ES2204123T3 - Celda de muestras para espectroscopia optica. - Google Patents
Celda de muestras para espectroscopia optica.Info
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Abstract
Una celda (100) de muestra para usar en la determinación espectroscópica de un analito en una muestra de fluido, comprendiendo la mencionada celda (100) de muestra: un recorrido de muestra (16, 16''), que se extiende entre un primer elemento (52, 52'') de flujo y un segundo elemento (48) de flujo opuesto, en la cual el recorrido de muestra está adaptado para poner en comunicación el fluido desde una entrada (55, 54), a través de una zona (30) de medida hasta una salida (56, 57), en la cual el primer elemento (52, 52'') de flujo está acoplado de forma que pueda deslizar y tenga un cierre estanco con el segundo elemento (48) de flujo en un plano paralelo al que contiene el flujo en la celda (100) de muestra, caracterizada porque, el primer elemento (52, 52'') de flujo puede deslizar respecto del segundo elemento (48) de flujo para realizar un ajuste selectivo entre una primera posición que tiene una longitud de recorrido óptico predeterminada adaptada para la medida de analito mientras la muestraestá situada en la mencionada zona (30) de medida, y una segunda posición que tiene otra longitud de recorrido predeterminada adaptada para retirar la muestra de la mencionada zona (30) de medida, en la cual mediante el mencionado ajuste selectivo, la forma y el tamaño del mencionado recorrido de flujo (16, 16'') son ajustables de forma selectiva de tal forma que a un caudal de flujo de muestra predeterminado, la mencionada primera posición proporciona una velocidad de flujo mayor que la mencionada segunda posición.
Description
Celda de muestra para espectroscopia óptica.
Esta invención se refiere a la determinación
espectroquímica de contenido en analito de una muestra y, más
particularmente, a una celda de muestra espectroscópica para
análisis de analito de medio turbio, tal como sangre.
El análisis espectroquímico es un amplio campo en
el cual la composición y las propiedades de materiales en cualquier
fase, (líquidos, sólidos, gases o plasmas) se determinan a partir
del espectro electromagnético que surge de la interacción (por
ejemplo, absorción, luminiscencia o emisión) con energía. Un
aspecto del análisis espectroquímico, conocido como espectroscopia,
implica la interacción de energía radiante con material de interés.
Los procedimientos particulares usados para estudiar dichas
interacciones materia-radiación, definen muchos
subcampos de la espectroscopia. En particular, un campo es conocido
como espectroscopia de absorción, en la cual se mide el espectro
óptico de absorción de sustancias líquidas. El espectro de
absorción es la distribución de la atenuación de luz (debida a la
absorción) en función de la longitud de onda de la luz. En un
espectrofotómetro sencillo, la sustancia de muestra que se ha de
estudiar, usualmente un gas o líquido, se coloca en un contenedor
transparente, también conocido como cubeta o celda de muestra. La
luz colimada de una longitud de onda conocida, \lambda, es decir,
ultravioleta, infrarrojo, visible, etc., e intensidad
I_{o}, se hace incidir sobre un lado de la cubeta. Un
detector, el cual mide la intensidad de la luz que sale, I,
está situado sobre el lado opuesto de la cubeta. El espesor de la
muestra es la distancia d, que la luz se propaga a través de
la muestra. Para una muestra que consta de una única sustancia
homogénea con una concentración, c, la luz transmitida a
través de la muestra seguirá una relación bien conocida, conocida
como ley de Beer, la cual, en parte, afirma que cuanto más corta es
longitud de recorrido óptico d, menor es la absorción de luz. Si
\lambda, I_{o}, I, d, c son
conocidas, se puede determinar una cantidad conocida como el
coeficiente de extinción
OD (\lambda) =
c*\varepsilon(\lambda)*d
Donde:
\varepsilon(\lambda) es el coeficiente
de extinción de la sustancia a la longitud de onda, \lambda;
OD(\lambda) es la densidad óptica de la
muestra a la longitud de onda \lambda
(OD=-Log de la relación: luz transmitida (que
sale)/luz incidente. (-Log_{10} I/I_{o}).
c es la concentración de la sustancia
d es la longitud del recorrido o espesor de la
muestra a través de cual se propaga la luz.
La ley de Beer es útil cuando uno considera
muestras que son mezclas de varias sustancias diferentes, j,
cada una con conocidos coeficientes de extinción,
\varepsilon_{j}, y concentraciones relativas
\varepsilon_{j}. En un caso como este, la densidad óptica de la
muestra está dada por:
OD (\lambda) = \sum
c_{j}*\varepsilonj(\lambda)*d
Recíprocamente, dado un espectro de densidad
óptico OD(\lambda) de mezcla de muestra, y los
coeficientes de extinción para cada una de las sustancias
componentes, se puede determinar la concentración relativa
desconocida de las sustancias componentes. Observe, también, que se
supone que cada una de las sustancias componentes mantiene los
mismos coeficientes de extinción que cuando están en forma pura, es
decir, que no se producen reacciones químicas que alteren los
coeficientes de extinción.
Así, si se conoce el espectro de absorción para
una sustancia dada, se puede determinar su presencia y su
concentración en una muestra.
