ES2288922T3 - Composiciones antimicrobianas que comprenden una sal de un quelante de metales de transicion. - Google Patents

Abstract

Una composición antimicrobiana para su uso sobre la superficie exterior del cuerpo humano o sobre una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo que comprende un material vehículo y una sal de un quelante de metales de transición que comprende un anión quelante de metales de transición y un catión orgánico, caracterizada porque comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C1-C10.

Description

Composiciones antimicrobianas que comprenden una sal de un quelante de metales de transición.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de las composiciones antimicrobianas y a procedimientos para reducir el número de microbios. En particular, esta invención se refiere a reducir el número de microbios sobre la superficie del cuerpo humano o en estrecha proximidad con el mismo y reducir así el mal olor corporal. Las composiciones y procedimientos implicados utilizan sales quelantes de metales de transición particulares como agentes antimicrobianos. Cuando se usan sobre el cuerpo humano, las composiciones y procedimientos de la invención se obtiene el mayor beneficio cuando se usan sobre las zonas del cuerpo humano de peor olor, por ejemplo las zonas debajo de los brazos o los
pies.

Antecedentes

Los agentes antimicrobianos pueden funcionar mediante una variedad de medios. Cuando se usan sobre el cuerpo humano, tales agentes pueden reducir significativamente el número de microbios reduciendo la transpiración o bien afectando directamente a los microorganismos sobre la superficie corporal tal como se representa en el presente documento por la piel. Esta última clase de agentes, denominados a menudo agentes desodorantes, es a la que se refiere principalmente esta invención.

La mayoría de los agentes desodorantes reducen el número de microorganismos viables sobre la superficie de la piel. Se sabe bien que el sudor es normalmente inodoro hasta que se ha degradado por la microflora cutánea. Los desodorantes típicos incluyen etanol y triclosán (2',4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil éter) que es un agente antimicrobiano bien conocido. Sin embargo, el efecto desodorante obtenido con tales desodorantes desaparece con el paso del tiempo y la microflora recupera progresivamente su número.

Por tanto, hay un requisito continuo de composiciones desodorantes eficaces y de larga duración en el mercado. El problema que debe solucionarse no es simplemente reducir el número de microbios sobre la superficie corporal; es igualmente importante mantener un número de microbios bajo (particularmente un número de bacterias bajo) sobre la superficie corporal (particularmente en las zonas con peor olor, por ejemplo las axilas).

Ciertos quelantes de metales de transición se han incorporado anteriormente en composiciones desodorantes. El documento US 4.356.190 (Personal Products Co.) da a conocer el uso de compuestos de ácido aminopolicarboxílico seleccionados para inhibir la formación de ácidos grasos de cadena corta por Corynebacterium sobre la superficie de la piel. Para la aplicación tópica, se menciona que se prefieren las sales de alcanolamina. Se menciona que las sales especialmente preferidas son sales de di y trialcanolamina tales como sales de trietanolamina, dietanolamina y triisopropanolamina. También se menciona que pueden emplearse disolventes, incluyendo disolventes orgánicos, compatibles con el sistema en el que se incorpora el quelante.

Debe observarse que la selección de contraiones para quelantes en composiciones antimicrobianas tiene relación con un problema adicional común en el campo de composiciones antimicrobianas: el de la compatibilidad de los componentes y la estabilidad de los productos (véase más adelante).

El documento WO 97/02010 (Procter and Gamble Co.) da a conocer el uso de quelantes seleccionados de las clases del ácido succínico, ácido glutárico y ácido fosfónico como compuestos bactericidas. La única sal quelante que en realidad se pone como ejemplo es el etilendiaminadisuccinato trisódico (Na_{3}EDDS).

El documento WO 97/44006 (Ciba Speciality Chemicals Holding, Inc.) reivindica el uso de agentes complejantes que contienen nitrógeno para el tratamiento antimicrobiano de la piel y de materiales de fibra textil. Los agentes complejantes particulares mencionados incluyen los formados a partir de la neutralización de EDDS con etanolamina o laurilamina. También se dan a conocer composiciones desodorantes que comprenden EDDS.

El documento WO 97/01360 (Concat Ltd.) reivindica un procedimiento para inhibir el crecimiento bacteriano usando compuestos de poliaza sustituidos particulares que muestran afinidad por los elementos de la primera serie de transición. Se menciona que pueden formarse sales compatibles mediante la neutralización con bases inorgánicas u orgánicas, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, en particular, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetilglucamina y N-metilglucamina.

Otras patentes indican que los quelantes de metales de transición pueden mejorar la eficacia de antimicrobianos particulares conocidos. El documento WO 89/12399 (Public Health Research Institute de la ciudad de Nueva York) da a conocer el rendimiento mejorado de bacteriocinas que contienen lantionina en composiciones que también comprenden un quelante de metales de transición. El documento WO 97/09974 (Laboratoire Medix) da a conocer composiciones que comprenden clorhexidina y un quelante. El documento EP 0019670 B1 (Glyco Chemicals, Inc.) da a conocer composiciones antimicrobianas que comprenden un producto de condensación de 5,5-dimetilhidantoína y formaldehído en combinación con un agente quelante soluble en agua seleccionado de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) o las sales de metales alcalinos de los mismos. El documento US 4.199.602 (Economics Laboratory, Inc.) da a conocer la potenciación de nitroalcanos antimicrobianos mediante agentes quelantes de tipo aminocarboxílico. El documento US 5.688.516 (Universidad de Texas System et al) da a conocer composiciones que comprenden antimicrobianos no glucopeptídicos (distintos de vancomicina) en combinación con una selección de componentes, incluyendo un agente quelante. El documento WO 99/10017 (Universidad de Texas System et al) da a conocer un procedimiento para controlar el crecimiento de microorganismos usando un agente quelante y un agente antimicrobiano. El documento GB 1.420.946 (Beecham Group Ltd.) da a conocer que puede aumentarse ampliamente la actividad de antimicrobianos fenólicos seleccionados mediante determinados agentes quelantes, en particular la sal disódica de EDTA.

También se han dado a conocer quelantes como adyuvantes de formulación en composiciones cosméticas en barra. El documento US 5.798.094 (Gillette Company) da a conocer el uso del 0,3 al 1,6% de una sal de metal alcalino de un agente quelante en barras cosméticas para ayudar a lograr transparencia; el documento US 5.516.511 (Procter and Gamble Co.) da a conocer composiciones en gel antitranspirantes particulares en las que se usan quelantes durante la fabricación para evitar la reacción entre el material activo y el gelificante primario; y el documento US 5.849.276 (Procter and Gamble Co.) menciona quelantes en composiciones antitranspirantes en barra, aunque se menciona que tales materiales son componentes "no activos" opcionales.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a la mejora de los dos problemas de composiciones antimicrobianas aludidos anteriormente: el problema de obtener actividad antimicrobiana prolongada, junto con el problema de obtener la compatibilidad de los componentes y la estabilidad de los productos.

Ahora se ha descubierto que las composiciones antimicrobianas que comprenden determinadas sales quelantes de metales de transición proporcionan actividad antimicrobiana prolongada, por ejemplo que dura un día, y mayor compatibilidad con otros componentes comunes de las composiciones antimicrobianas, en particular disolventes orgánicos como etanol. La actividad antimicrobiana prolongada a menudo se manifiesta por sí misma como un beneficio en la capacidad desodorante de larga duración. La mayor compatibilidad de las sales quelantes de la invención conduce a una mayor flexibilidad de formulación; por ejemplo, generalmente pueden prepararse disoluciones homogéneas en una gama de disolventes orgánicos, manteniéndose la homogeneidad en al menos algunas disoluciones incluso en presencia de otros componentes sumamente hidrófobos adicionales, incluso a presión elevada, tal como se encuentra en productos en aerosol. Las disoluciones orgánicas de las sales quelantes de la invención ofrecen ventajas con respecto a muchos de los problemas asociados con productos en suspensión alternativos, por ejemplo bloqueo de válvulas, sedimentación y aglomeración de los sólidos suspendidos y aplicación no uniforme a la superficie que requiere tratamiento.

