ES2201983T3 - Separacion cromatografica de enantiomeros de lactamas biciclicas. - Google Patents
Separacion cromatografica de enantiomeros de lactamas biciclicas.Info
- Publication number
- ES2201983T3 ES2201983T3 ES00121160T ES00121160T ES2201983T3 ES 2201983 T3 ES2201983 T3 ES 2201983T3 ES 00121160 T ES00121160 T ES 00121160T ES 00121160 T ES00121160 T ES 00121160T ES 2201983 T3 ES2201983 T3 ES 2201983T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acetonitrile
- eluent
- enantiomers
- separation
- chromatography
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Procedimiento para la separación enantiomérica de una mezcla isómera de una lactama de **fórmula** en donde n, m pueden adoptar independientemente entre sí, los valores 0 hasta 3, P = H o un grupo protector N elegido del grupo: formilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, Z, Fmoc, bencilo, por cromatografía de líquidos en fases quirales que presenten derivados del azúcar por medio de un eluyente, el acetonitrilo.
Description
Separación cromatográfica de enantiómeros de
lactamas bicíclicas.
La presente invención tiene por objeto un
procedimiento para separar los enantiómeros de la lactama (I)
Éstos son materiales de partida para producir
análogos de nucleósidos carbocíclicos que tienen interés como
medicamentos en medicina por sus propiedades antivirales y
quimioterapéuticas.
Hasta ahora, este tipo de compuestos se preparan
preferentemente mediante la separación enzimática de los racematos
correspondientes (documento WO 99/10519).
El documento EP 424 064 describe la apertura
enzimática de la lactama de
2-azabiciclo[2.2.1]heptenonas
especiales y derivados relacionados.
En el documento DE 197 07 641 se informa sobre la
separación cromatográfica de enantiómeros de
5-heteroaril-1,3,4-tiadiazinonas.
El inconveniente de la separación enzimática de
enantiómeros para un proceso técnico de envergadura es la necesidad
de producir por lotes. Además, la producción y la manipulación de
los enzimas utilizados es compleja y costosa, de modo que el
conjunto del proceso no parece ventajoso desde el punto de vista
económico.
Misión de la presente invención es por lo tanto,
poner a disposición otro procedimiento para la separación de
enantiómeros de este tipo de lactamas bicíclicas. En especial, el
procedimiento debería poder funcionar con costes de producción
menos elevados.
Gracias a que para la separación de enantiómeros
de lactamas de fórmula general (I)
en donde n, m, independientemente entre sí,
pueden adoptar los valores 0 a
3,
P = H o significa un grupo de protección N,
se aplica el método de la cromatografía de
líquidos en fases quirales que presentan derivados del azúcar por
medio de un eluyente, que presenta acetonitrilo, de modo
sorprendentemente sencillo, pero no por ello menos ventajoso, se
llega a factores de separación correspondientemente elevados para
las mezclas consideradas, que en origen se destinan al empleo
económicamente ventajoso de este método a escala industrial y que
permiten disponer de los antípodas ópticos deseados de la fórmula
general (I) por separado a coste más favorable.
En especial se prefiere un procedimiento que
separe según la invención el racemato del
(\pm)-azabicilo(2.2.1)-hept-5-en-3-ona
en los enantiómeros.
La separación de los enantiómeros considerados a
escala técnica se puede producir, en principio, según los métodos LC
que entran en cuestión para el técnico para este fin. Por ejemplo,
las separaciones con las llamadas "columnas pancake" resultan
adecuadas en el método de cromatografía discontinua. Sin embargo, se
prefiere especialmente la aplicación de la cromatografía de líquidos
cíclica casi continua, eventualmente con "reciclaje" y
"peak-shaving" (J. Chromatogr. 1994, 666, 627-
650) o el método de cromatografía continua SMB (Mazzotti et al.
Chiral Europe 1996, 103 y sig.; Strube et al. Organic Process
Research & Development 1998, 2, 305-319; Juza et
al. GIT Spezial Chromatographie 1998, 2, 108 y sig.; documento EP
0878222; Schulte et al. Chemie Ingenieur, Technik 1966, 68,
670-683).
Como derivados del azúcar se emplean
preferentemente los que tienen como base amilosa o celulosa. El
estado de la técnica conoce diversos derivados así modificados
(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 3209-3307). Sobre
todo son adecuados ésteres y carbamatos de estos materiales.
Los derivados del azúcar se pueden emplear en
este caso de forma natural o en un excipiente. Como excipiente
resulta preferentemente adecuado el gel de sílice. De modo muy
especialmente ventajoso se emplea un material que presenta derivados
del azúcar o ésteres de celulosa microcristalinos fijados en gel de
sílice. Extremadamente preferido es el empleo de columnas de gel
de sílice amiloderivatizadas como fase estacionaria (por ejemplo,
Chiralpak AS®; de la empresa Daicel).
