad adhesiva.

La solicitud de patente japonesa número JP-A-1272521 describe la incorporación de, por ejemplo, materiales narcóticos en capas adhesivas, pero no describe el uso de los adhesivos de "pegado en húmedo" ni de los componentes fisiológicamente activos activables por el agua.

La solicitud de patente internacional número WO 92/16202 describe un sistema de liberación anestésico percutáneo que comprende una capa de soporte ajustable a la piel, un material que lleva ametocaína y una capa que tiene poca o ninguna tendencia a absorber ametocaína, intermedia entre la capa de soporte y una capa de material que lleva ametocaína. La capa de soporte puede estar recubierta de adhesivo, de manera que pueda adherirse a la piel de un paciente, pero no se menciona el uso de adhesivos de "pegado en húmedo".

La solicitud de patente europea número EP-A-0223524 describe el uso del ácido policarboxílico y/o del anhídrido de ácido policarboxílico para producir un material adhesivo similar a una película que puede tener un fármaco farmacéutico disperso en el mismo. No se menciona el uso de ametocaína y/o el uso de adhesivos de "pegado en húmedo".

Las formulaciones de ametocaína convencionales de la técnica anterior también pueden tener la desventaja de que no pueden presentarse como una composición de dosis unitaria, de tal manera que se aplique una cantidad idéntica del principio activo en cada aplicación. Se conoce en la técnica que las composiciones de dosis unitaria ofrecen beneficios con respecto a la conformidad del paciente y a la seguridad del paciente.

De acuerdo con esto, es un aspecto novedoso de la presente invención proporcionar una composición de ametocaína en la que la ametocaína se encuentra en una forma de base libre y cristalina y está dispersa en una matriz adhesiva activable por el agua capaz de adherirse a la piel humana sana, intacta y húmeda, que comprende al menos un polímero adhesivo filmógeno, y la composición se proporciona con una capa de soporte impermeable al agua, formando una lámina con la composición de ametocaína mediante un adhesivo de transferencia intermedio, caracterizada porque

a)

el polímero es un copolímero de anhídrido maleico y éter metilvinílico, y

b)

el adhesivo de transferencia intermedio es un adhesivo sensible a la presión.

Generalmente, las composiciones de la invención no son adhesivas por sí mismas antes de la activación por el agua de la matriz adhesiva activable por el agua. Tales composiciones se encuentran generalmente en la forma de una película sustancialmente seca o de una forma similar a una película sustancialmente seca. Mediante la expresión sustancialmente seca se quiere decir secada suficientemente, de manera que el cambio de fase que experimenta la ametocaína en presencia de agua no tenga lugar.

Las composiciones de la invención generalmente se adherirán directamente a la piel humana sana, intacta y húmeda y son capaces de producir anestesia percutánea eficaz del sitio tratado. La matriz adhesiva activable por el agua es preferiblemente no soluble en agua. En uso, o bien la piel del paciente, o la propia composición de ametocaína de la invención (o ambas) pueden humedecerse antes de la aplicación de la composición.

Es un aspecto adicional de la presente invención que dichas composiciones de ametocaína pueden activarse antes de su uso mediante la presencia de agua sobre la piel, generando tal activación simultáneamente el cambio de fase de la ametocaína, un requisito previo esencial para la liberación del fármaco y el rendimiento clínico eficaz consecuente, y la adhesión suficiente en la composición pelicular que puede unirse de manera segura al sitio requerido de piel sana e intacta. Alternativamente, la propia composición puede humedecerse antes de su aplicación a la piel.

Es un aspecto todavía adicional de la presente invención que dichas composiciones de ametocaína contengan al menos un polímero adhesivo filmógeno activable por el agua. Tales polímeros adhesivos activables por el agua deben estar presentes en una concentración inferior a la que retrasaría la liberación del fármaco de la composición activada por el agua, uno o más componentes del polímero adhesivo sustancialmente no activable por el agua. El propósito del componente de polímero adhesivo sustancialmente no activable por el agua es intensificar la integridad de la película sin afectar a la liberación del fármaco ni a la adhesión, para permitir la localización de la capa de adhesivo activable por el agua durante un procedimiento de recubrimiento de fabricación y para ayudar a humedecer por completo la composición de ametocaína en uso, activando así simultáneamente los mecanismos de adhesión y liberación del fármaco.

Dichas composiciones de ametocaína pueden permanecer localizadas de forma segura en su lugar en el sitio cutáneo mediante su adhesión activada por el agua, pero pueden retirarse de la piel con facilidad mediante un movimiento de despegado, dejando tal retirada un residuo mínimo, anestésicamente aceptable y lavable en agua en el sitio, como resultado.