Un beneficio adicional de las composiciones antimicrobianas de la invención es que pueden formularse, si se desea, con niveles de agua relativamente bajos. Esto puede ser valioso en composiciones aplicadas al cuerpo humano, dado que las composiciones que contienen niveles de agua relativamente altos pueden provocar en ocasiones una sensación de humedad indeseable con su aplicación. También puede ser beneficioso con respecto a la elección del envase: las composiciones con bajo contenido en agua permiten que se usen envases metálicos con menor riesgo de corrosión. Un beneficio adicional de las composiciones que tienen bajos niveles de agua es su compatibilidad con componentes hidrófobos adicionales, por ejemplo componentes de perfume (véase "Perfumery: practice and principles", R.R. Calkin y S. Jellinek, [Wiley, 1994, pág.171]).

Por tanto, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición antimicrobiana para su uso sobre la superficie exterior del cuerpo humano o sobre una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo que comprende un material vehículo y una sal de un quelante de metales de transición que comprende un anión quelante de metales de transición y un catión orgánico, caracterizada porque el catión comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}.

En el presente documento, los grupos hidroxilo son cualquier grupo O-H presente en el catión orgánico y los grupos hidrocarbilo son radicales que contienen únicamente átomos de carbono e hidrógeno.

Según un segundo aspecto relacionado de la presente invención, se proporciona una composición antimicrobiana que comprende una disolución en un disolvente orgánico de una sal de un quelante de metales de transición que comprende un quelante aniónico para un metal de transición y un catión orgánico, caracterizada porque el catión comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}. En realizaciones preferidas, tales composiciones antimicrobianas funcionan como composiciones desodorantes; en otras realizaciones preferidas hay menos del 50% en peso de agua presente en la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil que pueda estar presente.

Según un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento cosmético para controlar el número de microbios, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación a la superficie exterior del cuerpo humano o a una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo de una composición antimicrobiana que comprende un material vehículo y una sal de un quelante de metales de transición que comprende un anión quelante de metales de transición y un catión orgánico, caracterizado porque el catión comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}. Una realización particular de este aspecto de la invención comprende la aplicación de una composición antimicrobiana que comprende una disolución en un disolvente orgánico de la sal quelante del metales de transición. Una aplicación de este aspecto de la invención es el control del número de microbios sobre la superficie exterior del cuerpo humano, por ejemplo la piel. Tal aplicación puede representar un procedimiento para inhibir la generación de mal olor corporal humano. También puede usarse este procedimiento para administrar intensidad de fragancia potenciada a partir de una composición que contiene fragancia según la
invención.

Según un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana, comprendiendo dicho procedimiento la formación de una disolución en un disolvente orgánico de una sal quelante de metales de transición que comprende un anión quelante de metales de transición y un catión orgánico, caracterizado porque el catión comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}.

Descripción detallada

Las composiciones antimicrobianas novedosas de la invención funcionan inesperadamente bien en cuanto a la eficacia antimicrobiana y mantenimiento de bajo mal olor, particularmente cuando se aplican al cuerpo humano. Sin desear limitarse por la teoría, se plantea la hipótesis de que tras la reducción del número de microbios por otros agentes aplicados conjuntamente y/o mediante algún tratamiento externo como lavado, la sal quelante inhibe eficazmente la captación de los nutrientes iónicos de metales de transición esenciales por los microbios restantes, minimizando así su nuevo crecimiento. Además, la invención ofrece ventajas significativas en cuanto a la compatibilidad de los componentes y la estabilidad del producto. Las sales quelantes descritas se incorporan fácilmente en disolventes orgánicos y proporcionan una amplia compatibilidad con otros componentes. Sin querer limitarse por la teoría, se plantea la hipótesis de que se necesita el catión de la sal quelante para que sea relativamente hidrófobo, con el fin de compensar la naturaleza hidrófila del anión de la sal quelante. Por tanto, los cationes de la sal quelante comprenden sólo grupos hidroxilo limitados y comprenden al menos un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}.

Las composiciones preferidas de la invención son disoluciones homogéneas. Tales composiciones en disolución tienen ventajas con respecto a muchos de los problemas asociados con las composiciones en suspensión alternativas; por ejemplo, pueden reducirse el bloqueo de válvulas, sedimentación y aglomeración de los sólidos suspendidos y la aplicación no uniforme.

Cuando la invención adopta la forma de una disolución de la sal quelante en un disolvente orgánico, es ventajoso que la sal quelante y el disolvente orgánico seleccionados sean sumamente compatibles. Tales disoluciones de sal quelante en disolvente orgánico son preferiblemente de una concentración del 0,5% al 5% en peso. Se prefiere que la sal sea soluble en el disolvente orgánico en presencia de menos del 10% en peso de agua en el sistema de disolvente, más preferiblemente en presencia de menos del 5% en peso de agua, y lo más preferiblemente en presencia de menos del 1% en peso de agua en el sistema de disolvente.

La sal quelante puede estar presente en composiciones de la invención en cualquier forma. Por ejemplo, puede diluirse la sal quelante con un propulsor volátil y usarse como un aerosol; con un líquido y usarse, por ejemplo, como un producto de tipo "roll-on" (con bola movible) o pulverización por presión; o con un espesativo o estructurante y usarse, por ejemplo, como un producto en barra sólido, gel o crema.

Las composiciones de la invención están destinadas para la aplicación a la superficie exterior del cuerpo humano, en particular a la piel, o a una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo, tales como zapatos, calcetines o ropa interior. El modo de aplicación anterior excluye el uso en cavidades corporales tales como la boca. El último modo de aplicación excluye el uso de composiciones de lavado de ropa.

Pueden aplicarse las composiciones de la invención a la superficie que requiere tratamiento mediante cualquier medio. Por ejemplo, podrían absorberse productos líquidos sobre una matriz de vehículo como papel, tejido o esponja y aplicarse poniendo en contacto dicha matriz de vehículo con la superficie. Podrían aplicarse productos sólidos o semisólidos mediante contacto directo o podrían disolverse o dispersarse en un medio líquido antes de la
aplicación.

Quelantes

Las sales quelantes de metales de transición preferidas tienen aniones que presentan afinidad por hierro (III), preferiblemente alta afinidad por hierro (III); es decir, una constante de unión para hierro (III) superior a 10^{10}, o, para un rendimiento óptimo; superior a 10^{26}. La "constante de unión para hierro (III)" a la que se hace referencia anteriormente es la constante de estabilidad absoluta para el complejo quelante-hierro (III). Tales valores son independientes del pH y se miden en la forma más aniónica, totalmente desprotonada del quelante. Las mediciones pueden hacerse potenciométricamente, y en una variedad de otras formas. Pueden encontrarse los detalles completos de procedimientos adecuados en "Determination and Use of Stability Constants", A. E. Martell y R. J. Motekaitis (VCH, Nueva York, 1989). Pueden encontrarse tablas de valores aplicables en numerosas fuentes, por ejemplo "Critical Stability Constants", R. M. Smith y A. E. Martell (Plenum Pub. Corp., 1977).

Las sales quelantes preferidas se forman a partir de quelantes que pueden inhibir significativamente el crecimiento de un microorganismo importante cuando está presente, en un medio que contiene dicho microorganismo, a una concentración de 3 x 10^{-6} mol\cdotdm^{-3} o menos. La inhibición se considera significativa cuando el crecimiento del microorganismo importante sobre un medio de soporte puede reducirse en al menos un 30%, preferiblemente en al menos un 45%. Cuando la superficie que va a tratarse es la piel humana, un microorganismo importante es Staphlococcus epidermidis y los quelantes que pueden lograr una inhibición significativa incluyen ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y ácido trietilentetraaminohexaacético (TTHA), pero excluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y ácido trans-1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CDTA).

Los quelantes usados en la presente invención tienen preferiblemente formas ácidas con al menos dos, preferiblemente al menos cuatro, y lo más preferiblemente al menos cinco grupos ácidos ionizables. Los grupos ácidos son preferiblemente carboxílico y/o fosfónico, pero pueden ser sulfónico o fosfínico, o cualquier mezcla de estos grupos.

Los quelantes preferidos con grupos ácido fosfónico son, en la forma ácida, ácido dietilentriaminopenta(metilfosfónico) (DTPMP), ácido etanohidroxidifosfónico (EHDP), ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico) (EDTMP) y ácido hexametilendiaminotetra(metilenfosfónico) (HMDTMP).

