ES2203587T3 - Composiciones antimicrobianas. - Google Patents

Composiciones antimicrobianas.

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ES2203587T3 ES01900393T ES01900393T ES2203587T3 ES 2203587 T3 ES2203587 T3 ES 2203587T3 ES 01900393 T ES01900393 T ES 01900393T ES 01900393 T ES01900393 T ES 01900393T ES 2203587 T3 ES2203587 T3 ES 2203587T3
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Andrew Sjaak Unilever Research LANDA
Stephen Anthony Unilever Research MAKIN
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Andrew Charles Unilever Research COXON
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Unilever NV
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Abstract

Una composición antimicrobiana que comprende: (i) un vehículo fluido alcohol monohídrico de C1-C4, presente a un nivel mayor del 50% en peso de la composición total (excluyendo cualquier propulsor volátil presente); (ii)un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 1026 o mayor; (iii) un promotor de solubilidad seleccionado del grupo consistente en: (a) agua; (b) una amina orgánica; (c) un alcohol polihidróxido o un derivado del mismo; (d) un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono u oxígeno-carbono; (e) cualquier combinación de (a) a (d).

Description

Composiciones antimicrobianas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de las composiciones antimicrobianas y a procedimientos para reducir el número de microbios. En particular, esta invención se preocupa de reducir las cifras de microbios sobre la superficie del cuerpo humano o sobre artículos que se llevan en proximidad cercana a él, reduciendo de este modo el mal olor. Las composiciones y los procedimientos implicados usan quelantes de hierro (III) particulares como agentes antimicrobianos en composiciones que incluyen también una cadena corta de alcohol y un promotor de solubilidad. Cuando se usan sobre el cuerpo humano, las composiciones y procedimiento de la invención son de gran beneficio cuando se usan sobre las áreas más malolientes del cuerpo humano, por ejemplo las áreas de las axilas o los pies.
Antecedentes
Los agentes antimicrobianos pueden funcionar mediante una variedad de maneras. Cuando se usan sobre el cuerpo humano, tales agentes pueden reducir significativamente las cifras de microbios o bien reduciendo la transpiración o bien ejerciendo su efecto directamente sobre los microorganismos en la superficie del cuerpo como se representa en este documento por la piel. Es con esta última clase de agentes, a menudo llamados agentes desodorantes, que esta invención se ocupa grandemente.
Muchos agentes desodorantes reducen el número de los microorganismos viables sobre la superficie de la piel. Es bien conocido que el sudor es usualmente inodoro hasta que es degradado por la microflora de la piel. Los típicos desodorantes incluyen etanol y triclosan (éter de 2',4,4'-tricloro, 2-hidroxidifenil) el cual es un agente antimicrobiano bien conocido. Sin embargo, el efecto desodorante obtenido con tales desodorantes se borra con el paso del tiempo y la microflora progresivamente recobra sus cifras.
Hay, por ello, un requerimiento continuo de composiciones desodorantes efectivas largamente perdurables para el mercado. El problema a resolver no es simplemente reducir las cifras de microbios en la superficie corporal; igualmente importante es mantener bajas las cifras microbianas (particularmente balas las cifras de bacterias) en la superficie corporal (particularmente en las áreas más malolientes, por ejemplo las axilas).
Ciertos quelantes de hierro (III) han sido incorporados previamente dentro de las composiciones desodorantes. El documento US 4.356.190 (Personal Products Co.) describe el uso de compuestos ácidos aminopolicarboxílicos para inhibir la formación de ácidos grasos de cadena corta por Corynebacterium en la superficie de la piel. Para la aplicación tópica, las sales de alcanolamina se establecen como las preferidas. Las sales especialmente preferidas se establece que son las sales de di y trialcanolamina, tales como las sales de trietanolamina, dietanolamina y triisopropanolamina. También está establecido que puede emplearse un disolvente compatible con el sistema en el cual está incorporado el quelante; sin embargo, no se han descrito productos comprendiendo sistemas mezclados con el disolvente.
El documento WO 97/02010 (Protect and Gamble Co.) describe el uso de los quelantes seleccionados a partir de ácido succínico, ácido glutárico, y ácido fosfónico, clasificados como compuestos bactericidas.
El documento WO 97/44006 (Ciba Speciality Chemiclas Holding, Inc.) reivindica el uso de agentes acomplejantes particulares que contienen nitrógeno para el tratamiento antimicrobiano de la piel y de los materiales de fibra textil. Los agentes acomplejantes mencionados incluyen aquellos formados a partir de la neutralización de ácido N,N-etilendiaminodisuccínico (EDDS) con etanolamina o laurilamina. Las composiciones desodorantes que incluyen EDDS, etanol, y agua también se describen. EDDS tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{22} (documento "Critical Stability Constants, Volume 1: Amino Acids", p92, Martell and Smith, Plenum Press, 1974).
El documento WO 97/01360 (Concat Ltd.) reivindica un procedimiento de inhibición del crecimiento bacteriano usando compuestos poliaza sustituidos particulares que presentan afinidad por elementos de transición de la primera serie. Está establecido que las sales compatibles pueden estar formadas mediante neutralización con bases orgánicas o inorgánicas, incluyendo las aminas primarias, secundarias y terciarias, notablemente etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetilglucamina, y N-metilglucamina.
Otras patentes indican que los quelantes de hierro (III) pueden mejorar la eficacia de antimicrobianos particulares conocidos. El documento WO 89/12399 (Public Health Research Institute of the City of New York) describe una actividad incrementada de los bactericidas que contienen lantioneina en composiciones que comprenden también un quelante de hierro (III). El documento WO 97/09974 (Laboratoire Medix) describe composiciones que incluyen clorhexidina y un quelante. El documento EP 0019670 B1 (Glyco Chemicals, Inc.) describe composiciones antimicrobianas que incluyen un producto de condensación de 5, 5-dimetilhidantoína y formaldehído en combinación con un agente quelante soluble en agua seleccionado de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA) o las sales de metales alcalinos de los mismos. El documento US 4.199.602 (Economics Laboratory, Inc.) describe la potenciación de los nitroalcanos antimicrobianos mediante agentes quelantes de tipo aminocarboxílico. El documento US 5.688.516 (University of Texas System et al.) describe composiciones que comprenden agentes antimicrobianos no-glicopeptídicos (distintos de vancomicina) en combinación con una selección de componentes, incluyendo un agente quelante. El documento WO 99/10017 (Universidad de Texas System et al.) describe un procedimiento para controlar el crecimiento de los microorganismos usando un agente quelante y un agente antimicrobiano. El documento GB 1.420.946 (Beechem Group Ltd.) describe que la actividad de los antimicrobianos fenólicos seleccionados puede ser ampliamente incrementada mediante ciertos agentes quelantes, en particular la sal disodio de EDTA.
Sumario de la invención
Esta invención se ocupa de la formulación de composiciones antimicrobianas de actividad estable, prolongada. Las composiciones de la invención comprenden un vehículo fluido de alcohol, un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor, y un promotor de solubilidad seleccionado a partir de un grupo específico de materiales. Los quelantes de hierro (III) particulares de la invención conducen a una actividad antimicrobiana tras su aplicación. El vehículo fluido de alcohol y el promotor de solubilidad permiten al quelante formularse en una composición antimicrobiana estable, preferiblemente homogénea.
La actividad antimicrobiana prolongada se manifiesta a menudo en sí misma como un beneficio desodorante duradero, por ejemplo durando un día. Además, en las composiciones que incluyen material de fragancia, la actividad antimicrobiana puede manifestarse en sí misma como una intensidad de fragancia incrementada. La estabilidad de las composiciones de la invención es un resultado de la buena compatibilidad entre los componentes -esto también puede conducir a beneficios en términos de apariencia y estética. Las composiciones preferidas de la invención son disoluciones homogéneas. Tales composiciones tienen ventajas con respecto a muchos de los problemas asociados con composiciones en suspensión alternativas; por ejemplo, el bloqueo de la válvula, la deposición y coagulación de los sólidos en suspensión y la aplicación irregular; se pueden reducir todos ellos.
Así, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, hay una composición antimicrobiana de aerosol proporcionada que comprende:
(i)
un vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4}, presente a un nivel mayor del 50% en peso de la composición total (excluyendo cualquier propulsor volátil presente);
(ii)
un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor;
(iii)
un promotor de solubilidad seleccionado del grupo consistente en:
(a)
agua;
(b)
una amina orgánica;
(c)
un alcohol polihidróxido o un derivado del mismo;
(d)
un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono u oxígeno-carbono;
(e)
cualquier combinación de (a) a (d).