La longitud óptima del recorrido óptico depende
de una variedad de factores. En general, se prefieren las
longitudes de recorrido relativamente pequeñas ya que permiten el
uso de volúmenes de muestra más pequeños y facilitan la medida
óptica de muestras, tales como sangre, las cuales tienen propiedades
de densidad óptica, absorción o difusión luminosa relativamente
altas. Sin embargo, los problemas tienden a producirse cuando se
usan longitudes de los recorridos del orden de centésimas de 25,4
mm (una pulgada), con muestras de sangre completa. La sangre humana
no filtrada puede contener diversos elementos formados (agregados
celulares, cadenas de proteína/fibrina, fibras
sintéticas, coágulos, etc.), que al ser introducidos en una celda de muestra estrecha, pueden llegar a alojarse en la celda de muestra. Estos "coágulos" pueden obstruir el flujo de fluidos de lavado o de muestras subsiguientes, lo que puede afectar negativamente a las medidas ópticas. Cuando se fuerza aire o líquido a gran velocidad a través de la celda de muestra, estos coágulos pueden, a veces, ser desalojados. La introducción de una disolución limpiadora que contiene lejía o pepsina también puede ser eficaz en retirar la proteína y la fibrina de la celda de muestra. Estas disoluciones limpiadoras, sin embargo, únicamente se pueden utilizar en sistemas que pueden tolerar la exposición a dichos agentes. En algunos casos, la celda de muestra puede tener que ser sustituida o desmontada, y limpiada manualmente para retirar dichos coágulos.
sintéticas, coágulos, etc.), que al ser introducidos en una celda de muestra estrecha, pueden llegar a alojarse en la celda de muestra. Estos "coágulos" pueden obstruir el flujo de fluidos de lavado o de muestras subsiguientes, lo que puede afectar negativamente a las medidas ópticas. Cuando se fuerza aire o líquido a gran velocidad a través de la celda de muestra, estos coágulos pueden, a veces, ser desalojados. La introducción de una disolución limpiadora que contiene lejía o pepsina también puede ser eficaz en retirar la proteína y la fibrina de la celda de muestra. Estas disoluciones limpiadoras, sin embargo, únicamente se pueden utilizar en sistemas que pueden tolerar la exposición a dichos agentes. En algunos casos, la celda de muestra puede tener que ser sustituida o desmontada, y limpiada manualmente para retirar dichos coágulos.
Las medidas ópticas en sangre completa pueden
complicarse, además, por un cierto número de problemas. Cuando los
eritrocitos, los pequeños "portadores" de hemoglobina (el
constituyente a ser medido que absorbe luz), están suspendidas en
suero, se produce un medio de difusión luminosa (no isotrópico).
Esto se debe a los diferentes índices de refracción del fluido
intracelular del eritrocito y del suero en el cual están
suspendidas las células. En un caso como este, la ley de Beer no
puede aplicarse estrictamente y la difusión luminosa en la muestra
puede traducirse en errores significativos en las medidas
espectrofotométricas.
El grado de difusión luminosa en sangre completa
está influido por un cierto número de condiciones que se producen
normalmente, tales como variaciones en el contenido en proteínas y
lípidos del suero, morfología del eritrocito (tamaño y forma),
concentración de eritrocito (número de eritrocitos por unidad de
volumen), formación en rodillos de células y orientación de
eritrocito.
La formación de rodillos de células se produce
cuando se permite que una muestra de sangre completa permanezca
estacionaria, sobre la cual coalescen los eritrocitos de una forma
ordenada, formando "pilas" o "cadenas". Este fenómeno,
que se debe en parte a la forma bicóncava de los eritrocitos y a los
coloides presentes en el suero de la sangre, afecta
significativamente a las propiedades ópticas de la sangre completa.
Aunque existen algunas excepciones (por ejemplo, la sangre de
ciertos animales y variaciones raras en la morfología de la
célula/química del suero), este fenómeno se produce normalmente en
la mayoría de las muestras de sangre completa. La velocidad a la que
se forman estas "cadenas" de rodillos depende en gran medida
de la concentración de eritrocitos.
La formación de rodillos es un fenómeno
reversible. Si la muestra de sangre se mezcla, remueve o se hace
fluir a través de un canal de algún tipo, las fuerzas de cizalla
resultantes dentro del fluido harán que las cadenas de rodillos se
desensamblen y se rompan. Deteniendo el flujo sanguíneo se
permitirá, una vez más, que se formen cadenas. Si se deja que se
asienten durante prolongados periodos de tiempo, estas cadenas de
rodillos se asentarán y, eventualmente, darán lugar a la separación
(estratificación) de las células sanguíneas y al suero
sanguíneo.
La formación de rodillos altera la cantidad de
difusión luminosa observada en una muestra dada de sangre. Es
importante, pues, que sea implantado bien un medio de explicación o
de prevención del efecto. Un modo de impedir la formación de
cadenas de rodillos, es forzar a que la sangre fluya a través de un
pequeño canal. Las fuerzas de cizalla, generadas por velocidades
diferenciales (gradientes de velocidad) a través del canal de
flujo, si son lo suficientemente altas, tienden a impedir la
formación de cadenas de rodillos. Sin embargo, un inconveniente de
este enfoque es que el uso de un canal relativamente pequeño,
exacerba desventajosamente la tendencia a atascarse, coagularse,
etc.
Otro factor a considerar, es si los eritrocitos
están "orientados" o no durante la medida de analito. Los
eritrocitos tienden a orientarse de una forma particular mientras
fluyen a través de canales estrechos a una velocidad relativamente
alta. Un eritrocito "normal" es bicóncavo (es decir, con forma
muy parecida a un "donut"; más estrecha en la parte media que
en los bordes) y mide aproximadamente 8 micrómetros (8 x 10^{-6}
metros) de ancho por 2 micrómetros de grueso. Sobre un solo
eritrocito, si estuviera suspendido en un fluido portador que
experimentara un flujo laminar de velocidad relativa alta,
actuarían las fuerzas de cizalla generadas por las velocidades
diferenciales en el fluido. Debido a la forma asimétrica de la
célula, estas fuerzas tenderán a orientar las células de alguna
forma no aleatoria. Esta orientación de los eritrocitos se produce
en flujo másico (sangre completa), y está afectada por el tamaño y
la forma de la celda de flujo, particularmente por el uso de celdas
de flujo que tienen aberturas relativamente pequeñas o
restringidas.
La cantidad de transmisión luminosa a través de
una muestra de sangre completa donde los eritrocitos están
organizados aleatoriamente, difiere significativamente de aquella
en la cual las células están orientadas (es decir, no
aleatoriamente). Este aspecto de los eritrocitos tiende, de este
modo, a complicar más la medida espectroscópica de analito en
muestras de sangre completa.