Es un aspecto adicional de la presente invención que dichas composiciones de ametocaína se proporcionen con una capa de soporte impermeable al agua. La capa de soporte impermeable al agua forma, junto con la composición de ametocaína, un sistema de liberación de parche anestésico percutáneo integrado. Cuando el sistema está en uso, el propósito de dicha capa de soporte es, entre otros, aislar la composición de ametocaína activada por el agua del entorno durante el uso clínico y evitar que la composición de ametocaína se seque. Por tanto, dicha capa de soporte debe ser impermeable a la penetración por la ametocaína, con el fin de garantizar que, durante el almacenamiento, la cantidad eficaz de ametocaína dispersa en la matriz adhesiva activable por el agua no se reduce por la migración gradual de ametocaína en la capa de soporte.

Todavía es un aspecto adicional de la presente invención que dicha capa de soporte pueda formar una lámina con la composición de ametocaína. Por ejemplo, la capa de soporte y la composición de ametocaína pueden estar laminadas mediante un adhesivo de transferencia intermedio. El adhesivo de transferencia intermedio puede ser un adhesivo sensible a la presión. Dicho adhesivo de transferencia no se expone a la piel, sino que forma una parte integral de la estructura global del parche.

Aún es un aspecto todavía adicional de la presente invención que dichas composiciones de parche anestésico percutáneo integrado son sumamente flexibles y son sustancialmente finas o ultrafinas, de manera que puedan ajustarse fácilmente a las superficies cutáneas irregulares. Además, el parche puede producirse en láminas de varias formas/tamaños y cortarse antes de su uso para áreas, por ejemplo, alrededor del ojo o de la oreja.

Será evidente para los expertos en la técnica que la invención engloba una variedad de polímeros adhesivos activables por el agua, cuyas propiedades se ajustan a los requisitos específicos de la invención, junto con una variedad de polímeros adhesivos sustancialmente no activables por el agua, que también se ajustan a los requisitos de la invención. También será evidente que la invención abarcará además el uso de componentes que modifican la película conocidos en la técnica, tales como plastificantes farmacéuticamente aceptables.

Un polímero adhesivo activable por el agua particularmente preferido de la invención es un copolimero de anhídrido maleico y éter metilvinílico, disponible comercialmente en una variedad de calidades con el nombre comercial de Gantrez (Marca Registrada) de Gaf Corporation. Los componentes de polímero adhesivo sustancialmente no activables por el agua y particularmente preferidos de la invención son hidroxietilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio reticulada. Un plastificante farmacéuticamente aceptable particularmente preferido es la glicerina.

Por tanto, según la invención, se proporciona una composición de ametocaína en la que la ametocaína está presente en una forma de base libre cristalina y está dispersada en una matriz que comprende un copolímero de anhídrido maleico y éter metilvinílico e hidroxietilcelulosa.

La composición según la invención puede contener entre el 1 y el 5% p/p y, preferiblemente, entre el 1,5 y el 2,5% p/p del componente de polímero adhesivo sustancialmente activable por el agua. Las composiciones también pueden contener entre el 1 y el 5% p/p y, preferiblemente, entre el 1,5 y el 2,5% p/p del componente de polímero adhesivo no activable por el agua. Adicionalmente, las composiciones pueden contener opcionalmente entre el 0,5 y el 2% p/p de un plastificante farmacéuticamente aceptable. Las composiciones también pueden contener entre el 0,5% y el 5% p/p, aunque preferiblemente entre el 1 y el 2,5% p/p de base de ametocaína. Será evidente para los expertos en la técnica que el pH de la composición final similar a una película debe ser tal que haya suficiente ametocaína presente en la forma de base libre para permitir la penetración eficaz de la estructura de barrera cutánea.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método de fabricación de una composición de ametocaína, tal como se describió anteriormente en el presente documento, que comprende:

ajustar el pH de una dispersión acuosa de un polímero adhesivo activable por el agua hasta un pH superior a 7;

añadir la base libre de ametocaína a la dispersión tamponada; y secar la composición de ametocaína.

También se proporciona el uso de ametocaína, por ejemplo base libre de ametocaína, en la fabricación de una composición de ametocaína tal como se describió anteriormente en el presente documento.

Además se proporciona un método de anestesia percutánea que comprende humedecer una composición de ametocaína o un sistema de parche tal como se describió anteriormente en el presente documento y adherir posteriormente la composición o el parche a la piel de un paciente.