Quelantes particularmente adecuados con formas ácidas que tienen grupos ácido carboxílico son compuestos de policarboxilato, en particular compuestos de aminopolicarboxilato. Las formas ácidas de los compuestos de aminopolicarboxilato incluyen EDTA, CDTA y ácido etilendiaminodisuccínico (EDDS). Quelantes de aminopolicarboxilato más preferidos tienen las formas ácidas DTPA, TTHA y N,N'-etilenbis[2-(2-hidroxifenil)glicina] (EDDHA).

Las sales quelantes tienen preferiblemente un peso molecular sólo moderado, mediante lo cual se pretende que los quelantes, en sus formas ácidas, tengan un peso molecular inferior a 1000, más preferiblemente de 200 a 800 y lo más preferiblemente de 290 a 580, y en su forma de sal tengan un peso molecular inferior a 2000, más preferiblemente de 300 a 1400 y lo más preferiblemente de 500 a 1000.

La sal quelante se incorpora preferiblemente en la composición a un nivel del 0,01% al 10%, más preferiblemente a un nivel del 0,05% al 5% y lo más preferiblemente a un nivel del 0,3% al 3% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente. También pueden usarse mezclas de sales quelantes.

Cationes

Los quelantes de metales de transición preferidos tienen cationes de fórmula R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}N^{(+)}, en la que R^{1} es H o CH_{3}; R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente H o un sustituyente alifático o aromático que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo, opcionalmente interrumpido y/o sustituido con grupos funcionales tales como éter, amina, éster o amida; con las condiciones de que al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}, opcionalmente R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo como el grupo hidrocarbilo terminal, y que R^{2}, R^{3} y R^{4} no son todos grupos CH_{2}CH(OH)CH_{3}.

Los cationes particularmente preferidos tienen al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} que comprende un átomo de H unido directamente a un átomo de N o un átomo de O. La presencia de un átomo de H unido directamente a un átomo de O (es decir, un grupo hidroxilo) en al menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} se prefiere especialmente, hasta el límite mencionado anteriormente de 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N.

Otras sales quelantes de metales de transición particularmente preferidas tienen cationes que comprenden sustituyentes de N (R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, según la fórmula) que contienen colectivamente un total de 0 a 3 grupos hidroxilo, preferiblemente de 0 a 2 grupos hidroxilo.

En muchos cationes deseables, cada sustituyente de N (R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, según la fórmula) contienen no más de un grupo hidroxilo.

Los cationes preferidos son los derivados de aminas alifáticas, en particular, aminas alifáticas en las que la proporción del número total de átomos de H unidos directamente a un átomo de N o un átomo de O al número total de átomos de carbono no es superior a 3:4.

Es ventajoso que los cationes sean relativamente hidrófobos, tal como se definen por su contenido en grupos hidroxilo limitado y el que tengan al menos un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo terminales incluyen alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo (cuando sea posible). Los grupos hidrocarbilo terminales preferidos son metilo, etilo, propilo y ciclohexilo.

También pueden emplearse las sales parciales de ácidos quelantes que tienen más de un grupo ácido; tales sales conservan uno o más grupos ácidos no ionizados. Se prefiere que las sales quelantes de tales ácidos tengan al menos un 40%, más preferiblemente al menos un 60%, de sus grupos ácidos disponibles en la forma de sales con una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}. También se reivindican las sales en las que los cationes son en parte aminas protonadas o cuaternizadas y en parte algún otro catión, por ejemplo un catión de metal alcalino, en particular un ion sodio.

Preferiblemente, la cantidad de amina añadida es aquella que dará una disolución acuosa de la sal quelante que tiene un pH de entre 6 y 8 (a una concentración molar de sal quelante igual a la presente en la composición).

Las sales quelantes preferidas tienen aminas protonadas como cationes. Las siguientes preferencias adicionales se aplican a la amina usada:

1. Que la amina es de olor relativamente bajo. Esto tiene un beneficio potencial durante la fabricación y durante la selección y el uso de composiciones que comprenden tales sales de amina. La preferencia de la amina por tener una volatilidad relativamente baja está relacionada con este punto: se prefiere un punto de ebullición de 130ºC o superior a presión atmosférica.

2. Que la amina es de bajo punto de fusión (30ºC o menos). Esto puede ser ventajoso con respecto a la formulación y el procesamiento.

Las sales quelantes preferidas son sales de isopropanolamina, 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-1-propanol (DMAMP) y N,N-dimetilaminoetanol. Las sales quelantes particularmente preferidas son sales de 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP), diisopropanolamina, 2-aminobutan-1-ol y ciclohexilamina, diisopropilamina, terc-butilamina, N,N-dietilhexilamina y mezclas de los mismos.

Otro grupo de sales quelantes preferidas comprende cationes derivados de aminas que son relativamente hidrófobas, que carecen de enlaces N-H y/o enlaces O-H. Tales aminas podrían describirse alternativamente como aminas no hidroxiladas y/o terciarias. Los ejemplos particulares incluyen diisopropilamina, N,N-dietilhexilamina, terc-butilamina, DMAMP y ciclohexilamina. Estas aminas permiten que se formen composiciones de sal quelante estables a proporciones particularmente bajas de agua a otros líquidos presentes (por ejemplo, menos de 5:95 en peso) y/o a niveles particularmente altos de propulsor volátil (por ejemplo, superior al 40% en peso o al 50% en peso de la composición); en efecto, pueden formarse disoluciones homogéneas en estas composiciones.

Material vehículo

Un material vehículo para la sal quelante es un componente esencial en las composiciones de la invención. El material vehículo puede ser hidrófobo o hidrófilo, sólido o líquido. Materiales vehículos sólidos adecuados incluyen talcos y otros polvos inertes. Los materiales vehículos preferidos son líquidos. Los líquidos hidrófobos adecuados para su uso con las sales quelantes de la invención incluyen siliconas líquidas, es decir, poliorganosiloxanos líquidos. Tales materiales pueden ser cíclicos o lineales, los ejemplos incluyen las series 344, 345, 244, 245, 246, 556 y 200 de fluidos de silicona de Dow Corning; siliconas 7207 y 7158 de Union Carbide Corporation; y silicona SF1202 de General Electric. Como alternativa, pueden usarse líquidos hidrófobos distintos a la silicona. Tales materiales incluyen aceites minerales, poliisobuteno hidrogenado, polideceno, parafinas, isoparafinas de al menos 10 átomos de carbono y aceites de éster alifáticos o aromáticos (por ejemplo miristato de isopropilo, miristato de laurilo, palmitato de isopropilo, sebecato de diisopropilo, adipato de diisopropilo o benzoatos de alquilo C_{8} a C_{18}). También pueden emplearse materiales vehículos líquidos hidrófilos, por ejemplo agua.

Los materiales vehículos líquidos particularmente preferidos comprenden disolventes orgánicos. Para ayudar a la compatibilidad entre la sal quelante y el disolvente orgánico, los disolventes orgánicos especialmente preferidos son relativamente hidrófilos, teniendo un c.logP inferior a 2, especialmente de -2 a 1, y en particular de -0,5 a 0,5. c\cdotlogP es el logaritmo de base 10 calculado del coeficiente de reparto octanol:agua; puede encontrarse un procedimiento para calcular tales valores en "Computer-assisted computation of partition coefficients from molecular structures using fragment constants", J. Chou y P. Jurs, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 19, 172 (1979). Además, los disolventes orgánicos preferidos tienen un punto de fusión inferior a 10ºC, preferiblemente inferior a 5ºC; esto puede beneficiar tanto a la estabilidad en almacenamiento a baja temperatura como a la facilidad de fabricación. Una clase de disolventes orgánicos preferidos son los alcoholes alifáticos (monohidroxilados o polihidroxilados, teniendo preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono) éteres de poliglicol, preferiblemente éteres de oligoglicol que tiene sólo de 2 a 5 unidades de repetición. Los ejemplos incluyen dipropilenglicol, glicerol (c.logP -1,538), propilenglicol (c.logP -1,06.), butilenglicol (c.logP -0,728), etanol (c.logP 0,235), propanol (c.logP 0,294), isopropanol (c.logP -0,074) y alcoholes metilados industriales. Los disolventes orgánicos más preferidos son los alcoholes alifáticos, en particular los que tienen de 2 a 3 átomos de carbono, especialmente etanol e isopropanol.

También pueden usarse mezclas de materiales vehículos. La cantidad de material vehículo empleada es preferiblemente de desde el 30% hasta el 99%, más preferiblemente del 60% al 98%, expresado como un porcentaje en peso del peso total de los componentes no volátiles de la composición.