Un intento por superar las dificultades
mencionadas en lo que antecede y proporcionar una determinación
óptica precisa de analitos en muestras de sangre, ha sido realizado
en la instrumentación fabricada por Bayer Corporation de Medfield,
Massachusetts, conocida como el analizador de la serie 800. Esta
instrumentación realiza medidas espectrofotométricas usando muestras
de sangre lisada. El proceso de lisado rompe la membrana del
eritrocito, liberando el fluido intracelular (hemoglobina
principalmente) en el suero que la rodea. El lisado de los
eritrocitos convierte la muestra en relativamente homogénea e
isotrópica (es decir, esencialmente sin difusión luminosa). Tal y
como se trató en lo que antecede, la ley de Beer puede, entonces,
ser aplicada eficazmente para determinar la concentración de
analito.
\newpage
La energía ultrasónica suministrada mediante
disruptores ultrasónicos de células se utiliza típicamente para
lisar los eritrocitos. Un inconveniente de este enfoque es que
estos disruptores de células añaden coste, ocupan espacio,
requieren mantenimiento y pueden generar burbujas en la muestra lo
que genera errores impredecibles inducidos por la difusión de luz.
Además, el proceso de lisado altera la química del suero de la
muestra. Por ello, los instrumentos integrados que combinan la
espectrofotometría de la sangre lisada con otras tecnologías de
detección que precisan de sangre completa para sus medidas,
requieren un volumen adicional de muestra para el análisis. En estos
sistemas, se aspira una muestra en el instrumento, a continuación
se "divide" en dos segmentos para aislar eficazmente una parte
de la muestra para lisar y otra parte para el análisis de la sangre
completa.
Se han publicado diversos conceptos para las
celdas de muestra para espectroscopia.
En el documento WO 93/06456, se describe un
procedimiento de determinación fotométrica in vitro del
contenido de un analito en una muestra. La muestra está situada en
un dispositivo con cámara de medición, el cual tiene una longitud
de recorrido de radiación definida y tiene al menos una parte de la
pared al menos parcialmente transparente. La cámara de medición
tiene comunicación óptica con un sistema óptico adaptado para el
analito y comprende una fuente de radiación y un detector de
radiación. Además, la forma de la cámara de medición puede ajustarse
por desplazamiento de una parte de pared de la cámara de medición
en una dirección vertical respecto de la superficie de esta parte
de pared, controlando, de este modo, la configuración de la
longitud del recorrido de radiación a través de la cámara de
medición. La medición se realiza en dos etapas, por medio de las
cuales la forma de la cámara de medición, y con ello la longitud
del recorrido, transversalmente a la cámara de medición se varía
entre las medidas.
En "Anal. Chem." 1986, EE.UU., volumen 58,
págs. 2570-2571, ISSN 0003-2700;
Choat T. y colaboradores "Variable Path Length
Flow-Through-Cell for
Spectrophotometry", se describe una celda con flujo pasante con
longitudes variables de recorrido. La carcasa cilíndrica externa de
la célula se construyó a partir de latón chapado en níquel, y se
instaló con una entrada y salida en PTFE. Un corte en la rosca de
paso fino a lo largo de parte de la pared interna de la carcasa
permite el uso de anillo graduado de latón (y de aquí, el tambor)
para ajustar la longitud del recorrido óptico. Las ventanas de
cuarzo están montadas en dos alojamientos Perspex internos
cilíndricos separados, uno de los cuales se deja dentro del tambor,
siendo fijo el otro. La longitud del recorrido óptico se hace
variar moviendo una ventana de cuarzo en la dirección de la otra
ventana de cuarzo, o alejándola de la misma, en vertical respecto de
la superficie de las ventanas de cuarzo.
En el documento de los Estados Unidos n.º
5.139.333 se describe una celda de medición para el análisis
espectral de medios que fluyen, en particular plásticos fundidos.
En la celda el medio a ser analizado fluye entre dos ventanas
opuestas, donde al menos una ventana está contenida en un conducto,
la cual puede desplazarse por movimiento axial hacia la segunda
ventana, o alejándose de la misma, en un taladro del cuerpo de la
celda de medición, estando sellado el mencionado cuerpo de celda de
medición, donde la anchura de la separación entre las ventanas y, de
este modo, el espesor de la capa del medio a través del cual se ha
de desplazar la radiación, es variable.
En el documento de los Estados Unidos n.º
4.279.509 se describe una celda de flujo para el análisis óptico de
una muestra de fluido. La celda de flujo tiene una cámara de celda
cuyo volumen no está limitado por consideraciones de transportar
residuo de fluido. Un pistón desplazable dentro de la zona de visión
y que tiene un conducto a través de su cara, se usa para colapsar
el volumen de la región de visión sustancialmente hasta cero,
mientras se mantiene un recorrido de flujo entre el conducto de
entrada y de salida, de tal forma que el residuo se pueda retirar de
la celda de flujo y de sus conductos, con un mínimo de fluido de
limpieza.
En el documento de los Estados Unidos n.º
5.268.736 se describe un dispositivo para usarse en la realización
de medidas espectrofotométricas de muestras de fluido. El
dispositivo es una celda de medición que contiene una lente móvil y
una lente fija, con una muestra del fluido entre las mismas y a
través de la cual brilla luz. El desplazamiento de la lente varía la
longitud del recorrido y también bombea el fluido al interior y al
exterior de la célula. La lente móvil es desplazable hacia la lente
fija, y alejándose de la misma.
En el documento de los Estados Unidos n.º
4.643.570 se describe una cubeta de flujo pasante. Puede ser
montada pues el cuerpo de la cubeta está fabricado en dos mitades.