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, hay un procedimiento proporcionado de control de las cifras de microbios, dicho procedimiento comprende la aplicación a un sustrato de una composición antimicrobiana en aerosol como se provee de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Una aplicación de este aspecto de la invención es el control de las cifras de microbios sobre la superficie del cuerpo humano o sobre artículos usados en proximidad estrecha con él.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para inhibir la generación de mal olor que comprende la aplicación tópica sobre el cuerpo humano o sobre prendas usadas muy próximas al mismo de una composición como se proporciona de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Este procedimiento puede usarse también para administrar una intensidad de fragancia mejorada de una composición de acuerdo con la invención que contiene fragancia.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana, comprendiendo dicho procedimiento la formación de una disolución de un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor a un nivel de al menos un 25% en peso de la composición total (excluyendo cualquier propulsor volátil presente), y comprendiendo también un promotor de solubilidad seleccionado del grupo consistente en:
(a)
agua:
(b)
una amina orgánica;
(c)
un alcohol polihidróxido o un derivado del mismo;
(d)
un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono u oxígeno-carbono;
cualquier combinación de (a) a (d).
Descripción detallada
Las nuevas composiciones antimicrobianas de la presente invención actúan inesperadamente bien en términos de eficacia antimicrobiana y mantenimiento del mal olor bajo, particularmente cuando se aplican al cuerpo humano. Sin desear enlazar con la teoría, se ha planteado la hipótesis de que después de la reducción de las cifras de microbios por otros agentes aplicados al mismo tiempo y/o mediante algún tratamiento externo como el lavado, el quelante inhibe efectivamente la aceptación de los nutrientes esenciales iones de metales de transición, en particular hierro (III), por los restantes microbios, minimizándose de este modo su recrecimiento.
Los beneficios antimicrobianos y desodorantes descritos anteriormente en este documento son particularmente significativos cuando la composición se aplica a un área maloliente en particular del cuerpo humano o de prendas usadas muy próximas al mismo. Así, es particularmente ventajoso aplicar las composiciones de la presente invención a las áreas bajo los brazos, los pies, y a los calcetines y zapatos.
Se ha observado que los beneficios de las composiciones que contienen fragancia de la presente invención incluyen intensidad mejorada de fragancia, particularmente cuando han pasado muchas horas después de la aplicación. Se cree que este beneficio es un aspecto del beneficio desodorante, ambos beneficios derivan de las excelentes propiedades antimicrobianas de las composiciones de la invención.
Los beneficios de la estabilidad de las composiciones de la invención resultan de hacer compatible el quelante de hierro (III) con el vehículo fluido de alcohol en la composición. Esto se ha hecho usando promotores de solubilidad particulares (vide infra). Este aspecto de la invención permite también la formulación de las composiciones homogéneas preferidas. Es particularmente preferido que las composiciones de aerosol sean disoluciones homogéneas, dado que el bloqueo de válvula puede ser un problema severo en estos productos.
Cuando las composiciones de acuerdo con la invención se aplican a superficies, cualquier propulsor volátil presente se evapora, abandonando al quelante, generalmente disuelto en el vehículo fluido y el promotor de solubilidad, sobre la superficie que es tratada. Este aspecto de la disolución puede conducir a beneficios significativos, tanto en términos de actuación como estéticos, por ejemplo falta de depósitos de polvo. Las composiciones preferidas comprenden una solución de quelante en el vehículo fluido y en el promotor de solubilidad. Preferiblemente, tales disoluciones tienen una absorbancia, relativa al fluido portador, de menos de 0,2, especialmente menos de 0,1 (para 1 cm de recorrido a 600 nm) medidos usando un Espectrofotómetro Pharmacia Biotech Ultrospec 200 o un instrumento similar. Las composiciones preferidas son disoluciones homogéneas. Se prefiere que tales disoluciones de la composición también tengan el criterio de absorbancia expuesto anteriormente en este documento: menos de 0,2, especialmente menos de 0,1, medida a 600 nm.
La composición de la invención puede aplicarse a la superficie que requiere tratamiento por cualquier medio. Mientras que la aplicación directa es probablemente el procedimiento más común para la mayoría de los productos usados, la preaplicación sobre una matriz vehículo como papel, tejido o esponja y la aplicación mediante el contacto de dicha matriz portadora con la superficie, es también una posibilidad.
Vehículo fluido
Las composiciones de la presente invención comprenden un porcentaje de vehículo alcohol monohídrico mayor del 50%, y más preferiblemente, mayor del 65% en peso de la composición total (excluido cualquier propulsor volátil presente). La exclusión del propulsor volátil durante el cálculo de los valores anteriormente expuestos en este documento equivale a decir que los niveles citados son relativos a la composición "base" cuando la composición tratada comprende un propulsor volátil. Dentro de la composición base de las composiciones de aerosol, se prefiere más que el vehículo fluido alcohol se presente a un nivel en la composición base en un porcentaje mayor del 90% en peso, más preferiblemente mayor del 95% en peso.
Las composiciones de la invención tienen preferiblemente una relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua de más de 65:35, más preferiblemente de más de 90:10. En ciertas composiciones particularmente preferidas, notablemente las composiciones de aerosol, la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua está entre 95:5 y 99:1. En otras composiciones particularmente preferidas, notablemente las composiciones de aerosol, la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua es mayor de 99:1.
El vehículo fluido alcohol monohídrico es preferiblemente un alcohol de C_{2} o C_{3} o mezcla de los mismos. Los alcoholes particularmente preferidos son etanol e isopropanol, con el etanol siendo el más preferido.
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Quelantes de hierro (III)
Los quelantes de la invención tienen una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor. Los quelantes que tienen una constante de unión a hierro (III) más baja son, en general, menos efectivos en las composiciones antimicrobianas. Los quelantes que tienen una constante de unión a hierro (III) de 10^{28} o mayor son particularmente preferidos.
La "constante de unión a hierro (III)" es la constante absolutamente estable para el complejo quelante de hierro (III). Tales valores son independientes de pH y sólo se tiene en cuenta la forma más aniónica, totalmente desprotonada del quelante. Las medidas pueden ser realizadas potenciométricamente, y en un número de otras formas. Los detalles completos de los procedimientos adecuados pueden encontrarse en el documento "Determination and Use of Stability Constants", A.E Martell y R.J. Motekaitis (VHC, Nueva York, 1989). Las tablas de dichos valores pueden encontrarse en numerosas fuentes, por ejemplo, "Critical Stability Constants", R.M. Smith y A. E. Martell (Plenum Pub. Corp., 1977).
Los quelantes de hierro (III) son, en general, ácidos. Pueden ser usados como tales en las composiciones de la invención, aunque se usan preferiblemente como sus sales o sus sales ácidas.
En ciertas composiciones preferidas de la invención, notablemente composiciones (particularmente composiciones de aerosol) que tienen una razón entre alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 90:10, se prefiere tener el quelante en la forma de un ácido, o sal ácida, con un catión orgánico. Las aminas protonadas o cuaternizadas son típicos cationes de éstos. Se da más información relativa a las aminas usadas para formar tales sales en la parte de esta memoria descriptiva que discute las aminas promotoras de solubilidad.
Las sales o sales ácidas quelantes que tienen una mezcla de cationes asociados, incluidas mezclas tanto de cationes orgánicos como inorgánicos, pueden usarse también.
Los quelantes de hierro (III) usados en la presente invención preferiblemente tienen formas ácidas con al menos dos, preferiblemente al menos cuatro, y lo más preferible al menos cinco, grupos ácidos ionizables. Los grupos ácidos son preferiblemente carboxílicos y/o fosfónicos, pero pueden ser sulfónicos o fosfínicos, o cualquier mezcla de estos grupos.
Los quelantes particularmente adecuados con formas ácidas que tienen grupos ácidos carboxílicos son compuestos policarboxilatos, en particular compuestos aminopolicarboxilados. Las formas ácidas de los compuestos aminopolicarboxilados incluyen ácido trans-1,2-diaminciclohexano-N,N,N', N'-tetraacético (CDTA). Los quelantes aminopolicarboxilados más preferidos tienen las formas ácidas N,N'-etilen-bis[2-(2-hidroxifenil)glicina] (EDDHA), ácido trietilentetraaminhexaacético (TTHA), y ácido dietilentriaminpentaacético (DTPA).
Los quelantes preferiblemente tienen sólo peso molecular moderado, lo cual significa que los quelantes, en sus formas ácidas, tienen un peso molecular de menos de 1000, más preferiblemente de200 a 800, y lo más preferible de 290 a 580, y en su forma sal tienen un peso molecular de menos de 2000, más preferiblemente de 300 a 1400, y lo más preferible de 500 a 1000.