Cuando el disolvente orgánico está presente en la composición, está presente preferiblemente en desde el 30% en peso hasta el 98% en peso del peso total de los componentes líquidos de la composición; más preferiblemente el disolvente orgánico comprende desde el 60% en peso hasta el 97% en peso de los líquidos totales presentes (excluyendo cualquier propulsor volátil licuado presente).

Para algunas aplicaciones, se desea que haya menos de un 50% en peso de agua presente como parte de los componentes líquidos de la composición. En efecto, los beneficios de la invención son particularmente grandes cuando la proporción de otros componentes líquidos a agua es superior a 50:50, más particularmente cuando esta proporción es superior a 65:35 y especialmente cuando esta proporción es superior a 90:10. Para algunas composiciones preferidas, la proporción de otros componentes líquidos a agua es de entre 95:5 y 99:1, en peso.

Los componentes líquidos en el contexto de esta invención son los que tienen un punto de fusión inferior a 20ºC a presión atmosférica.

Las composiciones preferidas con un disolvente orgánico comprenden una disolución de la sal quelante en dicho disolvente orgánico. Tales disoluciones son preferiblemente homogéneas, teniendo preferiblemente una absorbancia, con respecto al disolvente, inferior a 0,2, especialmente inferior a 0,1 (para un camino óptico de 1 cm a 600 nm) medida usando un espectrofotómetro Pharmacia Biotech Ultrospec 200 o instrumento similar.

Componentes adicionales

Un componente adicional que puede aumentar en ocasiones la eficacia de una composición es un agente antimicrobiano adicional. Tales agentes antimicrobianos se aplican normalmente en una etapa anterior o simultáneamente y sirven para disminuir la población microbiana viable de la superficie tratada. Pueden incorporarse en las composiciones de la invención la mayoría de las clases de agentes comúnmente usadas en la técnica. Los niveles de incorporación son preferiblemente desde el 0,01% hasta el 3%, más preferiblemente desde el 0,03% en peso hasta el 0,5% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente. Las composiciones preferidas de la invención comprenden un agente antimicrobiano adicional que tiene una concentración inhibidora mínima (CIM) de 1 mg.ml^{-1} o inferior, particularmente 200 \mug.ml^{-1} o inferior y especialmente 100 \mug.ml^{-1} o inferior. La CIM de un agente antimicrobiano es la concentración mínima del agente requerida para inhibir significativamente el crecimiento microbiano. La inhibición se considera "significativa" si se observa una reducción del 80% o superior en el crecimiento de un inóculo de un microorganismo importante, en relación con un medio de control sin agente antimicrobiano, durante un periodo de 16 a 24 horas a 37ºC. El "microorganismo importante" usado para las pruebas debe ser representativo de los asociados con el sustrato que va a tratarse. Cuando el sustrato que va a tratarse es piel humana, un microorganismo importante es Staphylococcus epidermidis. Otros microorganismos importantes incluyen Coryneform spp., Salmonella spp., Escherichia Coli, y Pseudomonas spp., en particular P. aeruginosa. Pueden encontrarse detalles de procedimientos adecuados para determinar CIM en "Antimicrobial Agents and Susceptibility Testing", C. Thornsberry, (en "Manual of Clinical Microbiology", 5ª Edición, Ed. A. Balows et al, American Society for Microbiology, Washington D.C., 1991). Un procedimiento particularmente adecuado es el procedimiento de dilución de macrocaldo tal como se describe en el capítulo 110 de la publicación anterior (págs. 1101-1111) por D. F. Sahm y J. A. Washington II. Las CIM de antimicrobianos adecuados para su inclusión en las composiciones de la invención son triclosán: 0,01-10 \mug.ml^{-1} (J. Regos et al., Dermatologica (1979), 158: 72-79) y farnesol: aproximadamente 25 \mug.ml^{-1} (K. Sawano, T. Sato, y R. Hattori, Proceedings of the 17th IFSCC International Conference, Yokahama (1992) págs. 210-232). Por el contrario, el etanol y alcanoles similares tienen CIM superiores a 1 mg.ml^{-1}.

Los agentes anitimicrobianos adicionales preferidos son bactericidas catiónicos, en particular bactericidas catiónicos orgánicos, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, como sales de cetiltrimetilamonio; clorhexidina y sales de la misma; y monocaprato de diglicerol, monolaurato de diglicerol, monolaurato de glicerol y materiales similares, tal como se describen en "Deodorant Ingredients", S. A. Makin y M. R. Lowry, en "Antiperspirants and Deodorants", Ed. K. Laden (1999, Marcel Dekker, Nueva York). Antimicrobianos más preferidos para su uso en las composiciones de la invención son sales de polihexametilenbiguanida (también conocidas como sales de poliaminopropilbiguanida, siendo un ejemplo Cosmocil CQ^{TM} disponible de Zeneca PLC, usadas preferiblemente a hasta el 1% y más preferiblemente del 0,03% en peso al 0,3% en peso; 2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenil éter (triclosán), preferiblemente usado a hasta el 1% en peso de la composición y más preferiblemente al 0,05-0,3%; y 3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienol (farnesol), preferiblemente usado hasta el 1% en peso de la composición y más preferiblemente hasta el 0,5%.

En un aspecto relacionado, se obtienen buenos beneficios antimicrobianos y/o de capacidad desodorante a partir de un producto antimicrobiano que comprende un quelante de metales de transición que tiene cualquier contraión orgánico y otro agente antimicrobiano orgánico que tiene una concentración inhibidora mínima de 1 mg.ml^{-1} o inferior. En este aspecto relacionado, el contraión orgánico del quelante no está limitado tal como se describió anteriormente en el presente documento; aunque los contraiones orgánicos limitados de tal manera representan una opción preferida. Las preferencias descritas anteriormente para los otros/adicionales agentes antimicrobianos y la sal quelante de metales de transición se aplican igualmente a este aspecto relacionado. De manera similar, también puede emplearse un material vehículo tal como se describió anteriormente en el presente documento y otros componentes adicionales tal como se describen más adelante en el presente documento en este aspecto relacionado. Otra característica de este aspecto relacionado es que no es esencial que la sal quelante y el otro agente antimicrobiano orgánico sean parte de la misma composición. Puede obtenerse el beneficio antimicrobiano derivado mediante aplicación independiente de la sal quelante y el otro agente antimicrobiano orgánico. Tal aplicación puede ser concurrente o consecutiva, siempre que el sustrato tratado experimente la presencia de ambos componentes al mismo tiempo. Cuando se aplican los componentes a partir de composiciones independientes, se prefiere que el producto también comprenda un medio para, y/o instrucciones para, ambas composiciones que van a aplicarse al sustrato que requiere tratamiento. Se prefiere que el producto antimicrobiano comprenda un quelante de metales de transición y otro agente antimicrobiano orgánico que están ambos presentes en la misma composición. Los beneficios encontrados con tales composiciones pueden incluir buena estética del producto, carencia de separación del producto, consecución de la reología deseable, viscoestabilidad y buena dispensación.

También pueden usarse agentes antimicrobianos inorgánicos en las composiciones de la invención. Tales materiales también pueden funcionar a menudo como agentes antitranspirantes cuando están presentes en una concentración adecuada. Los ejemplos se seleccionan a menudo de sales astringentes activas, incluyendo, en particular, sales de aluminio, zirconio y sales mixtas de aluminio/zirconio, incluyendo tanto sales inorgánicas, sales con aniones orgánicos y complejos. Las sales astringentes preferidas incluyen haluros de aluminio, zirconio y haluros de aluminio/zirconio y sales de halohidrato, tales como clorhidratos. Cuando se incluyen, los niveles preferidos de incorporación son desde el 0,5% hasta el 60%, particularmente desde el 5% en peso hasta el 30% en peso o el 40% en peso y especialmente desde el 5% en peso o el 10% en peso hasta el 30% en peso o el 35% en peso de la composición. En el documento EP 6.739 se describen sales de halohidrato de aluminio especialmente preferidas, conocidas como clorhidratos de aluminio activados (Unilever PLC y NV). Los materiales activos de clorhidrato de zirconio y aluminio también son materiales preferidos, como lo son los denominados complejos ZAG (zirconio-aluminio-glicina), por ejemplo los dados a conocer en el documento US 3.792.068 (Procter and Gamble Co.). También puede usarse el fenolsulfonato de zinc, preferiblemente a hasta el 3% en peso de la composición.