Las mitades de cubeta se sitúan una sobre la otra en sus
superficies planas en una posición precisa. Se forman oquedades
convexas en estas superficies planas y definen los canales de
entrada y de salida, así como el espacio de medición. Las mitades
de la cubeta están acopladas herméticamente y de forma que se
puedan deslizar entre sí, en un plano paralelo al que contiene el
flujo en la celda. De esta forma este documento describe todas las
características del preámbulo a la reivindicación 1.
En el documento de los Estados Unidos n.º
3.518.011 se describe una celda de flujo que tiene un paso, que
puede desplazarse para quedar alineado, o desalineado, con una
línea de flujo de fluido para atrapar una sección o columna de
fluido en el paso para el muestreo, desplazando el paso y la muestra
para estar alineado con un sistema de detección para medir las
características de la muestra y, a continuación, desplazarla hacia
atrás para devolver la muestra a la línea de flujo.
De este modo, existe una necesidad de una celda
mejorada de muestra espectroscópica que evite la obstrucción, que
pueda ser fácilmente limpiada sin agentes especiales de limpieza,
que esté optimizada para diversos modos de operación incluyendo
medidas, lavado, llenado, etc., que no sea cara y que proporcione
un entorno mecánico estable para la reproducibilidad óptica de la
medida.
De acuerdo con una realización de esta invención,
se proporciona una celda de muestra para usar en la determinación
espectroscópica de un analito en una muestra de fluido. La celda de
muestra incluye un recorrido de muestra que se extiende a través
suyo adaptado para comunicar fluido desde una entrada, a través de
una zona de medida hasta una salida, siendo la celda de muestra
ajustable de forma selectiva entre una primera posición que tiene
una longitud de recorrido óptico predeterminada, adaptada para
medir analito mientras la muestra está en la zona de medida, y una
segunda posición que tiene otra longitud de recorrido óptico
predeterminada para limpiar la muestra del recorrido de flujo.
Las características y ventajas anteriores y otras
más de esta invención serán más evidentes tras la lectura de la
siguiente descripción detallada de diversos aspectos de la
invención considerados conjuntamente con los dibujos que se
acompañan.
La figura 1A es un alzado lateral esquemático de
una celda de muestra y partes de un espectrofotómetro de la técnica
anterior;
la figura 1B es una vista ampliada de una parte
de la celda de muestra de la figura 1A;
la figura 1C es una vista en perspectiva de la
celda de muestra de la figura 1A;
la figura 2 es una representación esquemática de
un sistema de suministro de fluido adaptado para ser usado con una
celda de muestra de la presente invención;
la figura 3 es una vista en perspectiva de un
despiece de una celda de muestra de la presente invención;
la figura 4 es una vista en perspectiva de una
celda de muestra de la presente invención en una primera
posición;
la figura 5A es un alzado en sección transversal
tomado a lo largo de 5A-5A de la figura 4;
la figura 5B es una vista similar a la de la
figura 5A de la celda de muestra de la presente invención en una
segunda posición.
Haciendo referencia a las figuras expuestas en
los dibujos que se acompañan, las realizaciones ilustrativas de la
presente invención serán descritas al detalle en lo que sigue. Por
claridad en la exposición, características similares mostradas en
los dibujos que se acompañan estarán indicadas con números de
referencia similares; y características similares, cuando se
muestren en una realización alternativa o para representar
movimiento en los dibujos, estarán indicadas con similares números
de referencia.
Brevemente descrita, la presente invención
incluye una celda 100 de muestra para usar en espectroscopia, la
cual incluye dos partes 48 y 52 de celda que son mutuamente
ajustables para permitir que un usuario varíe la geometría de la
sección transversal del recorrido 16 de flujo de la celda de
muestra, entre al menos dos configuraciones o posiciones discretas.
En una primera posición, el recorrido 16 de flujo (figura 5A) puede
estar provisto de un área de sección transversal relativamente
pequeña para proporcionar una longitud de recorrido relativamente
pequeña y generar un flujo de fluido de velocidad alta a través
suyo. La pequeña longitud de recorrido permite el uso de volúmenes
de muestra relativamente pequeños y facilita la medida óptica de
muestras, tales como sangre, las cuales tienen una densidad óptica,
absorbancia o propiedades de difusión luminosa relativamente altas.
En una segunda posición, el recorrido 16' de flujo (figura 5B)
proporciona una sección transversal mayor para permitir que mayores
aglomeraciones o coágulos pasen a través del recorrido de flujo para
facilitar la limpieza de la celda 100 de muestra. Las partes 48 y
52 de celda se mantienen con un acoplamiento fluido estanco
deslizable entre sí, de tal forma que la capacidad de ajustar el
recorrido 16 de flujo se realiza mediante un movimiento deslizante
de las partes 48 y 52 de celda una respecto de la otra. En una
realización, las partes de celda están acopladas a lo largo de
superficies 49 y 53, generalmente planas, que casan, y la capacidad
de ajustarse se realiza deslizando las superficies que casan una
respecto de la otra.
A lo largo de esta descripción, el término
"luz" se referirá a la radiación electromagnética de una
longitud de onda \lambda dentro del intervalo visible, o cercano
al mismo, desde aproximadamente 100-30.000
nanometros, incluyendo la radiación ultravioleta lejana,
ultravioleta, visible, infrarroja e infrarroja lejana. Análogamente
a lo largo de esta descripción, el término "óptico" se
definirá como perteneciente a, o que utiliza luz, tal y como se
define en la memoria.
Haciendo referencia ahora en detalle a los
dibujos, como se muestra en las figuras 1A-1C, el
propósito principal de la celda de muestra o cubeta 10 es el de
confinar la muestra dentro de una geometría controlada, mientras se
permite la iluminación y detección de la intensidad de luz de
después de interacción.
En particular, volviendo a la figura 1A, en un
espectrofotómetro 20 sencillo se coloca una muestra 18 dentro de
una cubeta o celda 10 de muestra. Luz colimada de una longitud de
onda \lambda, es decir ultravioleta, infrarrojo, visible, etc., e
intensidad Io conocidas, se genera mediante una fuente 22
luminosa e incide sobre un lado de la cubeta. La luz que sale, de
intensidad I, pasa típicamente a través de una lente 24 y se
mide mediante un detector 25.