El quelante se incorpora preferiblemente en la composición a un nivel de 0,01% a 10%, más preferiblemente a un nivel de 0,05% a 5%, y lo más preferible a un nivel de 0,3% a 3% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente. Las mezclas de quelantes también son usadas.
Promotor de solubilidad
Un promotor de solubilidad seleccionado de las alternativas antes mencionadas es un componente esencial de la invención. La elección del promotor de solubilidad está influenciada por la naturaleza de la composición y los otros componentes en ésta. Más adelante en este documento se da orientación para la selección del promotor de solubilidad.
Agua
El agua es el promotor preferido de solubilidad en las composiciones que incluyen un quelante que está en la forma de sal o sal ácida que tiene un catión inorgánico o un catión orgánico formado por una amina soluble en agua. El agua sirve como un promotor de solubilidad incrementando la polaridad del sistema disolvente total.
En composiciones para su uso en dispensadores de bola, de pulverizador de apretar o de pulverizador de bombeo, el agua está presente preferiblemente a un nivel de desde 5 a 50% y más preferiblemente del 15 al 40% en peso.
En las composiciones de aerosol, el agua está presente preferiblemente a menos del 25%, preferiblemente a menos del 10% en peso de la composición base, y es usada preferiblemente en combinación con una amina orgánica promotora de solubilidad. En las composiciones de aerosol, es preferible que la relación entre el peso del vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua sea mayor de 65:35, más preferiblemente mayor de 90:10. Ciertas composiciones de aerosol preferidas que incluyen agua tienen una relación en peso del vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua de 95:1 a 99:1 y un promotor de solubilidad orgánico amina. Otras composiciones de aereosol preferidas tienen una relación en el peso del vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 99:1 y una amina orgánica particular y/u otros promotores de solubilidad presente (vide infra).
Las composiciones con niveles relativamente bajos de agua pueden ser de particular valor en productos aplicados al cuerpo humano. Cuando tales composiciones contienen niveles relativamente altos de agua, pueden causar algunas veces una indeseable sensación de humedad en su aplicación. Las composiciones con niveles relativamente bajos de agua pueden también ser beneficiosas en relación a la elección del recipiente: tales composiciones permiten recipientes de metal para ser usados con menos riesgo de corrosión. Un beneficio más de las composiciones que tienen niveles relativamente bajos de agua es su compatibilidad con componentes adicionales hidrofóbicos, por ejemplo componentes fragancias (véase el documento "Perfumery: practice and principles", R.R. Calkin and S. Jellinek, [Wiley, 1994, p171]).
Aminas orgánicas
Una amina orgánica es un promotor de solubilidad preferido en composiciones que comprenden una relación entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 75:25 en peso, particularmente en composiciones de aerosol. La amina orgánica puede servir como un promotor de solubilidad mediante neutralización o neutralización parcial de grupos ácidos del quelante, incrementando de este modo la solubilidad del quelante en el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4}. Las aminas cuaternizadas pueden también emplearse para este propósito, siendo estas aminas convenientemente añadidas como sus sales hidróxido. La amina se usa preferiblemente a un nivel suficiente para neutralizar al menos el 40%, más preferiblemente al menos el 60% de tales grupos ácidos. Así, la cantidad preferida de amina a añadirse depende de la cantidad de quelante presente, los pesos moleculares relativos de la amina y su quelante, y la estequiometría de la reacción de neutralización. Por ejemplo, es preferible que al menos 2 equivalentes molares de una amina monobásica, o al menos 3 equivalentes molares de una amina monobásica, se añadan a un quelante que posea 5 grupos ácidos con el fin de lograr al menos un 40%, o al menos un 60%, de neutralización de los grupos ácidos.
Preferiblemente, cuando se emplea una amina orgánica, la cantidad añadida es tal que conduciría a una solución acuosa de la sal quelante que tiene un pH de entre 6 y 8 (a una concentración molar de la sal quelante equivalente a la presente en la composición).
Las aminas preferidas son líquidos a 20ºC y presión atmosférica. Esto puede ser ventajoso con relación a la formulación y el procesamiento.
Las aminas preferidas son de un olor relativamente bajo. Esto es potencialmente beneficioso durante la fabricación y durante la selección y el uso de composiciones que incluyen aminas promotoras de solubilidad. Relacionada con este punto está la preferencia por las aminas que tienen volatilidad relativamente baja: se prefiere un punto de ebullición de 130ºC o mayor en una presión atmosférica.
Las típicas aminas promotoras de solubilidad de la invención incluyen al menos un grupo hidrocarburo terminal de C_{1}-C_{10}; tal como un grupo que contiene únicamente átomos de carbono e hidrógeno. Las aminas preferidas de este tipo son isopropanolamina, 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-1-propanol (DMAMP) y N,N-dimetilaminoetanol. Las aminas particularmente preferidas son 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP), diisopropanolamina, 2-aminobutan-1-ol, ciclohexilamina, y mezclas de los mismos. Tales aminas relativamente hidrofóbicas son particularmente beneficiosas en composiciones de aerosol que tienen una relación en peso del vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 90:10, en particular entre 95:5 y 99:1. El beneficio es de particular valor en composiciones de aerosol que incluyen más de un 40% en peso de propulsor volátil y de incluso mayor valor en composiciones de aerosol que comprenden más del 50% en peso del propulsor volátil.
Cuando la relación del vehículo fluido alcohol monohídrico C_{1}-C_{4} frente al agua es mayor de 99:1, se prefiere que la amina esté libre de cualesquiera enlaces N-H y/o esté libre de cualesquiera enlaces O-H (promoviendo de este modo la solubilidad del quelante en tal sistema hidrofóbico). Tales aminas pueden describirse alternativamente como aminas terciarias y/o aminas no hidroxiladas. Aminas particularmente preferidas para estas composiciones son DMAMP, ciclohexilamina, diisopropilamina, terc-butilamina, N,N-dietilhexilamina, y mezclas de los mismos. Esta preferencia es particularmente valorable en las composiciones de aerosol, especialmente aquellas que incluyen más de un 40% en peso de propulsor volátil e incluso más especialmente aquellas que incluyen más del 50% en peso de propulsor volátil.
Alcoholes polihidróxidos o derivados de los mismos
Los promotores de solubilidad que son alcoholes polihidróxidos o derivados de los mismos son particularmente útiles en composiciones que tienen una relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 90:10, en particular en composiciones de aerosol. El alcohol polihidróxido o un derivado del mismo sirve generalmente como un promotor de solubilidad porque incrementa la polaridad del sistema disolvente total. La cantidad empleada de alcohol polihidróxido o de un derivado del mismo está preferiblemente entre un 1% y un 20% en peso, más preferiblemente entre un 5% y 15% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.
Esta forma del promotor de solubilidad se usa preferiblemente en combinación con un promotor de solubilidad orgánico amina. Los beneficios particularmente grandes se encuentran en las composiciones de aerosol, especialmente aquellas que tienen una relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 95:5, más particularmente cuando dicha relación es mayor que 99:1. Los beneficios para los alcoholes polihidróxidos o derivados de ellos son también de gran valor en composiciones de aerosol, comprendiendo un porcentaje mayor del 40% en peso del propulsor volátil e incluso de mayor valor en las composiciones de aerosol comprendiendo un porcentaje mayor del 50% en peso de los propulsores volátiles.
Los alcoholes polihidróxidos de la invención son materiales que tienen al menos dos grupos hidróxilo en un esqueleto de carbono (interrumpido opcionalmente por heteroátomos). Los derivados son ésteres, éteres y carbonatos, incluyendo ésteres y éteres parciales. Los alcoholes polihidróxidos preferidos son alcanodioles, tales como 1,2-dioles de alcanos de C_{2} a C_{12}. Los derivados preferidos son ésteres, tales como diésteres de C_{2} a C_{12} de 1,2-dioles de alcanos de C_{2} a C_{3}, y carbonatos, tales como carbonatos cíclicos como el carbonato de propileno.
Los alcoholes polihidróxidos preferidos y los derivados de los mismos son de un peso molecular de 60 a 500. Materiales particularmente preferidos son 1, 2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, propilenglicol, dicaprato/caprilato de propilenglicol, y mezclas de los mismos.
Propulsores volátiles que tienen enlaces C-O o C-F
Cuando estos materiales se usan en composiciones de aerosol de acuerdo con la invención, la solubilidad del quelante se promueve sustancialmente. Tales propulsores se usan generalmente en combinación con una amina orgánica promotora de solubilidad y usualmente en composiciones que comprenden una relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua mayor de 90:10. La cantidad usada es típicamente de 15% a 99% y preferiblemente de 35% a 87% en peso de la composición. Las mezclas de los propulsores volátiles que tienen enlaces carbono-oxígeno o carbono-flúor pueden emplearse también, como pueden las mezclas con propulsores volátiles que no tienen enlaces carbono-oxígeno o carbono-flúor (vide infra).