El eluyente empleado debería tener acetonitrilo.
Sin embargo, el experto, para mejorar las propiedades de
separación, en el marco de su conocimiento especializado, puede
añadir mezclando al acetonitrilo otros disolventes que parezcan
adecuados para el HPLC. Sin embargo, se prefiere la variante en la
que el acetonitrilo constituye el componente principal en la mezcla
eluyente. El metanol ha resultado ser un disolvente preferido para
añadir por mezcla. Se prefiere muy especialmente la forma de
realización en la que el acetonitrilo y el metanol aparecen como
componentes principales en la mezcla eluyente.
En principio, el experto puede elegir libremente
la presión o la temperatura que se han de elegir para la
separación. Los parámetros deberían estar coordinados de modo que
se logre un rendimiento óptimo de separación con el mayor caudal
posible. Preferentemente, el intervalo de presiones a aplicar es de
0,3-2,0 MPa, preferiblemente
0,5-0,7 MPa, y el de temperaturas es de
20-40ºC, preferiblemente
22-28ºC.
El presente método de separación según la
invención se realiza de un modo muy robusto en comparación con los
procesos enzimáticos. Los materiales empleados tienen larga
duración y el método también permite la producción continua de los
enantiómeros, lo cual es extraordinariamente ventajoso para un
proceso técnico.
Por consiguiente, jamás se mencionó hasta ahora
una separación cromatográfica por enantiómeros de estas sustancias
en el estado de la técnica. La elección de posibilidades de
combinación entre los miles que hay en cuanto al material de la
columna y los eluyentes hace posible la separación sencilla y con
tanto éxito de los enantiómeros.
Por grupo de protección se entiende en el marco
de la invención un resto seleccionado del grupo: formilo, acetilo,
propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo,
Z, Fmoc, bencilo.
La línea punteada en la fórmula (I) significa que
aquí puede haber opcionalmente un doble enlace.
Por cromatografía de líquidos en el sentido de la
invención se entienden la cromatografía de líquidos a baja presión
(LPLC), la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) o la
cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC).
El factor de separación se calcula del siguiente
modo:
- Factor de separación = (T_{0}-T_{1})/(T_{0}-T_{2})
- T_{0} = 1,3,5-terc.-butilbenceno
Muestra: en un matraz aforado de 10 ml se
introducen en cada caso 10 mg de
(\pm)-azabiciclo(2.2.1)-hept-5-en-3-ona,
así como
1,3,5-tri-terc.-butilbenceno
(Fluka) como marcadores T0 y se rellena hasta la marca con el
eluyente respectivo. Se inyectan 20 mul de esta solución.
| a) | Columna: Chiralpak®; AS 250x4,6 mm (Daicel) |
| Eluyente: acetonitrilo | |
| Caudal: 0,6 ml/min | |
| Temperatura: 25ºC | |
| Longitud de onda: 230 nm |
| Véase el resultado en la Fig. 1 |
| Factor de separación \alpha = 1,6 |
| b) | Columna: Chiralpak®; AS 250x4,6 mm (Daicel) |
| Eluyente: acetonitrilo/metanol 80:20 (v/v) | |
| Caudal: 0,6 ml/min | |
| Temperatura: 25ºC | |
| Longitud de onda: 230 nm |
| Véase el resultado en la Fig. 2 |
| Factor de separación \alpha = 1,6 |
| c) | Columna: Chiralpak®; AS 250x4,6 mm (Daicel) |
| Eluyente: acetonitrilo/etanol 80:20 (v/v) | |
| Caudal: 0,6 ml/min | |
| Temperatura: 25ºC | |
| Longitud de onda: 230 nm |
| Véase el resultado en la Fig. 3 |
| Factor de separación \alpha = 1,51 |
| d) | Columna: Chiralpak®; AS 250x4,6 mm (Daicel) |
| Eluyente: acetonitrilo/propanol 80:20 (v/v) | |
| Caudal: 0,6 ml/min | |
| Temperatura: 25ºC | |
| Longitud de onda: 230 nm |
| Véase el resultado en la Fig. 4 |
| Factor de separación \alpha = 1,42 |
| e) | Columna: Chiralpak®; AD 250x4,6 mm (Daicel) |
| Eluyente: acetonitrilo | |
| Caudal: 0,6 ml/min | |
| Temperatura: 25ºC | |
| Longitud de onda: 230 nm |
| Véase el resultado en la Fig. 5 |
| Factor de separación 1,17 |
Columna: Chiralpak®; AD 250x4,6 mm (Daicel)
Relleno de la columna: suspender 220 g del
material de fase (20 \mum) en 1400 ml de acetonitrilo y pasarlo
al tubo de llenado, rellenar encima acetonitrilo hasta el borde
superior y cerrar bien el tubo de llenado, y comprimir el material
de la columna a 150 bar.
| Eluyente: acetonitrilo |
| Caudal: 60 ml/min |
| Presión: aprox. 60-80 bar |
| Temperatura: 22ºC |
| Longitud de onda: 230 nm |
Preparación de la muestra: 150 mg de
(\pm)-azabiciclo(2.2.1)-hept-5-en-3-ona
se disuelven en 15 ml de eluyente y se filtran a través de un
filtro de membrana. La cantidad total del producto filtrado
trasparente se introduce en la columna. En total se cromatografiaron
aproximadamente 1,5 g del racemato.