Como muestra la figura 1B, el espesor de la
muestra 18 dentro de la célula 10 de muestra es la distancia
d que la luz debe propagarse a través suyo. Para una muestra
que consta de una sola sustancia homogénea con una concentración,
c, la luz transmitida a través de la muestra tenderá a seguir
la ley de Beer, como se trató en lo que antecede, para permitir que
se determine la presencia y concentración de analito dentro de la
muestra.
Típicamente, como muestra la figura 1C, dos lados
opuestos de la celda constan de "ventanas" planas o paneles 26
que son transparentes a las longitudes de onda que se están
utilizando para las medidas. Estas ventanas son transparentes al
menos en una zona de medida óptica predeterminada o zona 30. Como
se muestra, la zona 30 de medida incluye, preferentemente, una zona
sustancialmente circular, como se indica por la parte con forma de
disco de la muestra 18 mostrada en la figura 1C.
Volviendo ahora a la figura 2, la presente
invención permite que un único sistema 28 de suministro de muestra,
relativamente sencillo, para utilizarse en instrumentación
integrada (no mostrada) que combina espectrometría de sangre
completa con otras tecnologías de detección, que utilizan sangre
completa para sus medidas. Tal y como se utiliza en la memoria, el
término "aguas abajo" se refiere al sentido de flujo de fluido
a través del sistema 28 de suministro, desde un dispositivo de
recolección o almacenamiento, hasta el receptáculo 32 de desechos.
El término "aguas arriba" ser refiere a un sentido opuesto al
sentido de aguas abajo. Como se muestra, el sistema 28 de
suministro de muestra incluye una sonda 34 aspiradora de muestra
adaptada para acoplarse, permitiendo la comunicación de fluido, en
su extremo aguas arriba con un dispositivo convencional de
recolección de muestra o jeringa 36, como se muestra. La sonda
aspiradora comunica por su extremo aguas abajo con una válvula 38 de
reactivo, la cual a su vez, comunica con un recorrido 40 de fluido
definido, en parte, por un conducto tal como, por ejemplo, entubado
flexible (no mostrado). La válvula 38 de reactivo también está
acoplada con una formación ordenada de contenedores 42 de
almacenamiento de fluido de calibrado y de lavado, como se muestra.
La válvula de reactivo es un dispositivo comúnmente conocido para
aquellos expertos en la técnica. La válvula 38 opera de forma
convencional para conectar de forma selectiva los fluidos de
calibrado/lavado desde la formación 42 ordenada de contenedores, y
una muestra 18 situada dentro de la jeringa 36, hasta el recorrido
40 de flujo. Una celda 100 de muestra óptica de la presente
invención y diversos sensores 44 adicionales de sistema están
situados dentro del recorrido 40 de flujo aguas abajo de la válvula
38 de reactivo. Los sensores 44 de sistema pueden incluir cualquier
número de sensores individuales comúnmente conocidos para aquellos
expertos en la técnica, tales como por ejemplo, diversos sensores
electroquímicos, ópticos o eléctricos que incluyen electrodos
selectivos de iones y sensores luminiscentes para analitos como
calcio, cloruro, oxígeno, dióxido de carbono, glucosa, pH, BUN,
etc. Una bomba 46 de fluido, tal como una bomba convencional
peristáltica, también está dispuesta a lo largo del recorrido de
flujo, preferentemente aguas abajo de los sensores 44 de sistema
como se muestra, y sirve para arrastrar la muestra o los fluidos de
calibrado/lavado a través del sistema 28 de suministro. El recorrido
40 de flujo termina en el receptáculo 32 de desechos. El sistema 28
de suministro sirve para mover alternativamente una muestra 18 y un
fluido de calibrado/lavado a través de la celda 100 de muestra para
la correspondiente medida de analito y secuencias de
calibrado/lavado, de una forma tal que se tratará en lo que
sigue.
Haciendo referencia a las figuras
3-5, la presente invención incluye una celda 100 de
muestra optimizada para usarse en un espectrofotómetro adaptado
para medir la concentración de diversos analitos dentro de una
muestra que se desplaza o que fluye de sangre (humana) completa o
lisada. La celda 100 de muestra proporciona un medio para optimizar
el flujo, limpiar obstrucciones mientras también optimiza el flujo
y la longitud del recorrido óptico para la medida óptica del
analito de sangre (completa o lisada) o de otras muestras de alta
densidad óptica.
En una realización, como se muestra en la figura
3, la celda de muestra incluye tres componentes, en particular, una
primera parte o parte base 48, un cierre o junta 50 estanco de
fluido y una segunda parte o parte tapa 52. La parte 48 base
incluye oquedades 54 y 56 cóncavas de entrada y salida, las cuales
terminan en las aberturas 55 y 57 de entrada y salida,
respectivamente. La junta 50 estanco incluye un recorte alargado o
ranura 58 dimensionado y conformado para alinearse al estar
superpuesto con las periferias de ambas aberturas 54 y 56 para
comprimir un recorrido 16 de flujo de celda de muestra (figura 5A),
que se extiende desde la oquedad 54 de entrada, a través de la zona
30 de medida óptica, hasta la oquedad 56 de salida cuando la celda
100 de muestra está montada como se muestra en la figura 4. Como
también se muestra, la superficie 53 concordante incluye un
orificio hueco u oquedad 59 sustancialmente cóncava que será
tratada con más detalle en lo que sigue.