Los propulsores volátiles preferidos de esta descripción son dimetiléter, 1,1-difluoroetano, 1-trifluoro-2-fluoroetano, dióxido de carbono, y mezclas de los mismos. El dimetiléter y el 1,1-difluoroetano son particularmente preferidos.
Componentes adicionales Propulsores volátiles
Las composiciones de aerosol son una forma preferida de la presente invención, y comprenden del 30 al 99% en peso, y particularmente del 35 al 87% en peso, de un propulsor volátil. Dichos propulsores volátiles pueden incluir uno que tiene enlaces C-F o C-O, como se describe previamente como un promotor de solubilidad. Además de tales materiales, el propulsor volátil puede seleccionarse de gases licuados de nitrógeno o hidrocarburo que tienen un punto de ebullición por debajo de 10ºC y especialmente aquellos con un punto de ebullición por debajo de 0ºC. El gas hidrocarburo licuado es preferiblemente un hidrocarburo de C_{3} a C_{6}, incluyendo propano, isopropano, butano, isobutano, pentano, e isopentano y mezclas de dos o más de los mismos. Propulsores volátiles particularmente preferidos son isobutano, isobutano/isopropano, isobutano/propano y mezclas de isopropano, isobutano y butano.
Cuando el propulsor volátil se presenta a un nivel superior al 40% en peso de la composición, y particularmente cuando éste es mayor del 50% en peso de la composicón, se prefiere que el promotor de solubilidad se seleccione del grupo que incluye:
(a)
amina orgánica libre de cualesquiera enlaces N-H y/o O-H;
(b)
una amina orgánica y un alcohol polihidróxido o derivado de él;
(c)
una amina orgánica y un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono o oxígeno-carbono.
La preferencia anterior en este documento por los promotores de solubilidad es particularmente válida en composiciones que tienen una relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua de entre 95:5 y 99:1, y cuando esa relación es mayor que 99:1. Las cantidades de promotores de solubilidad deseablemente presentes son como se han descrito aquí previamente.
Agentes antimicrobianos adicionales
Un componente adicional que pueda algunas veces aumentar la eficacia de una composición e la invención es un agente antimicrobiano adicional. La mayoría de las clases de agentes comúnmente usados en la técnica pueden incorporarse en las composiciones de la invención. Los niveles de la incorporación son preferiblemente de 0,01% a 3%, más preferiblemente de 0,03% a 5% de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente. Los agentes antimicrobianos adicionales preferidos tienen una concentración mínima inhibitoria (abreviadamente en inglés MIC) de 1mg\cdotml^{-1} o menos, particularmente de 200 \mug\cdotml^{-1} o menos, y especialmente de 100 \mug\cdotml^{-1} o menos. La MIC de un agente antimicrobiano es la concentración mínima del agente requerida para inhibir significativamente el crecimiento microbiano. La inhibición se considera "significativa" si se observa una reducción de un 80% o mayor en el crecimiento de un inóculo de un microorganismo relevante, relativa a un medio control si un agente antimicrobiano, durante un periodo de 16 a 24 horas a 37ºC. El "microorganismo relevante" usado para la prueba debería ser representativo de aquellos asociados con el sustrato a tratarse. Cuando el sustrato a tratarse es la piel humana, un microorganismo relevante es el Staphilococcus epidermidis. Detalles de los procedimientos apropiados para determinar MIC pueden encontrarse en el documento "Antimicrobial Agents and Susceptibility Testing". C. Thornsberry, (in "Manual of Clinical Microbiology", 5^{th} Edition, Ed. A. Balows et al., American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1991). Un procedimiento particularmente asociado es el Procedimiento de Dilución de Macrocaldo como se describe en el capítulo 110 de la siguiente publicación (pp. 1101-1111) por D.F. Sahm and J.A. Washington II. Las MCIs de los antimicrobianos adecuados para su inclusión en las composiciones de la invención son triclosan: 0,01-10 \mug\cdotml^{-1} (documento de J. Regos et al., Dermatologica (1979), 158: 72-79) y farnesol: ca. 25 \mug\cdotml^{-1} (documento de K. Sawano, T.Sato, y R. Hattori, Proceedings of the 17^{th} IFSCC International Conference, Yokahama (1992), p. 210-232). En contraste, el etanol y los alcanoles similares tienen MICs de más de 1 \mug\cdotml^{-1}. Los antimicrobianos preferidos son bactericidas, en particular bactericidas orgánicos, por ejemplo compuestos amonio cuarternarios, como sales cetiltrimetilamonio; clorhexidina y sales de la misma; y monocaprato de diglicerol, monolaurato de diglicerol, monolaurato de glicerol, y materiales similares, como se describe en el documento "Ingredientes Desodorantes", Ed. K.Laden (1999, Marcel Dekker, New York). Los antimicrobianos más preferidos para su uso en las composiciones de la invenciónson sales biguanida polihexametileno (también conocidas como sales biguanida poliaminopropilo), siendo un ejemplo Cosmocil CQ^{TM} disponible de Zeneca PLC, usado preferiblemente hasta un 1% y más preferiblemente de 0,03% a 0,3% en peso; éter de 2',4,4'-tricloro-2-hidroxidifenilo (triclosan), usado preferiblemente hasta un 1% en peso de la composición y más preferiblemente de 0,05-0,3%; y 3,7,11- trimetildodeca-2,6,10-trienol (farnesol), usados preferiblemente hasta un 1% en peso de la composición y más preferiblemente hasta un 0,5.
Los agentes antimicrobianos inorgánicos pueden usarse también en las composiciones de la invención. Tales materiales a menudo funcionan como agentes antitranspirantes. Los ejemplos se seleccionan frecuentemente de sales astringentes activas, incluyendo, en particular, sales de aluminio, de circonio y mezcla de las sales de aluminio y circonio, incluyendo tanto sales inorgánicas como sales con aniones orgánicos y complejos. Su uso tomaría en cuenta regulaciones locales que conciernen a la incorporación de compuestos de circonio dentro de productos cosméticos o de aerosol. Las sales astringentes preferidas incluyen haluros de aluminio, de circonio y mezcla de los haluros de aluminio y circonio y sales halohidrato, tales como clorhidratos. Cuando se incluyen, los niveles preferidos de incorporación son desde el 0,5% al 60%, particularmente desde el 5% al 30% o 40% y especialmente del 5% o 10% al 30% o 35% en peso de la composición. Las sales halohidrato de aluminio son especialmente preferidas, conocidas como clorhidratos activos de aluminio, se describen en el documento EP 6.739 (Unilever PLC and NV). El clorhidrato de circonio aluminio activo es también un material preferido, como lo son los también llamados complejos ZAG (abreviatura en inglés de glicina de circonio aluminio), por ejemplo aquellos que se tratan en el documento US 3.792.068 (Procter and Gamble Co.). El fenolsulfonato de cinc también puede usarse, preferiblemente hasta un 3% en peso de la composición.
Debe resaltarse que la incorporación de los agentes antimicrobianos catiónicos o anfóteros los hace particularmente importantes para el uso de las composiciones de la presente invención comprendiendo un promotor de solubilidad orgánico amina. Esto es particularmente cierto de los agentes antimicrobianos orgánicos, de los agentes antimicrobianos catiónicos, y especialmente cierto de los agentes antimicrobianos orgánicos policatiónicos. En este contexto, "policatiónico" significa que posee más de una carga positiva, aunque la importancia del uso de las sales quelantes de acuerdo con la presente invención es incluso mayor en la presencia de agentes antimicrobianos orgánicos policatiónicos que poseen más de cinco cargas positivas por molécula.
Antioxidantes fenólicos
Estos materiales pueden aumentar también la eficacia de las composiciones de la invención. Los materiales preferidos para su incorporación en las composiciones de la invención son hidroxitolueno butilado (abreviadamente en inglés BHT) e hidroxianisol butilado (abreviadamente en inglés BHA). Tales agentes son usados preferiblemente de 0,05% a 5%, más preferiblemente de 0,075% a 2,5%, y lo más preferible de 0,1% al 1% en peso de la composición, excluyendo cualquier propelente volátil presente.
Modificadores sensoriales
Ciertos modificadores sensoriales son otros componentes deseables en la composición de la invención. Emolientes, humectantes, aceites volátiles y aceites no volátiles son todos clases adecuadas de modificadores sensoriales. Ejemplos de tales materiales incluyen ciclometicona, dimeticona, dimeticonol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol benzoato C12-C15, éter miristilo de PPG-3, octil dodecanol, isoparafinas C_{17}-C_{14}, adipato de diisopropilo, laurato de isosorbida, PPG-14 butil éter, glicerol, poliisobuteno hidrogenado, polideceno, fenil trimeticona, adipato de dioctilo, y hexametil disiloxano.