Debe observarse que la incorporación de agentes antimicrobianos anfóteros o catiónicos hace particularmente importante el uso de sales quelantes según la presente invención. Esto es particularmente cierto para agentes antimicrobianos orgánicos, para agentes antimicrobianos catiónicos y especialmente cierto para los agentes antimicrobianos policatiónicos orgánicos. En este contexto, "policatiónico" significa que tiene más de una carga positiva, aunque la importancia del uso de sales quelantes según la presente invención es incluso mayor en presencia de agentes antimicrobianos policatiónicos orgánicos que tienen más de cinco cargas positivas por molécula.

También pueden aumentar la eficacia de las composiciones de la invención los antioxidantes fenólicos. Los materiales preferidos son hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Tales agentes se usan preferiblemente a del 0,05% al 5%, más preferiblemente del 0,075% al 2,5% y lo más preferiblemente del 0,1% en peso al 1% en peso de la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.

Los estructurantes y emulsivos son otros componentes adicionales de las composiciones de la invención que son sumamente deseables en determinadas formas de producto. Los estructurantes, cuando se emplean, están preferiblemente presentes a desde el 1% en peso hasta el 30% en peso de la composición, mientras que los emulsivos están preferiblemente presentes a desde el 0,1% en peso hasta el 10% en peso de la composición. En productos de tipo "bola", tales materiales ayudan a controlar la tasa a la que se dispensa el producto por la bola que gira. En composiciones en barra, tales materiales pueden formar geles o sólidos a partir de disoluciones o suspensiones de la sal quelante en un fluido vehículo. Los estructurantes adecuados para su uso en tales composiciones de la invención incluyen espesativos celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa, y dibencilidensorbitol. Pueden formarse composiciones en gel, cremas, de tipo "bola" y atomizadores de emulsión según la invención usando una gama de aceites, ceras y emulsivos. Los emulsivos adecuados incluyen Steareth-2, Steareth-20, Steareth-21, Ceteareth-20, estearato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol cetearílico, estearato de PEG-20 y dimeticona-copoliol. Los aerosoles en suspensión, desodorantes tipo "bola", barras y cremas requieren estructurantes para ralentizar la sedimentación (en composiciones fluidas) y para dar la consistencia de producto deseada a composiciones no fluidas. Los estructurantes adecuados incluyen estearato de sodio, alcohol estearílico, alcohol cetílico, aceite de ricino hidrogenado, ceras sintéticas, ceras de parafina, ácido hidroxiesteárico, dibutil-lauroilglutamida, ceras de alquilsiliconas, Quaternium-18 bentonite, Quaternium-18 hectorite, sílice y carbonato de propileno. Algunos de los materiales anteriores también funcionan como agentes de suspensión en determinadas composiciones.

Otros emulsivos deseables en determinadas composiciones de la invención son solubilizadores de perfume y agentes de eliminación por lavado ("wash-off"). Los ejemplos de los primeros incluyen aceite de ricino hidrogenado - PEG, disponible de BASF en las gamas Cremaphor RH y CO, preferiblemente presente en hasta el 1,5% en peso, más preferiblemente del 0,3% en peso al 0,7% en peso. Los ejemplos de estos últimos incluyen éteres de poli(oxietileno).

Determinados modificadores sensoriales son otros componentes deseables en las composiciones de la invención. Tales materiales se usan preferiblemente a un nivel de hasta el 20% en peso de la composición. Emolientes, humectantes, aceites volátiles, aceites no volátiles y sólidos particulados que confieren lubricidad son todos clases adecuadas de modificadores sensoriales. Los ejemplos de tales materiales incluyen ciclometicona, dimeticona, dimeticonol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, talco, sílice finamente dividida (por ejemplo, Aerosil 200), polietileno (por ejemplo, Acumist B18), polisacáridos, almidón de maíz, benzoato de alcohol C_{12}-C_{15}, miristil éter de PPG-3, octildodecanol, isoparafinas C_{7}-C_{14}, adipato de di-isopropilo, laurato de isosorbida, butil éter de PPG-14, glicerol, poliisobuteno hidrogenado, polideceno, dióxido de titanio, feniltrimeticona, adipato de dioctilo y hexametil-
disiloxano.

La fragancia también es un componente adicional deseable en las composiciones de la invención. Los materiales adecuados incluyen perfumes convencionales, tales como aceites de perfume y también incluyen los denominados deoperfumes, tal como se describen en el documento EP 545.556 y otras publicaciones. Los niveles de incorporación son preferiblemente de hasta el 4% en peso, particularmente desde el 0,1% en peso hasta el 2% en peso, y especialmente desde el 0,7% en peso hasta el 1,7% en peso de la composición.

Debe observarse que ciertos componentes de las composiciones realizan más de una función. Tales componentes son componentes adicionales particularmente preferidos, ahorrando a menudo su uso tanto dinero como espacio de formulación. Los ejemplos de tales componentes incluyen etanol, miristato de isopropilo y la mayoría de los componentes que pueden actuar tanto como estructurantes como modificadores sensoriales, por ejemplo sílice.

Otros componentes adicionales que también pueden incluirse son colorantes y conservantes, por ejemplo alquil (C_{1}-C_{3})-parabenos.

Formas de producto

Las composiciones de la invención pueden adoptar cualquier forma. Los ejemplos incluyen barras basadas en cera, barras basadas en jabón, barras de polvo comprimido, disoluciones o suspensiones de tipo "bola giratoria", emulsiones, geles, cremas, pulverizadores por presión, atomizadores y aerosoles. Cada forma de producto contiene su propia selección de componentes adicionales, algunos esenciales y algunos opcionales. Los tipos de componentes típicos para cada una de las formas de producto anteriores pueden incorporarse en las correspondientes composiciones de la invención. Las composiciones de tipo "bola" particularmente adecuadas para la invención son simples disoluciones en disolventes orgánicos, aunque puede tolerarse agua en tales composiciones. Además, no se excluyen las composiciones en emulsión, por ejemplo emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite. Las composiciones en barra de la invención están preferiblemente basadas en una base de disolvente orgánico de alcohol monohidroxilado o bien polihidroxilado. Se gelifican a menudo con estearato de sodio, aunque puede usarse de manera alternativa dibencilidensorbitol (DBS), preferiblemente en combinación con hidroxipropilcelulosa.

Composiciones en aerosol

En un aspecto especialmente deseable de la presente invención, se disuelve la sal quelante en un disolvente orgánico y se diluye con un propulsor volátil para formar una composición en aerosol presurizada homogénea. Tales composiciones son muy difíciles de lograr sin el uso de las sales quelantes particulares de la invención (debe mantenerse la estabilidad y compatibilidad de los componentes a presión elevada en presencia de un propulsor volátil a menudo sumamente hidrófobo). Las composiciones en aerosol antimicrobianas preferidas comprenden una disolución orgánica de una sal quelante según la invención en combinación con un propulsor volátil no clorado. Variantes particularmente preferidas de tales composiciones comprenden un disolvente orgánico que tiene un c.logP inferior a 2 y son disoluciones presurizadas homogéneas, que tienen preferiblemente una absorbancia, con respecto al disolvente, inferior a 0,2, especialmente inferior a 0,1 (para un paso óptico de 1 cm a 600 nm) medida usando un espectrofotómetro Pharmacia Biotech Ultrospec 200 o instrumento similar.

La composición en aerosol puede comprender desde 30 hasta 99 partes en peso, y particularmente de 30 partes a 60 partes en peso de propulsor y el resto de la composición de base de desodorante (de 70 a 1 respectivamente y particularmente de 70 partes a 40 partes en peso).

Puede seleccionarse el propulsor de hidrocarburos licuados o gases de hidrocarburos halogenados (particularmente hidrocarburos fluorados tales como 1,1-difluoroetano y/o 1-trifluoro-2-fluoroetano) que tienen un punto de ebullición inferior a 10ºC y especialmente aquellos con un punto de ebullición inferior a 0ºC. Se prefiere especialmente emplear gases de hidrocarburos licuados y especialmente hidrocarburos C_{3} a C_{6}, incluyendo propano, isopropano, butano, isobutano, pentano e isopentano y mezclas de dos o más de los mismos. Los propulsores preferidos son isobutano, isobutano/isopropano, isobutano/propano y mezclas de isopropano, isobutano y butano.