Como se muestra en la figura 4, los componentes
48, 50 y 52 están superpuestos o apilados unos sobre otros de forma
sellada y deslizable. Con otras palabras, la parte 48 base y la
parte 52 tapa pueden deslizar una respecto de otra, mientras un
cierre estanco al fluido (por ejemplo, estanco al gas y al líquido)
se mantiene entre ellas. Como se muestra, la junta 50 puede estar
comprimida entre las superficies 49 y 53 concordantes de las partes
48 y 52, respectivamente, para facilitar este acoplamiento estanco
al fluido. Sin embargo, las superficies 49 y 53 concordantes pueden
estar provistas de suavidad y uniformidad suficientes para
proporcionar capacidad de deslizamiento y de sellado sin utilizar
la junta 50. Ambas partes 48 y 52, pueden estar fabricadas de
cualquier número de materiales adecuados, usando un amplio intervalo
de procedimientos de fabricación. Por ejemplo, las partes 48 y 52
pueden estar fabricadas en vidrio, cristal, cuarzo, zafiro o en
otros plásticos poliméricos. En una realización preferida, las
partes 48 y 52 pueden ser fabricadas mediante moldeo por inyección
de un material termoplástico adecuado tal como, por ejemplo,
acrílico, policarbonato, polietileno de peso molecular ultra alto o
de baja densidad, poliacrilonitrilo, etc. El material del cierre
estanco puede ser un elastómero, tal como un elastómero
hidrofluorocarbono vendido en la marca comercial VITON disponible
en DuPont Dow Elastomers Corporation. La elección de materiales
particulares puede estar basada en sus propiedades mecánicas,
químicas u ópticas.
Las partes base y tapa, 48, 50 se mantienen con
un acoplamiento concordante, como se muestra, por medios de soporte
adecuados (no mostrados). La distancia entre las superficies 49 y
53 concordantes en la zona 30 de medida óptica, tomada a lo largo
del recorrido P ortogonal a las superficies, define la
longitud de recorrido d óptico (figura 5A). La longitud de
recorrido d óptico pueden estar predeterminada por diversos
medios, tales como interponiendo un espaciador de precisión o
diafragma entre las partes base y tapa 48 y 52. Alternativamente,
una o ambas superficies 49 y 53 concordantes pueden tener oquedades
dentro de la zona 30 de medida óptica para establecer la longitud
de recorrido d deseada. Por ejemplo, la superficie 49 puede
tener oquedades en la zona de medida óptica, como se muestra en la
figura 5A. Alguien experto en la técnica reconocerá que una parte
como esta con oquedades debe ser sustancialmente plana y paralela a
la superficie concordante opuesta dentro de la zona 30 de medida
para proporcionar una longitud de recorrido d óptica
relativamente constante.
Volviendo ahora a la figura 5A, una parte del
recorrido 40 de flujo (figura 2) a medida que se extiende a través
de la celda 100 de muestra se hace referencia a él como recorrido
16 de flujo de celda. Este recorrido 16 incluye la abertura 55 de
entrada, abertura 54 de oquedad, zona 30 de medida, oquedad 56 de
salida, oquedad 59 y abertura 57 de salida. Como se muestra, la
celda 100 de muestra está dispuesta en una primera posición de
medida o posición cerrada, en la cual la longitud de recorrido
d óptimo se mantiene dentro de la zona 30 de medida óptica.
La longitud de recorrido d óptima se determina considerando
muchos factores. Algunos factores significativos a considerar
incluyen la intensidad de la fuente luminosa del espectrofotómetro,
las características del sistema de detección, tales como intervalo
dinámico disponible, relación señal /ruido, resolución y
sensibilidad, así como la concentración de la sustancia de la
muestra y propiedades de absorción (coeficientes de extinción) en
la región de la longitud de onda de interés.
Además, la orientación del eritrocito es función
de la concentración y morfología de las células, velocidad de flujo
de muestra y geometría del canal de flujo. Se ha demostrado
experimentalmente que la orientación de la célula puede ser
controlada ajustando estas variables para generar condiciones de
fuerza de cizalla relativamente grandes. Ventajosamente, dichas
grandes fuerzas tienden a promover orientación en eritrocitos. La
longitud de recorrido d óptico de la presente invención está
preferentemente determinada para que sea suficientemente pequeña
para que cuando se controlen otras condiciones de flujo, las
células permanezcan orientadas. Esta orientación sirve para generar
propiedades predecibles de difusión luminosa durante las medidas de
analito para facilitar la medida fiel de analito usando muestras 18
de sangre completa.
Equilibrando estos factores, la celda 100 de
muestra de la presente invención puede estar provista de una
longitud de recorrido d óptico dentro de un intervalo de
aproximadamente 76 a 102 micrómetros, preferentemente de
aproximadamente 89 micrómetros. Esta longitud de recorrido d
óptico relativamente pequeña facilita la medida de muestras que
tienen una alta densidad óptica, tal como sangre completa o lisada.
Además, cuando la celda 100 de muestra está situada en esta
posición de medida, como se muestra, el área de la sección
transversal de recorrido 16 de flujo a través de la zona 30 de
medida (definida en la presente memoria como una sección transversal
tomada en paralelo al recorrido p óptico, y transversal al
sentido aguas abajo) es relativamente pequeña, preferentemente
aproximadamente 113 micrómetros cuadrados o menos. Éste área de
sección transversal tiende a proporcionar una velocidad de flujo
suficiente para generar las deseadas fuerzas de cizalla en un caudal
de flujo tan bajo como, aproximadamente 7 microlitros por segundo
(\mul/s) para facilitar la medida óptica de la sangre
completa.
Haciendo referencia a la figura 5B, la parte 52
tapa se ha deslizado respecto de la parte 48 base y, por ello, está
indicada como 52'. Como se muestra, la celda 100 de muestra está
situada en su segunda posición o posición abierta, en la cual la
oquedad 59 de la parte 52 tapa ha sido desplazada al interior de la
zona 30 de medida óptica de la parte 48 base. Este movimiento se
efectúa por cualquier medio adecuado, tal como un cilindro de aire u
otro dispositivo neumático, motor lineal por fases/DC, solenoide,
etc., o por manipulación manual. Cuando está en esta posición
abierta, el recorrido 16' de flujo, en la vecindad de la zona 30 de
medida, está provisto de una longitud de recorrido d'
relativamente grande paralela al recorrido p de la luz, y
una sección transversal relativamente grande.