Fragancia, etc
La fragancia es también un componente adicional deseable en las composiciones de la invención. Los materiales adecuados incluyen perfumes convencionales, tales como aceites perfume y también incluye los así llamados deo-perfumes, como se describen en el documento EP 545.556 y otras publicaciones. Los niveles de incorporación son preferiblemente hasta 4% en peso, particularmente de 0,1% a 2% en peso, y especialmente de 0,7% a 1,7% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.
Un solubilizador de fragancia es también un componente deseable en muchas composiciones. Tales materiales son emulsionantes que ayudan a la disolución/dispersión de un material fragancia en una composición. Los niveles preferidos de incorporación son de 0,05 a 2%, preferiblemente de 0,1% a 0,5%, en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.
Estos materiales son de particular valor cuando la relación de peso entre el agua y el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} es mayor de 25:75 y especialmente cuando es mayor de 35:65. Los materiales preferidos son los tensioactivos no iónicos de HLB desde 5 hasta 20 y los materiales particularmente preferidos incluyen alcoholes grasos etoxilados, ácidos grasos etoxilados, y aceites etoxilados, siendo un ejemplo de los últimos el PEG-40 aceite de ricino hidrogenado.
Otros aditivos
Otros componentes adicionales que pueden incluirse también son colorantes, conservantes, por ejemplo alquilparabenos de C1-C3, y agentes antiatasco, a concentraciones convencionales.
Debería notarse que ciertos componentes de las composiciones realizan más de una función. Tales componentes son particularmente preferidos como ingredientes adicionales, se usan a menudo ahorrando tanto dinero como espacio de formulación. Los ejemplos de tales componentes incluyen miristato de isopropilo.
Procedimientos de fabricación
Las composiciones de la invención se fabrican generalmente mediante la formación de una disolución del quelante de hierro (III) en el vehículo fluido más el promotor de solubilidad. Un procedimiento particularmente preferido comprende la adición del quelante y una amina orgánica al agua para formar una disolución acuosa, seguida por dilución con el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1} a C_{4} para formar una disolución acuosa de alcohol seguida opcionalmente por presurización con un propulsor volátil licuado. Otros detalles de las composiciones antimicrobianas específicas se dan en los ejemplos.
Ejemplos
(Nótese como el código "carta" se refiere a los ejemplos comparativos).
Ejemplo 1 Preparación de una composición desodorante de aerosol
0,52 gr de DTPA se añadieron en forma de polvo a 65,91 gr de etanol al 96% (p/p). A esta mezcla se añadieron (gota a gota, con agitación) 0,38 g de AMP. La mezcla resultante se agitó, con calentamiento suave (50ºC) durante 30 minutos. 0,34 g de miristato de isopropilo se añadieron a la solución resultante y se mezclaron en ella. La mezcla resultante se encerró en una lata de aluminio de desodorante convencional, que tiene una válvula de acceso, y 36,16 gr de propulsor licuado (CAP 40, ex Calor) que se introdujo dentro de la lata desde una "lata de transferencia" de propulsor, vía la válvula, utilizando un dispositivo de transferencia de polietileno. Finalmente, la lata se equipó con un activador adecuado para permitir la aplicación efectiva por dispersión del producto.
Prueba de actividad desodorante 1
Una composición antimicrobiana de acuerdo con la invención actual (ejemplo 1) y una composición de control (relativa al ejemplo A - faltan el quelante y la amina promotora de solubilidad, véase tabla 1 para las composiciones) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito. Las actuaciones desodorantes de las dos composiciones se probaron de acuerdo con el siguiente protocolo. Los resultados, presentados en la Tabla 1, ilustran el beneficio en actividad desodorante obtenido al usar un ejemplo de acuerdo con la invención. Este beneficio es un resultado directo de la actuación antimicrobiana de la composición.
Protocolo de actividad desodorante
El grupo de personas empleado comprende 50 individuos a quienes se ha dado instrucciones para usar productos desodorantes etanólicos control durante la semana previa a la prueba. Al comienzo de la prueba, las personas del grupo se lavaron con un jabón sin fragancias y se les aplicó el producto de prueba (1,20 gr) a una axila y el producto control (1,20 gr) a la otra. (La aplicación del producto se hizo aleatoria para tomar en cuenta cualquier sesgo izquierda/derecha). A las personas del grupo se les dieron instrucciones de no consumir comida especiada o alcohol, y no lavarse bajo sus propias axilas, durante la duración de la prueba. Al menos tres asesores expertos determinaron la intensidad del mal olor de las axilas a las 5 horas y a las 24 horas después de su aplicación, baremando la intensidad en una escala de 1-5. Tras cada valoración de 24 horas, las personas del grupo se relavaban, y los productos se reaplicaban, como se describió anteriormente en este documento. El procedimiento se repitió 4 veces. Al final del ensayo, los datos se analizaron usando las técnicas estadísticas standard.
TABLA 1 sal DTPA-AMP frente al Control
Componente Ejemplo A Ejemplo 1
DTPA^{1} (como ácido libre) 0 0,51
AMP^{2} 0 0,37
Miristato de isopropilo^{3} 0,33 0,33
CAP40^{4} 35 35
Etanol (96%) Hasta 100 Hasta 100
Intensidad media 5 horas 2,2 1,86
de mal olor^{5} 24 horas 2,36 2,01
Todos los componentes se expresan en porcentaje de peso del total de los componentes añadidos.
1.
Ácido dietilentriaminpentaacético.
2.
2-amino-2-metil-1-propanol, usado para formar la sal amino del quelante.
3.
Emoliente.
4.
Propulsor, mezcla propia de butano, isobutano y propano, ex. Calor.
5.
Las diferencias de mal olor entre las composiciones fueron significativas a un nivel del 99%, tanto después de 5 horas como después de 24 horas (Se requirieron diferencias mínimas para la significación a niveles de confianza de 95% y 99% siendo:
después de 5 horas: 0,14 para el nivel de 95%; 0,19 para el nivel de 99%; después de 24 horas: 0,17 para el nivel de 95%; 0,22 para el nivel de 99%).
Prueba 1 antimicrobiana
El ejemplo 2, indicado en la tabla 2, se preparó de un forma similar al ejemplo 1 y se sometió a la siguiente prueba in vivo de actividad antimicrobiana, conjuntamente con el ejemplo A comparativo.
El grupo empleado comprende a 17 machos quienes han recibido instrucciones para utilizar productos control etanólicos desodorantes durante la semana anterior a la prueba. Durante la primera semana de la prueba, las axilas de los miembros del grupo se lavaron cada mañana con jabón sin fragancia y se les aplicó productos no desodorantes. Durante la segunda semana de la prueba, al procedimiento de lavado le siguió la aplicación del producto de prueba (1,20 gr) a una axila y el producto control (1,20 gr) a la otra. (La aplicación del producto se hizo aleatoria para tomar en cuenta cualquier sesgo izquierda/derecha). A las personas del grupo se les dieron instrucciones de no consumir comida especiada o alcohol, y no lavarse bajo sus propias axilas, durante la duración de la prueba.
Durante la segunda semana, las muestras de la microflora axilar se extrajeron de cada una de las personas del grupo inmediatamente antes del lavado matinal (en uno de los días de la semana distinto del primero). La microflora axilar se extrajo mediante lavado con un tampón fosfato. El extracto fue sometido a diluciones seriadas y plaqueado en un medio selectivo. Esto permitió la determinación del número de unidades formadoras de colonia (abreviadamente en inglés CFU) de bacterias Coryneform, bacterias Staphylococci, y bacterias aeróbicas totales por centímetro cuadrado de piel axilar. Al final de la prueba, los datos se analizaron utilizando técnicas estadísticas standard.
TABLA 2 Resultados anti-microbianos
Componente Ejemplo A Ejemplo 2
DTPA (como ácido libre) 0 0,5
AMP 0 0,38
Miristato de isopropilo 0,33 0,33
Hidroxitolueno butilado 0 0,10
CAP40 35 35
Etanol (96%) Hasta 100 Hasta 100
Resultados (log_{10}CFU)cm^{-2}
Staphylococci spp. 5,63 \pm 0,74 4,29 \pm 0,82
Coryneform spp. 4,64 \pm 1,40 3,46 \pm 1,52
Total de bacterias aeróbicas 5,68 \pm 0,78 4,36 \pm 0,87
Todos los componentes se expresan en porcentaje de peso del total de los componentes añadidos.