Otros propulsores que pueden contemplarse incluyen alquil éteres, tales como dimetil éter o gases no reactivos comprimidos tales como aire, nitrógeno o dióxido de carbono.

La composición de base, que se mezcla con el propulsor, puede comprender cualquiera de los siguientes componentes como componentes adicionales preferidos: un disolvente orgánico de c.logP inferior a 2 (por ejemplo etanol), una fragancia, o un emoliente/codisolvente (por ejemplo miristato de isopropilo o propilenglicol).

La formulación en aerosol puede incorporar, si se desea, agentes antiobstrucción en cantidades convencionales, con el fin de evitar o minimizar el que se produzcan oclusiones de sólidos en la boquilla pulverizadora.

La composición en aerosol normalmente se llena en un recipiente hermético de aerosol que puede soportar las presiones generadas por la formulación, empleando condiciones y aparatos de llenado convencionales. El recipiente hermético puede ser convenientemente un recipiente metálico hermético disponible comercialmente dotado con un tubo de inmersión, válvula y boquilla pulverizadora a través de la cual se dispensa la formulación.

Procedimientos de fabricación

La fabricación de composiciones de la invención normalmente comprende uno de dos posibles procedimientos: puede neutralizarse o neutralizarse en parte un quelante de metales de transición ácido con una amina, y después introducir la sal quelante-amina así formada en un material vehículo adecuado; o, como alternativa, puede realizarse una neutralización in situ o neutralización parcial de un quelante de metales de transición ácido con una amina, en un fluido vehículo adecuado, por ejemplo un disolvente orgánico. Puede realizarse una neutralización o neutralización parcial de este tipo mediante la adición de la base al ácido o viceversa. En un procedimiento de fabricación preferido, se neutraliza o se neutraliza parcialmente un quelante de metales de transición ácido con una amina en disolución acuosa y entonces se diluye la disolución acuosa así formada con un disolvente orgánico, tal como un alcohol. Entonces la disolución resultante puede incorporarse en un producto usando el/los aditivo(s) apropiados; por ejemplo, la adición de un propulsor volátil licuado para dar un producto en aerosol.

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Ejemplos

(Obsérvese que los códigos de "letras" se refieren a ejemplos comparativos.)

Ejemplo 1 Preparación de un desodorante en aerosol de DTPA-AMP

Se añadieron 0,52 g de DTPA como polvo a 65,91 g de etanol al 96% (p/p). Se añadieron 0,38 g de AMP (gota a gota, con agitación) a esta mezcla. Se agitó la mezcla resultante, con calefacción suave (50ºC) durante 30 minutos. Se añadieron 0,34 g de miristato de isopropilo a la disolución resultante y se mezcló. Se selló la mezcla resultante en un bote de desodorante de aluminio convencional, que tiene un acceso de válvula y se introdujeron 36 g (\pm 0,2 g) de propulsor licuado (CAP 40, de Calor) en el bote desde un "bote de transferencia" de propulsor, a través de la válvula, usando un dispositivo de transferencia de polietileno.

Finalmente, se equipó el bote con un accionador adecuado para permitir la aplicación por pulverización eficaz del producto.

Prueba de capacidad desodorante 1

Se prepararon una composición antimicrobiana según la presente invención (ejemplo 1) y una composición control (ejemplo comparativo A - que carece de sal quelante-amina, véase la tabla 1 para las composiciones) según el procedimiento descrito. Se sometieron a prueba los rendimientos de capacidad desodorante según el siguiente protocolo. Los resultados, presentados en la tabla 1, ilustran el beneficio de capacidad desodorante obtenido al usar una sal quelante según la invención. Este beneficio es un resultado directo del rendimiento antimicrobiano de la composición.

Protocolo de capacidad desodorante

El panel empleado comprendía 50 individuos a los que se les había ordenado usar productos desodorantes etanólicos control durante la semana anterior a la prueba. Al comienzo de la prueba, los participantes se lavaron con jabón sin fragancia y producto de prueba (1,20 g) aplicado a una axila y producto control (1,20 g) a la otra. (Se aleatorizó la aplicación del producto para tener en cuenta cualquier sesgo de derecha/izquierda). Se ordenó a los participantes no consumir comida picante ni alcohol, y no lavarse bajo sus propias axilas durante la duración de la prueba. Al menos tres asesores expertos determinaron la intensidad del olor axilar a las 5 horas y 24 horas después de la aplicación, puntuando la intensidad en una escala de 1-5. Después de cada evaluación de 24 horas, los participantes se volvieron a lavar y se volvieron a aplicar los productos, tal como anteriormente. Se repitió el procedimiento 4 veces. Se analizaron los datos al final de la prueba usando técnicas estadísticas convencionales.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1 Sal de DTPA-AMP frente a control

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1

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Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos.

1. ácido dietilentriaminopentaacético.

2. 2-amino-2-metil-1-propanol, usado para formar la sal de amina del quelante.

3. Emoliente.

4. Propulsor, mezcla patentada de butano, isobutano y propano, de Calor.

5. Las diferencias de mal olor entre las composiciones fueron significativas a un nivel del 99%, después tanto de 5 horas como de 24 horas. (Las diferencias mínimas necesarias para la significación a niveles de confianza del 95% y del 99% fueron: tras 5 horas: 0,14 para un nivel del 95%; 0,19 para un nivel del 99%; tras 24 horas: 0,17 para un nivel del 95%; 0,22 para un nivel del 99%).

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Prueba antimicrobiana 1

Se preparó el ejemplo 2, indicado en la tabla 2, de una manera similar al ejemplo 1 y se sometió a la siguiente prueba in vivo para determinar la actividad antimicrobiana, junto con el ejemplo comparativo A.

El panel empleado comprendía 27 varones a los que se había ordenado usar productos desodorantes etanólicos durante la semana anterior a la prueba. Durante la primera semana de la prueba, se lavaron cada mañana las axilas de los participantes con jabón sin fragancia y no se aplicaron productos desodorantes. Durante la segunda semana de la prueba, se siguió el procedimiento de lavado mediante la aplicación del producto de prueba (1,20 g) a una axila y producto control (1,20 g) a la otra. (Se aleatorizó la aplicación del producto para tener en cuenta cualquier sesgo de derecha/izquierda). Se ordenó a los participantes no consumir comida picante ni alcohol, y no lavarse bajo sus propias axilas durante la duración de la prueba. Durante la segunda semana, se extrajeron muestras de la microflora axilar de cada uno de los participantes inmediatamente antes del lavado de por la mañana (en uno de los días de la semana distinto del primero). Se extrajo la microflora axilar lavando con un tampón fosfato. Se sometió el extracto a una dilución en serie y se sembró en placas en medio selectivo. Esto permitió la determinación del número de las unidades formadoras de colonias (UFC) de bacterias corineformes, bacterias estafilococos y bacterias aerobias totales por cm cuadrado de piel axilar. Al final de la prueba, se analizaron los datos usando técnicas estadísticas
convencionales.

TABLA 2 Resultados antimicrobianos

2

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Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos.

Estos resultados ilustran el beneficio antimicrobiano de las composiciones según la invención. Cada una de las reducciones en el número de bacterias fue significativa al nivel del 99%. (El resultado de estafilococos fue significativo al nivel del 99,9%.)

Estos resultados ilustran el beneficio antimicrobiano de las composiciones según la invención. La reducción en el número de bacterias estafilococos y corineformes fue significativa el nivel del 99,9%.

Prueba de capacidad desodorante 2

También se usó el protocolo de capacidad desodorante descrito anteriormente para someter a prueba el rendimiento de los ejemplos B y 3 (véase la tabla 3). Se prepararon estos ejemplos de una manera similar a los ejemplos A y 1, con la modificación de que se añadió un material de fragancia a las composiciones justo antes de la introducción en los botes de desodorante de aluminio convencionales.

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TABLA 3 Sal de DTPA-AMP con fragancia frente a control con fragancia

4

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Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos.

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Las diferencias de mal olor entre las composiciones fueron significativas al nivel del 99%, después tanto de 5 horas como de 24 horas. (Las diferencias mínimas requeridas para la significación a niveles de confianza del 95% y del 99% fueron: tras 5 horas: 0,10 para un nivel del 95%; 0,13 para un nivel del 99%; tras 24 horas: 0,10 para un nivel del 95%; 0,13 para un nivel del 99%).