Alternativamente, el método de anestesia percutánea puede comprender humedecer primero la piel de un paciente y adherir posteriormente el parche o composición de ametocaína, tal como se describió anteriormente en el presente documento, a la región humedecida de la piel del paciente.

La realización de la invención se ilustrará ahora haciendo referencia a la figura 1, que es una sección transversal de un parche según la invención.

Con referencia a la figura 1, un parche (2) comprende un revestimiento (1) de liberación recubierto con una película (3) en gel de ametocaína seca, tal como se describió anteriormente en el presente documentos. La película (3) seca se cubre con una capa (5) de soporte de una banda de lámina de aluminio metalizada, capa de soporte que se proporciona opcionalmente con un adhesivo (4) de transferencia de calidad farmacéutica, en el lado de la película (3) seca de la capa (5) de soporte. La capa (5) de soporte se extiende más allá del borde (7) de la película (3) seca para proporcionar una banda (6) de despegado.

Ejemplo 1

Fase 1

Preparación del gel

El copolímero Gantrez (Marca Registrada) AN-139 se añadió a una cantidad suficiente de agua precalentada (95-99°C) para producir una concentración final de polímero del 2% p/p. El agua se agitó a una velocidad suficiente para producir rápidamente un remolino turbulento y el copolimero se espolvoreó lentamente sobre el remolino, de manera que el polvo se humedeciera y se dispersara. La temperatura se mantuvo mediante el uso de un baño de agua o de otro mecanismo de calentamiento adecuado.

La suspensión, mantenida a 95-99°C, se agitó a una velocidad elevada hasta que se logró la disolución completa, indicada mediante una disminución en la viscosidad y un cambio en el aspecto desde blanco lechoso hasta transparente. Cualquier pérdida de agua por evaporación se sustituyó a temperatura ambiente con agitación suave.

La disolución de Gantrez (Marca Registrada) AN-139 resultante tuvo un pH de aproximadamente 1,5. La reacción anterior tardó aproximadamente 20 minutos en completarse.

Se dejó que la disolución se enfriara hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó entonces a pH 9 con hidróxido sódico al 30% (3,1 ml en 100 g de disolución), añadido lentamente y gota a gota con agitación continua.

La disolución se agitó rápidamente mientras que se añadía lentamente hidroxietilcelulosa (Natrosol (Marca Registrada) 250 HHX-Pharm de Aqualon) en cantidad suficiente hasta que se logró la disolución completa, dando una concentración final del 1,5% p/p. Después se añadió glicerina en cantidad suficiente para dar una concentración final del 1% p/p.

La base de ametocaína (suficiente para dar una concentración final del 1% p/p) se añadió entonces a la disolución y, mediante el calentamiento suave del vaso de reacción, se permitió que fundiera en la disolución. Una vez que la base de ametocaína se había disuelto completamente, la disolución se agitó meticulosamente y después se permitió que enfriara hasta temperatura ambiente para dar un gel de ametocaína que se pudiera verter.

Fase 2

Formación de la película

Se construyó un molde, constituido por una placa de vidrio en la que se colocó un revestimiento de liberación con la superficie que libera hacia arriba. Un ejemplo de un revestimiento de liberación adecuado es un poliéster fluorado, no tejido, comercialmente disponible de la compañía 3M como Tipo 9747. Éste se humedeció ligeramente con agua con el fin de ayudar al revestimiento a adherirse a la placa de vidrio.

Un área (de por ejemplo 12 cm por 4 cm (es decir, para dar 4 parches, cada uno de 4 cm por 3 cm) se rodeó con una plantilla de plástico de 3 mm de profundidad. Esta plantilla se pegó a la placa de vidrio.

El gel de la fase 1 (10 g) se vertió después en el centro del molde, se extendió uniformemente y el conjunto se colocó al vacío para eliminar las burbujas de aire. Se dejó que el gel desaireado se secara al aire en condiciones ambientales o, alternativamente, en una corriente de aire en movimiento a 60°C en un túnel de secado.

Como una alternativa a este procedimiento, el gel puede cortarse directamente o recubrirse con rodillo sobre el revestimiento de liberación antes del secado. Será evidente para los expertos en la técnica que la formación de la película puede lograrse así mediante la aplicación de un proceso continuo o discontinuo. La capa de película producida tiene integridad suficiente como para despegarse del revestimiento de liberación y rebobinarse, si se requiere. El espesor de esta capa fue de entre 30 y 300 \mum, pero más preferiblemente, entre 50 y 100 \mum.