Estos resultados ilustran el beneficio antimicrobiano de las composiciones de acuerdo con la invención. Cada una de las reducciones en el número de bacterias fue significativa a nivel del 99%. (El resultado de las Staphylococci fue significativo a nivel 99,9%).
Prueba de actividad desodorante 2
El protocolo de actividad desodorante descrito anteriormente en este documento se usó también para probar la actuación de los ejemplos B y 3 (véase tabla 3).
Estos ejemplos se prepararon de una manera similar a los ejemplos A y 1, con la modificación de que se añadió un material de fragancia a las composiciones un poco antes de la introducción dentro de las latas convencionales de desodorante de aluminio. Los resultados indican que el beneficio de las composiciones de la invención también se encuentra en las composiciones que contienen fragancia.
TABLA 3 sal DTPA-AMP aromatizada frente al Control aromatizado
Componente Ejemplo B Ejemplo 3
DTPA (como ácido libre) 0 0,5
AMP 0 0,37
Miristato de isopropilo 0,33 0,33
Agua 2,53 2,49
CAP40 35 35
Fragancia 1,5 1,5
Etanol (96%) Hasta 100 Hasta 100
TABLA 3 (continuación)
Componente Ejemplo B Ejemplo 3
Intensidad media 5 horas 1,34 1,13
de mal olor^{5} 24 horas 2,07 1,71
Todos los componentes se expresan en porcentaje de peso del total de los componentes añadidos.
Las diferencias de mal olor entre las composiciones fueron significativas al nivel de 99% tanto después de 5 horas como de 24 horas. Se requirieron diferencias mínimas para la significación a niveles de confianza de 95% y 99% de:
después de 5 horas: 0,10 para el nivel de 95%; 0,13 para el nivel de 99%;
después de 24 horas: 0,10 para el nivel de 95%; 0,13 para el nivel de 99%).
Prueba 2 antimicrobiana
Los quelantes indicados en la tabla 4 se sometieron a la siguiente prueba in vitro de la actividad antimicrobiana contra Staphilococcus epidermidis.
Un aislado axilar de S. epidermidis se dejó crecer durante toda una noche en 100 ml de triptona de brote de soja (abreviadamente en inglés TSB, ex Oxoid Ltd.). 10 ml de este cultivo se tomaron y sometieron a centrifugación. Las células separadas se resuspendieron en 10 ml de solución salina con tampón fosfato y el procedimiento de la centrifugación se repitió. Las células lavadas se resuspendieron en 10 ml de solución salina con tampón fosfato para dar el inóculo.
100 ml de medio semisintético (SSM) [conteniendo (NH_{4})2SO_{4} (0,066 g), MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O (0,012 g), KCl (0,1 g), KH_{2}PO_{4} (0,27 g), Na_{2}HPO_{4} (1,43 g), tiamina (0,1 mg), biotina (0,05 mg), peptona P (0,05 g), glucosa (2,0 mmoles))] se esterilizaron autoclavándolos a 121ºC durante 20 minutos, Después de la esterilización, se ajustó el pH a 6,7 con HCl para dar el medio control. El medio de ensayo que contiene el quelante se preparó de una manera similar, introduciéndose el quelante a una concentración de 5 x 10^{-5} mol\cdotdm^{-3}, antes del ajuste de pH con HCl.
100 \mul del inóculo se introdujeron en cada uno de los medios de prueba y en el medio control. Los cultivos se incubaron a 37ºC (con agitación a 200 rpm) durante 16 horas. Después de este tiempo, la densidad óptica de los cultivos se midió a 600 nm para determinar la extensión del crecimiento de las bacterias. Mediante comparación de la densidad óptica del cultivo en presencia del agente quelante con la del control, el porcentaje de inhibición de crecimiento se estableció para cada uno de los quelantes. (las medidas de densidad óptica se realizaron en diluciones 1 a 4 de los cultivos con un 0,9% (p/v) de solución salina, usando cubetas de 1 cm de longitud del recorrido de la luz a través del tubo, en un espectrofotómetro Pharmacia Biotech Ultrospec 200).
TABLA 4 Resultados de la prueba de actividad antimicrobiana
Quelante Log_{10}K Inhibición del crecimiento (%)
EDDHA 35,5 >70
DTPA 28,6 >70
CDTA 28,05 >70
TTHA 26,8 >70
EDTA 25,1 >70
EDDS 22,0 18
TABLA 4 (continuación)
Quelante Log_{10}K Inhibición del crecimiento (%)
EGTA^{1} 20,5 21
NTA^{2} 15,9 6
1. Ácido etilenglicol-O,O'-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético.
2. Ácido nitrilotriacético.
La tabla 4 también indica la constante de unión (K) a hierro (III) de los quelantes probados. Los resultados demuestran que sólo los quelantes que tienen una constante de unión a hierro (III) mayor de 10^{22} tienen una actividad antimicrobiana aceptable. Mientras que los quelantes de más baja afinidad por hierro (III) tuvieron alguna actividad antimicrobiana en la prueba, los valores de inhibición obtenidos indican claramente la inferioridad de estos materiales.
Ejemplos del 4 al 7
Otras composiciones de aerosol
Las composiciones de sales de DTPA se prepararon de acuerdo con la tabla 5. Las disoluciones de 76 mmol\cdotkg^{-1} de las sales quelante-amina indicada en 96:4 (p/p) etanol/agua, también contienen perfume (1,5% p/p), y miristato de isopropilo (0,33% p/p), siendo presurizados a aproximadamente 2,7 bares con una mezcla propia de propano, isobutano, y N-butano (CAP40, 22:24:54, ex Calor). Los sistemas presurizados resultantes contenían propulsor licuado:base en la relación de peso 35:65, estando presente el DTPA a aproximadamente 13 mmol\cdotkg^{-1}, en base al peso total de todos los componentes presentes, incluidos los propulsores. Todos estos productos fueron disoluciones homogéneas.
TABLA 5 sales de DTPA en 96% de Etanol y CAP40
Componente Ejemplo
4 5 6 7
DTPA (como ácido libre) 0,5 0,5 0,5 0,5
Diisopropanolamina 0,42 0 0 0
AMP 0 0,37 0 0
2-amino-2-butanol 0 0 0,31 0
Ciclohexilamina 0 0 0 0,42
Miristato de isopropilo 0,33 0,33 0,33 0,33
Agua 2,55 2,56 2,55 2,55
CAP40 35 35 35 35
Etanol Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
Todos los componentes se expresan en porcentaje de peso del total de componente añadidos.
Composiciones para administradores de bola
Los ejemplos del 8 al 11, ilustrados en la tabla 6, se prepararon de la siguiente manera. El quelante ácido indicado (1 gr o 0,5 gr) se añadió a 20 g de agua. El pH se ajustó a aproximadamente 7,0 mediante adición gota a gota de una disolución 1 M de hidróxido sódico. La hidroxipropilcelulosa (abreviadamente HPC) (0,65 g) se añadió por separado al etanol (60 g), mientras se cizallaba a una velocidad de aproximadamente 8000 rpm en un mezclador Silverson L4RT (ex. Silverson, Chesam, Bucks). A la disolución homogénea resultante se le permitió enfriarse a temperatura ambiente y el aceite de fragancia y el solubilizador de fragancia se añadieron entonces con agitación. La disolución etanólica de HPC se mezcló entonces con la solución acuosa de la sal del quelante y el peso total ajustado a 100 g con agua.
TABLA 6 Composiciones para administradores de bola con 60% de etanol
Componente Ejemplo
8 9 10 11
Na_{3}DTPA 0,5 1,0 0 0
Na_{3}EDTA 0 0 0,5 1,0
Etanol 60 60 60 60
HPC 0,65 0,65 0,65 0,65
Cremofor RH410^{1} 0,2 0,2 0,2 0,2
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5
Agua Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
1. Solubilizador de fragancia (PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, ex BASF).
La cantidad de quelante indicada es la cantidad de ácido libre añadido -éste se ajustó entonces a pH 7,0 con NaOH.
Todos los componentes se expresan en porcentaje en peso de la composición total.
Los ejemplos del 12 al 15, véase tabla 7, se prepararon de forma análoga a los ejemplos del 8 al 11; la únicas diferencias fueron el uso de etanolamina (abreviadamente EA) para llevar a la disolución acuosa del quelante a pH 7,0, la omisión del solubilizador de perfume, y la incorporación de etanol al 70% en la composición final.
TABLA 7 Composiciones para administradores de bola con 70% de etanol
Componente Ejemplo
12 13 14 15
Ea_{3}DTPA 0,5 1,0 0 0
EAa_{3}EDTA 0 0 0,5 1,0
Etanol 70 70 70 70
HPC 0,65 0,65 0,65 0,65
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5
Agua Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
La cantidad de quelante indicada es la cantidad de ácido libre añadido -esto se ajustó entonces a pH 7,0 con EA.