Pruebas de solubilidad

Los siguientes experimentos ilustran la compatibilidad mejorada entre las sales quelantes según la invención y disolventes orgánicos.

Se formaron diversas sales de ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) neutralizando (es decir, llevándolo hasta pH 7,0) 30 g de DTPA suspendidos en agua con las bases indicadas para dar un volumen final de disolución de 100 ml. Entonces se diluyeron las disoluciones acuosas concentradas hasta DTPA 25 mmol.dm^{-3} usando cantidades variables de agua y/o etanol. A continuación en la tabla 4A se encuentran las concentraciones máximas de etanol (en la disolución final) que mantuvieron una disolución transparente 25 mmol.dm^{-3} de DTPA.

Se realizó otra prueba con las sales de DTPA neutras que tenían una tolerancia a etanol del 96% o superior, en peso. Se presurizaron disoluciones 76 mmol.kg^{-1} de estas sales en etanol/agua 96:4 (p/p), que también contenían perfume (1,5% p/p) y miristato de isopropilo (0,33% p/p), hasta aproximadamente 2,66 atm con una mezcla patentada de propano, isobutano y N-butano (22:24:54, de Calor). Los sistemas presurizados resultantes, contenían propulsor licuado: base en la proporción en peso 35:65, estando DTPA presente a aproximadamente 13 mmol.kg^{-1}, basado en el peso total de todos los componentes presentes, incluyendo los propulsores. También se indican los resultados en la tabla 4A:

TABLA 4A

6

Los resultados anteriores muestran que las sales de DTPA según la invención son sumamente compatibles con el disolvente orgánico etanol. Estos resultados también muestran que pueden formularse las sales de disolvente orgánico/quelante según la invención en ausencia de niveles sustanciales de agua.

Además, estos resultados muestran que las sales quelantes preferidas formadas a partir de DTPA y diisopropanolamina, 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP), 2-aminobutan-1-ol y ciclohexilamina, tienen compatibilidad con etanol alta y pueden formularse en composiciones que contienen un nivel bajo de agua, incluso a presión elevada con propulsor hidrófobo presente.

En una segunda serie de experimentos, se formaron diversas sales de ácido dietilentriaminopenta(metilfosfónico) (DTPMP, de Solutia Europe S.A.) neutralizando la disolución acuosa concentrada obtenida del proveedor (aproximadamente el 50% p/v) con las bases indicadas en la tabla 4B. Se diluyeron las porciones de las disoluciones resultantes, que eran aproximadamente 440 mmol.dm^{-3} en sal de DTPMP, con alcohol acuoso (varias proporciones) para dar una concentración de sal de DTPMP de 22 mmol.dm^{-3}. En la tabla 4B están registradas las concentraciones máximas de etanol que mantuvieron una disolución transparente a esta concentración.

Se realizó una serie similar de experimentos con ácido 1-hidroxietilidenendifosfónico (HEDP, de Fluka Chemical Co.). Se disolvieron 48 mmoles de este ácido en agua destilada y se ajustó el pH hasta neutralidad con las bases indicadas en la tabla 3B, para dar una disolución de HEDP 970 mmol.dm^{-3} HEDP, presente con contraiones variables. Se realizaron diluciones de esta disolución de manera que se produjeron disoluciones 48,5 mmol.dm^{-3} con proporciones variables de etanol:agua. En la tabla 4B se registran las concentraciones máximas de etanol que mantuvieron la disolución transparente a esta concentración.

TABLA 4B

7

1. trietanolamina.

Para las sales de sodio, pudo lograrse una disolución ópticamente transparente en disoluciones de etanol acuoso que contenían sólo niveles de etanol limitados. Por encima de este nivel se formaron precipitados opacos que eran inestables y se depositaban rápidamente, formando una segunda fase. Esto también era cierto para las sales de trietanolamina, aunque las concentraciones de etanol alcanzables eran algo superiores con esta base. Sin embargo, para las sales de AMP se mantuvieron disoluciones ópticamente transparentes incluso hasta los niveles máximos de etanol sometidos a prueba. No se observaron signos de formación de precipitado.

En una tercera serie de experimentos, se formaron diversas sales de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA, de Sigma) combinando 100 mmoles de EDTA con 280 mmoles de las bases indicadas en la tabla 4C, en 50 ml de isopropanol al 95%. Se agitaron magnéticamente las muestras resultantes durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo se eliminó cualquier sólido presente mediante filtración, se secó y se pesó. En la tabla 3C se registran las cantidades de sólidos presentes, expresados como un porcentaje del peso de EDTA presente inicialmente.

TABLA 4C

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Estos resultados indican que pueden formarse disoluciones de sal de EDTA en isopropanol mucho más eficazmente con AMP, 2-amino-1-butanol y ciclohexilamina, que con triisopropanolamina.

Se realizó una serie similar de experimentos usando etanol al 95% como disolvente. Estos resultados, presentados en la tabla 4D, muestran el beneficio de isopropanolamina y diisopropanolamina sobre triisopropanolamina.

TABLA 4D

9

Beneficios con agente antimicrobiano adicional

Se realizaron los siguientes experimentos para ilustrar el rendimiento de capacidad desodorante mejorada de composiciones que comprenden sales quelante-amina de la invención y un agente antimicrobiano catiónico adicional. Se evaluó el rendimiento de las composiciones usando pruebas de capacidad desodorante realizadas según el protocolo descrito en "Prueba de capacidad desodorante 1", con la enmienda de que se dosificaron los productos como de tipo "bola", con una dosificación de 0,3 g por aplicación.

Se preparó el ejemplo comparativo P (véase tabla 4A) de la siguiente manera. Se añadió 1,0 g de DTPA (como el ácido libre) a 30 g de agua. Se ajustó el pH hasta aproximadamente 7,0 mediante adición gota a gota de disolución de hidróxido de sodio 1 M. Entonces se añadieron 0,5 g de una disolución acuosa de cloruro de poli(hexametilenbiguanida) (PHMBC) al 20%(p/v) a esta disolución. Se añadieron 0,65 g de hidroxipropilcelulosa (HPC) a 60 g de etanol mientras se sometía a cizalla a una velocidad de aproximadamente 8000 rpm en una mezcladora Silverson L4RT (de Silverson, Chesham, Bucks.). Se obtuvo una disolución homogénea, que se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Entonces se añadieron 1,5 g de aceite de fragancia con agitación. Entonces se mezcló la disolución de HPC etanólica con la disolución acuosa de DTPA y se ajustó el peso total hasta 100 g con agua.

Se preparó el ejemplo comparativo O (véase tabla 5A) de una manera similar, con la omisión de la disolución de hidróxido de sodio y DTPA.

TABLA 5A PHMBC frente a PHMBC/DTPA (sal de sodio)

10

Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de la composición total.

1. cloruro de poli(hexametilenbiguanida), Cosmocil CQ de Zeneca PLC.

2. sal trisódica de DTPA, preparada como en el ejemplo 2.

3. Hidroxipropilcelulosa, Klucel, de Hercules.

4. La diferencia de mal olor entre las composiciones fue significativa a un nivel del 95% después de 24 horas. (Las diferencias mínimas necesarias para una significación a niveles de confianza del 95% y del 99% fueron: tras 5 horas: 0,16 para un nivel del 95%; 0,21 para un nivel del 99%; tras 24 horas: 0,15 para un nivel del 95%; 0,20 para un nivel del 99%).

Los resultados en la tabla 5A indican que la adición de sal trisódica de DTPA a la composición que también comprende PHMBC y etanol da lugar a un rendimiento de capacidad desodorante peor.

Se preparó el ejemplo 17 (véase tabla 5B) de la siguiente manera. Se añadió 1,0 g de DTPA (como el ácido libre) a 30 g de agua. Se ajustó el pH hasta aproximadamente 7,0 mediante adición gota a gota de AMP.

Se añadieron 0,65 g de HPC y 0,043 g de estearato de poli(hexametilenbiguanida) (PHMBS, tal como se describe en el documento WO98/56252 [Unilever PLC y NV]) a 60 g de etanol mientras se sometía a cizalla a una velocidad de aproximadamente 8000 rpm en una mezcladora Silverson L4RT (de Silverson, Chesham, Bucks.) Se obtuvo una disolución homogénea, que se dejó enfriar. Entonces se mezcló la disolución de HPC etanólica con la disolución de DTPA acuosa y se ajustó el peso total hasta 100 g con agua.