La operación de la celda 100 de muestra incluye
desplazar la tapa 52 en la posición de medida como se muestra en la
figura 5A para medir el analito. Esto proporciona un área de
sección transversal predeterminada relativamente pequeña y una
longitud de recorrido d óptico dentro de la zona 30 de medida óptica
de tal forma que una muestra 18 de sangre pasa a través a
velocidades y fuerzas de cizalla de eritrocito relativamente altas.
Como se trató en lo que antecede, estos aspectos tienden a reducir
ventajosamente la formación de rodillos y fomentan la orientación
de eritrocito en muestras de sangre completa, mientras proporcionan
una longitud de recorrido d óptico que facilita la medida
óptica de muestras de alta densidad óptica, tales como sangre
completa o lisada.
Una vez que la muestra ha sido analizada, la tapa
52 se desplaza respecto de su base 48 a la segunda posición o
posición de lavado en la cual el fluido de lavado puede ser
suministrado en el recorrido de flujo para limpiar la celda 100 de
muestra para una muestra 18 subsiguiente. Para la celda 100 se
facilitan muchas opciones de secuencia de lavado. Por ejemplo, una
secuencia de lavado puede comenzar con la celda de muestra en la
posición cerrada de medida. Esto proporcionaría una velocidad de
fluido de lavado relativamente alta para limpiar la muestra fuera
de la zona de medida óptica. La celda de muestra puede ser entonces
conmutada a la posición abierta durante el lavado. El lavado en la
posición abierta permite que las obstrucciones relativamente grandes
como fibrina, coágulos, fibras sintéticas u otras aglomeraciones,
etc., sean liberadas. Además, la celda 100 de muestra puede ser
alternada hacia delante y detrás entre las posiciones abierta y
cerrada durante la secuencia de lavado, si fuera necesario, para
ayudar a desalojar las obstrucciones.
Aunque se han mostrado y descrito realizaciones
preferidas, se prevén algunas realizaciones alternativas de la
celda de muestra de la presente invención. Por ejemplo, se puede
proporcionar una celda 100 de muestra con múltiples longitudes
discretas de recorrido d óptico, tal como disponiendo de una
o ambas superficies 49 y 53 con un perfil escalonado. De esta
manera, una única celda de muestra de la presente invención puede
ser usada para analizar muestras que tengan un relativamente amplio
intervalo de propiedades discretas de absorción. Además, una
variación adicional puede incluir la provisión de una posición en
la cual una parte celda de longitud de recorrido conocida que
contiene un "calibrador" puede estar situado dentro de la zona
30 de medida. Este calibrador puede ser un colorante o un filtro
óptico de interferencia situado permanentemente dentro de una parte
de una de entre la base 48 y la tapa 52, o de ambas. Una
característica como esta puede ser útil al realizar diagnósticos
sobre componentes de instrumentos, tales como fuente 22 luminosa u
otros componentes de espectrofotómetro.
La celda de muestra de la presente invención
proporciona, de este modo, numerosos beneficios respecto de la
técnica anterior. En particular, la celda está optimizada para
diversos modos de operación, para permitir la medida óptica
optimizada de sangre completa, mientras también facilita el lavado
optimizado, etc., para reducir las dificultades asociadas con la
obstrucción. Además, la presente invención elimina sustancialmente
la necesidad de un "hemoanalizador" y los componentes
hidráulicos asociados requeridos para segmentar la muestra en
partes lisadas y completas. Esto reduce ventajosamente el coste del
sistema, el tamaño y tiende a aumentar la fiabilidad en conjunto
del soporte físico de la información del sistema. Además, la
eliminación de la etapa de lisado mantiene ventajosamente la
integridad de la muestra. Esto permite que se realicen medidas
mediante otros sensores, para los cuales se necesita sangre
completa, sobre el mismo volumen de muestra para reducir
eficazmente el volumen de muestra total necesario para el análisis.
Aún más, aunque la celda de muestra de la presente invención
facilita la medida óptica de muestras de sangre completa, también
permite ventajosamente la medida de otras muestras que tienen
propiedades altas de densidad óptica o de difusión de luz tales
como muestras de sangre lisada. La presente invención proporciona,
de este modo, la funcionalidad dual de medida óptica de ambas
muestras, de sangre lisada y de sangre completa.
La presente invención también puede reducir
sustancialmente la necesidad de agentes especiales de limpieza para
eliminar grandes formaciones de proteínas que tienden a producirse
al procesar muchas muestras de sangre. Además, la limpieza de
dichas formaciones puede ser realizada automáticamente, sin
intervención manual del usuario.
Además, la presente invención puede ser
incorporada convenientemente en un instrumento que incorpore todos
los sensores de medida, componentes de manejo de fluidos (válvulas,
tubos, etc.) y líquidos de calibrado en un uso limitado,
"cartucho" desechable. Ventajosamente, una configuración como
esta puede proporcionar al usuario un sistema en el cual no se
precisen mantenimiento de sensor ni por medio de fluidos. Todos los
componentes del sistema que entran en contacto con la muestra o con
los fluidos reactivos, pueden ser desechados cuando se agote el
cartucho.
Además, las dimensiones predeterminadas de las
partes primera y segunda de la celda 100 de muestra, provistas por
el uso de componentes rígidos móviles entre posiciones
predeterminadas para definir longitud de recorrido d óptica,
proporciona un entorno mecánico estable para la reproducibilidad de
la medida óptica. La celda de muestra de la presente invención,
además, no es relativamente cara de fabricar.
Aunque la presente invención se haya descrito
para ser usada en la espectroscopia de absorción, aquellos expertos
en la técnica reconocerán que la celda de muestra ajustable de la
presente invención puede ser utilizada conjuntamente con otras
técnicas diversas de análisis espectroquímico, incluyendo, por
ejemplo medida de la luminiscencia o de la emisión del espectro
electromagnético.