Todos los componentes se expresan en porcentaje en peso de la composición total.
Los ejemplos del 16 al 19, véase tabla 8, se prepararon de forma análoga a los ejemplos del 12 al 15; las únicas diferencias fueron el uso de AMP para llevar a la disolución acuosa del quelante a pH 7,0 y la incorporación de un 80% de etanol.
TABLA 8 Composiciones para administradores de bola con 80% de etanol
Componente Ejemplo
16 17 18 19
AMP_{3}DTPA 0,5 1,0 0 0
AMP_{3}EDTA 0 0 0,5 1,0
Etanol 80 80 80 80
HPC 0,65 0,65 0,65 0,65
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5
Agua Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
La cantidad de quelante indicado es la cantidad de ácido libre añadido -esto se ajustó entonces a pH 7,0 con
2-amino-2-metil-1-propanol (abreviadamente AMP).
Todos los componentes se expresan en porcentaje en peso de la composición total.
Composiciones para pulverizador de apretar/de bomba
Los ejemplos del 20 al 25, como se ilustra en la tabla 9, se prepararon de forma análogasimilar a los ejemplos del 12 al 15. Las sales del quelante se formaron mediante neutralización del ácido quelante a pH 7 con la base indicada (1M de hidróxido de sodio de etanolamina pura [abreviadamente EA]).
TABLA 9 Composiciones para Pulverizador de Apretar/de Bomba con 70% de Etanol
Componente Ejemplo
20 21 22 23 24 25
EDTPA 1,0 0 0 1,0 0 0
DTPA 0 1,0 0 0 1,0 0
EDDHA^{1} 0 0 1,0 0 0 1,0
Base 1M NaOH sí sí sí no no no
Base EA no no no sí sí sí
Glicerol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Etanol 70 70 70 70 70 70
Agua Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
1. N,N'-etilenebis[2-(2-hidroxifenil)glicina]
La cantidad de base usada fue la requerida para neutralizar el quelante a pH 7,0 en 20 g de agua. Todos los otros componentes se expresan como porcentaje en peso de la composición total. (La cantidad de quelante indicada es la cantidad de ácido libre añadida).
\newpage
Se prepararon composiciones análogas para pulverizador de apretar/de bomba con un nivel del 80% de etanol y sales AMP de los quelantes anteriormente mencionados en este documento a niveles de 0,5% a 1,0% en peso (del quelante en la forma ácida). Otras composiciones análogas para pulverizador de apretar/de bomba se prepararon también comprendiendo un 0,05% en peso de triclosan (2',4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil éter).
Otras composiciones de aerosol
Para cada uno de los ejemplos del 26 al 32 (tabla 10), DTPA (2,00 g) se añadió en forma de polvo al agua desmineralizada (2,40 g). A cada mezcla, se le añadió/añadieron la(s) amina(s) orgánica(s) indicada(s), gota a gota con agitación. El peso en gramos de la(s) amina(s) orgánica(s) añadida(s) fue cuatro veces el peso en porcentaje indicado en la tabla 5. Las mezclas resultantes se prepararon cada una hasta 20 g con etanol anhidro y se agitaron hasta que se obtuvo una disolución homogénea.
Independientemente, para cada ejemplo, se preparó una disolución de etanol anhidro (30 g), miristato de isopropilo (1 g) e hidroxitolueno butilado (0,1 g). Para cada ejemplo, esta disolución se mezcló con 5 g de la disolución apropiada contenedora de aminas. A cada mezcla se añadieron después fragancia (1,5 g) y etanol anhidro (hasta 45 g). Las composiciones base resultantes de 45 g se elaboraron en productos de aerosol por la adición de 55 g de CAP40, usando la misma técnica que la descrita para el ejemplo 1.
TABLA 10 Composiciones de aerosol altas en propulsor
Componente Ejemplo
26 27 28 29 30 31 32
DTPA 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
BHT 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
AMO 0 0,25 0 0 0,09 0 0
DMAMP^{1} 0,49 0 0 0 0 0 0
CHA^{2} 0 0,20 0,42 0 0 0 0
DIPA^{3} 0 0 0 0,41 0,32 0 0
t-BA^{4} 0 0 0 0 0 0,31 0
DEHA^{5} 0 0 0 0 0 0 0,54
IPM^{6} 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Agua 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
CAP40 55 55 55 55 55 55 55
Etanol Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta
100 100 100 100 100 100 100
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
1.
2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-1-propanol.
2.
Ciclohexilamina.
3.
Diisopropilamina.
4.
Terc-butilamina.
5.
N,N-dietilhexilamina.
6.
Miristato de isopropilo.
Todas las composiciones descritas anteriormente fueron disoluciones homogéneas. Una composición similar preparada usando únicamente 0,37 g de AMP como la amina orgánica se separó marcada y definitivamente en dos fases. Estos resultados ilustran la preferencia por las aminas no hidroxiladas o terciarias (es decir, aminas libre de cualquier enlace O-H o N-H) en tales sistemas hidrofóbicos.
Los ejemplos del 33 al 36 (tabla 11) se prepararon de forma análoga a los ejemplos del 26 al 32. Nótese, por favor, que esas composiciones comprenden cada una un 45% de propulsor hidrocarburo.
TABLA 11 Otras composiciones de aerosol altas en propulsor
Componente Ejemplo
33 34 35 36
DTPA (como ácido libre) 0,5 0,5 0,5 0,5
BHT 0 0,1 0,1 0,1
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5
AMP 0,38 0,38 0,38 0,38
Migliol 840^{1} 5,0 0 0 0
1,2-pentanodiol 0 6,0 0 0
1,2-hexanodiol 0 0 3,00 0
Carbonato de propileno 0 0 0 5,0
Agua 1,9 1,9 2,0 0,3
Etanol Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
CAP40 45 45 45 45
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
1.
Dicaprato/caprilato de propilenglicol, ex Condea.
Los ejemplos del 33 al 36 fueron todos composiciones de disoluciones homogéneas. El etanol y el agua en los ejemplos del 33 al 35 se añadieron en la forma de un 96% p/p de etanol, mientras que el etanol y el agua en el ejemplo 36 se añadieron en forma de 99,4% p/p de etanol. Cuando las composiciones análogas se prepararon sin glicerol o derivados del mismo, las composiciones resultantes se separaron marcadamente y definitivamente en dos fases. Estos resultados ilustran la preferencia por un glicol o derivado del mismo cuando más del 40% del propulsor hidrocarburo está presente. Además, el ejemplo 36 ilustra una composición de disolución de aerosol que incluye un vehículo fluido de etanol, DTPA, AMP, y carbonato de propileno que tienen una relación en peso de etanol/agua mayor de 99:1.
Los ejemplos del 37 al 40 (tabla 12) se prepararon de una forma análoga a los ejemplos del 26 al 32. Nótese por favor, que esas composiciones comprenden cada una un 55% de propulsor hidrocarburo.
TABLA 12 Otras composiciones de aerosol altas en propulsor
Componente Ejemplo
37 38 39 40
DTPA (como ácido libre) 0,5 0,5 0,5 0,5
Fragancia 1,5 1,5 1,5 1,5
AMP 0,38 0,38 0,38 0,38
Migliol 840^{1} 6,0 0 0 0
1,2-pentanodiol 0 6,0 0 0
1,2-hexanodiol 0 0 3,0 0
1,2-octanodiol 0 0 0 3,0
Agua 0 0 0 1,6
Etanol Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
CAP40 55 55 55 55
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
Los ejemplos del 37 al 40 fueron todos composiciones de disoluciones homogéneas. El etanol y el agua en el ejemplo 40 se añadieron en la forma de un 96% p/p de etanol, mientras que en los ejemplos del 37 a al 39, se usó de etanol anhidro. Cuando se prepararon composiciones análogas sin el glicol o derivados del mismo las composiciones resultantes se dividieron en dos fases. Estos resultados ilustran la preferencia por un glicol o derivados del mismo cuando por encima del 50% del hidrocarburo propulsor está presente. Además, los ejemplos 37 a 39 ilustran disoluciones homogéneas de composiciones de aerosol que comprenden un vehículo fluido de etanol, DTPA, AMP, y glicol o derivados de los mismos, que tienen una relación en peso de etanol/agua mayor de 99:1.