Se preparó el ejemplo comparativo Q (véase tabla 5B) de una manera similar, con la omisión de DTPA y AMP.

TABLA 5B PHMBS frente a PHMBS/DTPA (sal de AMP)

11

Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos. Las diferencias de mal olor entre las composiciones fueron significativas a un nivel del 99%, después tanto de 5 horas como de 24 horas. (Las diferencias mínimas necesarias para significación a niveles de confianza del 95% y del 99% fueron: tras 5 horas: 0,10 para un nivel del 95%; 0,13 para un nivel del 99%; tras 24 horas: 0,09 para un nivel del 95%; 0,12 para un nivel del 99%).

Los resultados en la tabla 5B indican que la adición de sal DTPA/AMP a una composición de desodorante que también comprende etanol y PHMBS da lugar a un rendimiento de capacidad desodorante mejorada. El beneficio de capacidad desodorante mejorada es el resultado de un beneficio antimicrobiano mejorado.

También debe observarse que el beneficio anterior para la sal DTPA/AMP estaba presente incluso tras 24 horas, lo que indica un mantenimiento de reducción de mal olor prolongado, un resultado directo de la actividad antimicrobiana prolongada de la composición.

Ejemplos 18 a 24

Composiciones en aerosol con sales quelantes de aminas hidrófobas

Se prepararon las composiciones indicadas en la tabla 6 de la siguiente manera.

Para cada ejemplo, se añadió DTPA (2,00 g) como un polvo a agua desmineralizada (2,40 g). A cada mezcla, se añadió/añadieron la(s) amina(s) orgánica(s), gota a gota con agitación. El peso en gramos de la(s) amina(s) añadida(s)
fue cuatro veces el porcentaje en peso indicado en la tabla 6. Las mezclas resultantes se prepararon hasta 20 g con etanol anhidro y se agitaron hasta que se obtuvo una disolución homogénea.

De manera independiente, para cada ejemplo, se preparó una disolución de etanol anhidro (30 g), miristato de isopropilo (1 g) e hidroxitolueno butilado (0,1 g). Para cada ejemplo, se mezcló esta disolución con 5 g de la disolución que contenía amina apropiada. Entonces se añadió fragancia (1,5 g) y etanol anhidro (hasta 45 g) a cada mezcla. Las composiciones de base de 45 g resultantes se convirtieron en productos en aerosol mediante la adición de 55 g de CAP40, usando la misma técnica que se describió para el ejemplo 1.

TABLA 6 Composiciones en aerosol

12

Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos.

1. 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-1-propanol

2. Ciclohexilamina

3. Diisopropilamina

4. terc-butilamina

5. N,N-dietilhexilamina

6. Miristato de isopropilo

Todas las composiciones anteriores eran disoluciones homogéneas. Estos resultados ilustran el uso satisfactorio de aminas no hidroxiladas o terciarias (es decir, aminas libres de cualquier enlace O-H o N-H) en composiciones que tienen bajas proporciones de agua a otros líquidos presentes y a niveles elevados de propulsor volátil.

Composiciones en aerosol de tetraalquilamonio-DTPA

Se prepararon las composiciones de sal de tetraalquilamonio-DTPA indicadas en la tabla 7 de una manera similar a los ejemplos 18 a 24. Se usaron las sales de hidróxido de tetraalquilamonio, en lugar de las aminas de los ejemplos 18 a 24, para formar las sales de DTPA según la siguiente ecuación:

3.3 \ R_{4}N^{+}OH^{-} + X(CH_{2}COOH)_{5} \ \rightarrow \ X(CH_{2}COOH)_{1,7}(CH_{2}COO-R_{4}N^{+})_{3,3} + 3.3 \ H_{2}O

en la que R es metilo, etilo, o n-butilo y X es el grupo principal de DTPA que se une a los grupos acetato.

TABLA 7 Composición en aerosol tetrabutilamonio-DTPA

14

Todos los componentes están expresados como porcentaje en peso de los componentes totales añadidos.

1. el nivel de agua excluye el formado a partir de la reacción entre DPTA y el hidróxido de tetraalquilamonio.

Claims (28)

1. Una composición antimicrobiana para su uso sobre la superficie exterior del cuerpo humano o sobre una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo que comprende un material vehículo y una sal de un quelante de metales de transición que comprende un anión quelante de metales de transición y un catión orgánico, caracterizada porque comprende una amina protonada o cuaternizada, distinta de triisopropanolamina, que contiene de 0 a 3 grupos hidroxilo por sustituyente de N y al menos un sustituyente de N que comprende un grupo hidrocarbilo terminal C_{1}-C_{10}.

2. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en la que el material vehículo comprende un disolvente orgánico.

3. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, que comprende una disolución en un disolvente orgánico de la sal quelante de metales de transición.

4. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición desodorante para su uso sobre el cuerpo humano o en estrecha proximidad con el mismo.

5. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el catión de la sal quelante es una amina protonada.

6. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 5, caracterizada porque el catión de la sal quelante es 2-amino-2-metil-1-propanol, ciclohexilamina, diisopropanolamina, o 2-aminobutan-1-ol protonados.

7. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el catión orgánico está presente en un nivel suficiente para neutralizar al menos el 60% de cualquier grupo ácido en la forma ácida del anión quelante.

8. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el catión orgánico está presente en un nivel suficiente para conducir a una disolución acuosa de la sal quelante que tiene un pH de entre 6 y 8 (a una concentración molar de sal quelante igual a la presente en la composición).

9. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el anión de la sal quelante de metales de transición tiene afinidad por el hierro (III).

10. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 8, caracterizada porque el anión de la sal quelante de metales de transición tiene un coeficiente de unión para el hierro (III) superior a 10^{26}.

11. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal quelante de metales de transición es una sal de un ácido poliaminocarboxílico.

12. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el anión de la sal quelante de metales de transición tiene una forma ácida que comprende al menos cinco grupos ácidos.

13. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 12, caracterizada porque la sal quelante de un metal de transición es una sal del ácido dietilentriaminapentaacético.

14. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque hay menos del 50% en peso de agua presente en la composición, excluyendo cualquier propulsor volátil que pueda estar presente.

15. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 14, caracterizada porque la proporción de otros componentes líquidos a agua es superior a 65:35 en peso.

16. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal quelante está presente a una concentración del 0,01% en peso al 10% en peso, excluyendo cualquier propulsor volátil presente.

17. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en forma de una composición de aerosol que comprende un propulsor volátil.

18. Una composición de aerosol antimicrobiana según la reivindicación 16, que comprende un disolvente orgánico con c.logP inferior a 2 y un propulsor volátil no clorado, siendo dicha composición una disolución presurizada homogénea.

19. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente antimicrobiano adicional.

20. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 19, caracterizada porque el agente antimicrobiano adicional es un bactericida catiónico.

21. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antimicrobiano adicional es un bactericida catiónico orgánico.

22. Una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende material de perfume hasta el 4% en peso de la composición.

23. Un procedimiento cosmético para controlar el número de microbios sobre la superficie exterior del cuerpo humano o sobre una prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación a la superficie exterior del cuerpo humano o a la prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo de una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

24. Un procedimiento cosmético para inhibir la generación de olor corporal humano, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación a la superficie exterior del cuerpo humano o a la prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo de una composición antimicrobiana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

25. Un procedimiento cosmético para suministrar una intensidad de perfume mejorada que comprende la aplicación tópica a la superficie exterior del cuerpo humano o a la prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo de una composición según la reivindicación 22.

26. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en el que, en una etapa anterior, se lava la superficie exterior del cuerpo humano o prenda de ropa puesta en estrecha proximidad con el mismo y/o en una etapa anterior o simultánea se pone en contacto con un agente antimicrobiano reduciendo así la población microbiana viable.

27. Un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana, comprendiendo dicho procedimiento la formación de una disolución en un disolvente orgánico de una sal quelante de metales de transición según la reivindicación 3.

28. Un procedimiento para la fabricación de una composición antimicrobiana según la reivindicación 27, que comprende la adición de un quelante ácido y una amina a agua para formar una disolución acuosa, seguida por la dilución con un alcohol para formar una disolución de alcohol acuosa, opcionalmente seguida por la presurización con un propulsor volátil licuado.