Claims (9)
1. Una celda (100) de muestra para usar en la
determinación espectroscópica de un analito en una muestra de
fluido, comprendiendo la mencionada celda (100) de muestra:
un recorrido de muestra (16, 16'), que se
extiende entre un primer elemento (52, 52') de flujo y un segundo
elemento (48) de flujo opuesto,
en la cual el recorrido de muestra está adaptado
para poner en comunicación el fluido desde una entrada (55, 54), a
través de una zona (30) de medida hasta una salida (56, 57),
en la cual el primer elemento (52, 52') de flujo
está acoplado de forma que pueda deslizar y tenga un cierre estanco
con el segundo elemento (48) de flujo en un plano paralelo al que
contiene el flujo en la celda (100) de muestra,
caracterizada porque,
el primer elemento (52, 52') de flujo puede
deslizar respecto del segundo elemento (48) de flujo para realizar
un ajuste selectivo entre
una primera posición que tiene una longitud de
recorrido óptico predeterminada adaptada para la medida de analito
mientras la muestra está situada en la mencionada zona (30) de
medida,
y una segunda posición que tiene otra longitud de
recorrido predeterminada adaptada para retirar la muestra de la
mencionada zona (30) de medida,
en la cual mediante el mencionado ajuste
selectivo, la forma y el tamaño del mencionado recorrido de flujo
(16, 16') son ajustables de forma selectiva de tal forma que a un
caudal de flujo de muestra predeterminado, la mencionada primera
posición proporciona una velocidad de flujo mayor que la mencionada
segunda posición.
2. La celda (100) de muestra según la
reivindicación 1, en la cual mediante el mencionado ajuste
selectivo, el tamaño y la forma del mencionado recorrido (16, 16')
de flujo son ajustados de forma selectiva, de tal forma que la
mencionada longitud de recorrido óptico predeterminada es menor que
la mencionada otra longitud de recorrido predeterminada.
3. La celda (100) de muestra según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la cual el mencionado primer elemento
(52, 52') de flujo y el mencionado segundo elemento (48) de flujo
están acoplados de forma que puedan deslizar y tengan un cierre
estanco a lo largo de sus superficies (49, 53) concordantes, siendo
deslizables las mencionadas superficies (49, 53) concordantes una
respecto de la otra para efectuar el mencionado ajuste
selectivo.
4. La celda (100) de muestra según la
reivindicación 3, en la cual las mencionadas superficies (49, 53)
concordantes son sustancialmente planas.
5. La celda (100) de muestra según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la cual el mencionado primer elemento
(52, 52') de flujo y el mencionado segundo elemento (48) de flujo
están acoplados de forma que puedan deslizar y tengan un cierre
estanco a lo largo de sus superficies (49, 53), siendo deslizables
las mencionadas superficies (49, 53) una respecto de la otra para
efectuar el mencionado ajuste selectivo y en la cual una junta (50)
se encuentra situada entre las mencionadas superficies (49,
53).
6. La celda (100) de muestra según la
reivindicación 4, en la cual el recorrido de muestra (16, 16')
comprende una parte (59) sustancialmente cóncava de al menos una de
las mencionadas superficies (49, 53) concordantes sustancialmente
planas, estando adaptada la mencionada parte (59) cóncava para el
desplazamiento selectivo hacia fuera y hacia dentro de la mencionada
zona (30) de medida durante el mencionado ajuste selectivo entre la
mencionada primera posición y la mencionada segunda posición.
7. Un procedimiento para determinar
espectroscópicamente la presencia de un analito en una muestra de
fluido, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas
de:
(a) proporcionar una celda (100) de muestra que
tiene un recorrido de muestra (16, 16') que se extiende entre un
primer elemento (52, 52') de flujo y un segundo elemento (48) de
flujo opuesto,
en la cual el recorrido de muestra (16, 16') está
adaptado para poner en comunicación la muestra de fluido desde una
entrada (55, 54) a través de una zona (30) de medida hasta una
salida (56, 57),
en la cual el primer elemento (52, 52') de flujo
está acoplado de forma que pueda deslizar y tenga un cierre estanco
con el segundo elemento (48) de flujo,
\newpage
y el primer elemento (52, 52') de flujo puede
deslizar respecto del segundo elemento (48) de flujo en un plano
paralelo al que contiene el flujo en la celda (100) de muestra para
efectuar un ajuste selectivo entre
una primera posición que tiene una longitud de
recorrido óptico predeterminada adaptada para medir analito
mientras la muestra está situada en la mencionada zona (30) de
medida, y
una segunda posición que tiene otra longitud de
recorrido predeterminada adaptada para retirar la muestra de la
mencionada zona (30) de medida,
en la cual mediante el mencionado ajuste
selectivo, la forma y el tamaño del mencionado recorrido de flujo
(16, 16') son ajustables de forma selectiva de tal forma que a un
caudal de flujo de muestra predeterminado, la mencionada primera
posición proporciona una velocidad de flujo mayor que la mencionada
segunda posición;
(b) ajustar la celda (100) de muestra a la
primera posición deslizando el primer elemento (52, 52') de flujo
respecto del segundo elemento (48) de flujo en un plano paralelo al
que contiene el flujo en la celda (100) de muestra;
(c) insertar una muestra de fluido en la zona de
medida;
(d) determinar espectroscópicamente la presencia
del analito en la muestra;
(e) ajustar la celda de muestra a la segunda
posición deslizando el primer elemento (52, 52') de flujo respecto
del segundo elemento (48) de flujo en un plano paralelo al que
contiene el flujo en la celda (100) de muestra; y
(f) retirar la muestra de la zona de medida.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual la muestra de fluido es sangre completa.
9. La celda (100) de muestra según la
reivindicación 1, en la cual la muestra de fluido es sangre
lisada.
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