Composiciones de aerosol dtpa-tetraalquilamonio
Las composiciones de sal DTPA-tetraalquilamonio indicadas en la tabla 13 se prepararon en una manera similar a los ejemplos del 26 al 32. Se usaron las sales de hidróxido de tetralaquilamonio indicadas en lugar de las aminas de los ejemplos 26 a 32, para formar las sales de DTPA de acuerdo con la siguiente ecuación:
3,3R_{4}N^{+} OH^{-} + X(CH_{2}COOH)_{5} \rightarrow X(CH_{2}COOH)_{1,7}(CH_{2}COO^{-}R_{4}N^{+})_{3,3} + 3,3 H_{2}O
donde R es metilo, etilo, o n-butilo y X es el grupo de la estructura de DTPA que forma enlaces con los grupos acetato.
TABLA 13 Composición de aerosol DTPA-tetrabutilamonio
Componente Ejemplo 41 Ejemplo42 Ejemplo 43
DTPA (como ácido libre) 0,5 0,5 0,5
Me_{4}N^{+} OH^{-} 0,38 0
Et_{4}N^{+} OH^{-} 0 0,62 0
Bu_{4}N^{+} OH^{-} 0 0 1,09
IPM 1,0 1,0 1,0
Agua^{1} 1,15 1,15 1,63
CAP40 55 55 55
Fragancia 1,5 1,5 1,5
BTH 0,1 0,1 0,1
Etanol Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
1.
El nivel de agua excluye la formada en la reacción entre el DTPA y el hidróxido de tetraalquilamonio.
Composiciones de aerosol con propulsores polares
Los ejemplos del 44 al 46 (tabla 14) se prepararon de una manera similar a los ejemplos del 26 al 32, con el hidróxido de tetrabutilamonio usándose en lugar de una amina libre en el ejemplo 44.
TABLA 14 Composiciones de aerosol con propulsores polares
Componente Ejemplo
44 45 46
DTPA 0,5 0,5 0,5
Bu_{4}N^{+} OH^{-} 1,09 0 0
AMP 0 0,38 0,38
IPM 1,0 0,25 0,25
Agua 1,64 17,5 0,5
1,1-difluoroetano 35 0 35
Éter dimetilo 0 45 0
Etanol Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 
\newpage
Prueba de actividad desodorante 3
El protocolo de actividad desodorante descrito previamente se usó para comparar la actividad del ejemplo 27 (vide supra) con la del ejemplo comparativo C, la composición que se indica en la tabla 15 (de forma conjunta con una reproducción de la composición del ejemplo 27, por conveniencia). El ejemplo comparativo C se preparó de una manera análoga al ejemplo 27.
TABLA 15 Ejemplo 27 frente al Control
Componente Ejemplo C Ejemplo 27
DTPA (como ácido libre) 0 0,5
BHT 0 0,1
Fragancia 1,5 1,5
AMP 0 0,25
Ciclohexilamina 0 0,20
Miristato de isopropilo 1,0 1,0
Agua 0,6 0,6
CAP40 55 55
Etanol Hasta 100 Hasta 100
Intensidad de mal 5 horas 0,87 0,71
olor media 24 horas 1,77 1,35
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
Las diferencias en el mal olor entre las composiciones fueron significativas al nivel de 99% después de 5 y después de 24 horas. (Las diferencias mínimas requeridas para la significación al nivel de confianza del 99% fueron:
después de 5 horas: 0,13;
después de 24 horas: 0,14).
Estos resultados ilustraron la excelente actuación desodorante conseguible usando una composición desodorante que incluya un vehículo fluido de etanol, DTPA, amina orgánica, y un agente antimicrobiano adicional.
Prueba de intensidad de fragancia
Las composiciones indicadas en la tabla 16 se prepararon en una manera análoga a los ejemplos del 26 al 32 (con el uso de etanol al 96% v/v, en lugar de un etanol anhidro). Las composiciones se aplicaron y evaluaron en una manera análoga al protocolo desodorante descrito previamente, siendo la única diferencia que se evaluó la intensidad de fragancia en las axilas, en lugar de el mal olor axilar.
TABLA 16 Beneficios de la intensidad de fragancia
Componente Ejemplo D Ejemplo 47
DTPA (como ácido libre) 0 0,5
AMP 0 0,38
Miristato de isopropilo 0,33 0,33
Agua 0,50 0,50
CAP40 35 35
Fragancia 1,85 1,85
BHT 0 0,1
Etanol Hasta 100 Hasta 100
Intensidad de 5 horas 1,93 2,07
mal olor media 24 horas 0,24 0,37
Todos los componentes se expresan como porcentajes en peso del total de los componentes añadidos.
Las diferencias en las intensidades de fragancia observadas fueron significativas a un nivel del 95% después de 5 horas y fueron significativas a un nivel del 99% después de 24 horas. Estos resultados ilustran que los beneficios antimicrobianos de las composiciones de la invención pueden manifestarse por sí mismos como una intensidad de fragancia mejorada.

Claims (26)

1. Una composición antimicrobiana que comprende:
(i) un vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4}, presente a un nivel mayor del 50% en peso de la composición total (excluyendo cualquier propulsor volátil presente);
(ii) un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor;
(iii) un promotor de solubilidad seleccionado del grupo consistente en:
(a) agua;
(b) una amina orgánica;
(c) un alcohol polihidróxido o un derivado del mismo;
(d) un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono u oxígeno-carbono;
(e) cualquier combinación de (a) a (d).
2. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el promotor de solubilidad es agua o un propulsor volátil seleccionado del grupo que consiste en éter de dimetilo, 1,1-difluoroetano, 1-trifluoro-2-fluoroetano, dióxido de carbono, y mezclas de los mismos.
3. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es una composición desodorante para usar sobre el cuerpo humano o sobre una prenda usada muy próxima al mismo.
4. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una disolución homogénea.
5. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 4, que es una disolución homogénea en etanol acuoso.
6. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua es mayor que 65:35.
7. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua es mayor que 75:25 y la composición comprende una amina orgánica.
8. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual la amina orgánica está presente a un nivel suficiente para neutralizar al menos el 60% de cualquier grupo ácido del quelante de hierro (III).
9. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la cual la amina orgánica está presente a un nivel suficiente para conducir a una disolución acuosa de la sal del quelante que tiene un pH de 6 a 8 (a una concentración molar de la sal del quelante igual a la presente en la composición).
10. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el quelante de hierro (III) es un ácido poliaminocarboxílico o una sal del mismo.
11. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el quelante de hierro (III) tiene una forma ácida con al menos cinco grupos ácidos ionizables.
12. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual el quelante de hierro (III) es ácido dietilentriaminpentaacético o una sal del mismo.
13. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el quelante está presente a una concentración de 0,01% a 10% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.
14. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente antimicrobiano adicional.
15. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 14 en la cual el agente antimicrobiano adicional es un bactericida catiónico.
16. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende material de fragancia hasta un 4% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.
17. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un propulsor volátil.
18. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 17 en la cual el propulsor volátil comprende del 30 a 99% en peso del total de la composición.
19. Una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende más del 40% en peso del propulsor volátil y un promotor de solubilidad seleccionado del grupo que comprende:
(a) una amina orgánica libre de cualesquiera enlaces N-H y/o libre de cualesquiera enlaces O-H;
(b) una amina orgánica y un alcohol polihidróxido o derivado del mismo;
(c) una amina orgánica y un propulsor volátil que tienen enlaces flúor-carbono o oxígeno-carbono.
20. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en la cual la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua está entre 95:5 y 99:1.
21. Una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en la cual la relación en peso entre el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} y el agua es mayor que 99:1.
22. Un procedimiento de control de las cifras microbianas, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación a un sustrato de una composición antimicrobiana de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
23. Un procedimiento cosmético para inhibir la generación de malos olores que comprende la aplicación tópica al cuerpo humano o a una prenda usada muy próxima al mismo de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21.
24. Un procedimiento cosmético para liberar una fragancia de intensidad mejorada que comprende la aplicación tópica al cuerpo humano o a una prenda usada muy próxima al mismo de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 que comprende también un material de fragancia.
25. Un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana, comprendiendo dicho procedimiento la formación de una disolución de un quelante de hierro (III) que tiene una constante de unión a hierro (III) de 10^{26} o mayor en un vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4}, presente a un nivel de al menos el 25% en peso de la composición total (excluido cualquier propulsor volátil presente), y comprende también un promotor de solubilidad seleccionado del grupo consistente en:
(a) agua;
(b) una amina orgánica;
(c) un alcohol polihídrico o un derivado del mismo;
(d) un propulsor volátil que tiene enlaces flúor-carbono u oxígeno-carbono;
(e) cualquier combinación de (a) y (d).
26. Un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende la adición de un quelante y una amina orgánica al agua para formar una solución acuosa, seguida de dilución con el vehículo fluido alcohol monohídrico de C_{1}-C_{4} para formar una disolución acuosa de alcohol, seguida opcionalmente de presurización con un propulsor volátil licuado.
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