La película se analizó:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Gantrez (Marca Registrada) \+ 37% \+ p/p\cr  Natrosol (Marca
Registrada) \+ 27% \+ p/p\cr  Glicerina \+ 18% \+ p/p\cr  Ametocaína
\+ 18% \+
p/p\cr}

Fase 3

Construcción del parche

La película de ametocaína seca de la fase 1 se unió a un adhesivo de transferencia adecuado, tal como material de acrilato comercialmente disponible en forma de lámina de la compañía 3M, como Adhesivo de Transferencia de Calidad Farmacéutica Co-Tran N° 9871. Alternativamente, el adhesivo de transferencia puede cortarse o recubrirse con rodillo sobre la capa de soporte o en un lado de la propia película.

Una vez unida uniformemente, la capa de liberación restante del adhesivo de transferencia se eliminó y se unió una capa de soporte de lámina de aluminio metalizada. Un ejemplo de una capa de soporte adecuada es una lámina de poliéster metalizado, no tejido, comercialmente disponible de la compañía 3M como Scotchpak Tipo 1109. Una banda no recubierta adecuada de la capa de soporte puede dejarse como una banda de despegado, normalmente de 5 mm de anchura.

El parche puede cortarse de cualquier tamaño adecuado, dependiendo de la aplicación clínica destinada, y puede envasarse individualmente en una lámina de aluminio termosellable con un revestimiento interno impenetrable para el fármaco.

Ejemplo 2

Un ejemplo de un sistema de parche de ametocaína, activado por el agua e integrado, preparado según el ejemplo 1, se probó para determinar su eficacia anestésica percutánea según el método del pinchazo descrito por Woolfson, A.D., McCafferty, D.F., McClelland, K.H y Boston, V. Concentration-response analysis of percutaneous local anaesthetic formulations. British Journal of Anaesthesia, volumen 61, páginas 589-592 (1988). A dieciocho voluntarios adultos con edades entre 19 y 33 años se les aplicó el parche en una zona de piel sana e intacta del antebrazo, en la fosa cubital anterior, que se había humedecido previamente. El parche se aplicó durante 30 minutos en cada caso, tras lo cual se eliminó, se delineó la zona tratada y se evaluó para determinar la anestesia. Todos los voluntarios notificaron anestesia completa para el pinchazo con un tiempo de comienzo medio de 44 minutos y una desviación estándar de 6,7 min.

Claims (10)

1. Composición de ametocaína en la que la ametocaína está presente en una forma de base libre y cristalina y está dispersa en una matriz adhesiva activable por el agua capaz de adherirse a la piel humana sana, intacta y húmeda, que comprende al menos un polímero adhesivo filmógeno, y la composición se proporciona con una capa de soporte impermeable al agua, formando una lámina con la composición de ametocaína, mediante un adhesivo de transferencia intermedio, caracterizada porque

a)

el polímero es un copolímero de anhídrido maleico y éter metilvinílico, y

b)

el adhesivo de transferencia intermedio es un adhesivo sensible a la presión.

2. Composición de ametocaína según la reivindicación 1, en la que el polímero adhesivo está en una concentración inferior a la que retrasaría la liberación del fármaco de una composición activada por el agua.

3. Composición de ametocaína según la reivindicación 2, en la que el polímero filmógeno también comprende uno o más componentes de polímero adhesivo sustancialmente no activable por el agua.

4. Composición de ametocaína según la reivindicación 3, en la que los componentes de polímero no activables por el agua se seleccionan de hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio.

5. Composición de ametocaína según la reivindicación 1, que comprende un plastificante.

6. Composición de ametocaína según la reivindicación 5, en la que el plastificante es glicerina.

7. Composición de ametocaína según la reivindicación 1, en la que el contenido de la base de ametocaína es desde el 0,5% hasta el 5% p/p.

8. Composición de ametocaína según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la matriz adhesiva activable por el agua comprende un copolímero de anhídrido maleico y éter metilvinílico e hidroxietilcelulosa.

9. Método de fabricación de una composición de ametocaína según la reivindicación 1, que comprende:

ajustar el pH de una dispersión acuosa de un copolímero adhesivo activable por el agua de anhídrido maleico y éter metilvinílico a pH superior a 7; añadir la base libre de ametocaína a la dispersión tamponada; secar la composición de ametocaína y laminar una capa de soporte a la composición de ametocaína mediante un adhesivo de transferencia intermedio sensible a la presión.

10. Uso de la ametocaína en la fabricación de una composición de ametocaína según la reivindicación 1.