\newpage
Fraccionamiento: la separación del
racemato se produce en seis ciclos. El ciclo 1 se recicla por
completo. A partir del ciclo 2 se produce el fraccionamiento de los
distintos antípodas en los puntos marcados en el cromatograma (Fig.
6).
Elaboración: las fracciones reunidas de
los distintos ciclos se concentran a sequedad en el evaporador
rotativo a aproximadamente 250-350 mbar y una
temperatura del baño de agua de aproximadamente
40-45ºC.
Resultado: con un rendimiento del 85% se
obtuvieron los antípodas (+) con un valor ee de >97,5% y los
antípodas
(-) con un valor ee de 98%.
Claims (9)
1. Procedimiento para la separación enantiomérica
de una mezcla isómera de una lactama de fórmula general (I)
en donde n, m pueden adoptar independientemente
entre sí, los valores 0 hasta
3,
P = H o un grupo protector N elegido del grupo:
formilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, Z, Fmoc, bencilo,
por cromatografía de líquidos en fases quirales
que presenten derivados del azúcar por medio de un eluyente, el
acetonitrilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como lactama se emplea
(\pm)-azabiciclo(2.2.1)-hept-5-en-3-ona.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 y/o 2,
caracterizado porque se emplea el método de cromatografía
cíclica o SMB.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como
derivados del azúcar se emplean ésteres o carbamatos de la amilosa o
la celulosa.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como fase
estacionaria se utiliza un material que presenta derivados del
azúcar cultivados en gel de sílice o ésteres de celulosa
microcristalinos.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como fase
estacionaria se utiliza una columna de gel de sílice
amiloderivatizada.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindiaciones precedentes, caracterizado porque el eluyente
utilizado presenta como componentes principales acetonitrilo o
acetinotrilo y metanol.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trabaja
con una presión de 0,3-2,0 MPa, preferentemente
0,5-0,7 MPa.
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trabaja
a una temperatura de 20-40ºC, preferentemente
22-28ºC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19962543 | 1999-12-23 | ||
| DE19962543A DE19962543A1 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Chromatographische Enantiomerentrennung von bicyclischen Lactamen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201983T3 true ES2201983T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=7934182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00121160T Expired - Lifetime ES2201983T3 (es) | 1999-12-23 | 2000-09-29 | Separacion cromatografica de enantiomeros de lactamas biciclicas. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6656902B2 (es) |
| EP (1) | EP1110950B1 (es) |
| JP (1) | JP2001213864A (es) |
| AT (1) | ATE244702T1 (es) |
| DE (2) | DE19962543A1 (es) |
| ES (1) | ES2201983T3 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040198974A1 (en) * | 2001-08-17 | 2004-10-07 | Kurt Guenther | Chromatographic separation of enantiomers of protected amino acids via smb-method |
| KR100998804B1 (ko) * | 2002-05-03 | 2010-12-06 | 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 | 중추 및 말초 신경계 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물,및 그에 유용한 신규 화합물 |
| US11384641B2 (en) * | 2018-12-11 | 2022-07-12 | General Electric Company | Distributed hybrid damping system |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE118208T1 (de) * | 1989-10-16 | 1995-02-15 | Chiroscience Ltd | Chirale azabicycloheptanone und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JP3010816B2 (ja) * | 1991-08-22 | 2000-02-21 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法 |
| US5770088A (en) * | 1992-06-30 | 1998-06-23 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Simulated moving bed chromatographic separation process |
| TW334433B (en) * | 1992-12-09 | 1998-06-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | Crystalline salt of (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2-(4-phenylpiperidinomethyl)-2,3-dihydrobenzo(b)furan dihydrochloride their production and use |
| US5714479A (en) * | 1993-08-18 | 1998-02-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives |
| JPH09206502A (ja) | 1995-12-01 | 1997-08-12 | Daicel Chem Ind Ltd | 擬似移動床式分離装置 |
| US5733756A (en) * | 1996-01-05 | 1998-03-31 | Celgene Corporation | Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters |
| DE19625323A1 (de) * | 1996-06-25 | 1998-01-02 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von (+-) 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on |
| GB9625455D0 (en) * | 1996-12-07 | 1997-01-22 | Glaxo Group Ltd | Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers |
| DE19707641C1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-03-26 | Merck Patent Gmbh | Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
| GB9717928D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Glaxo Group Ltd | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| US6222039B1 (en) * | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| DE19958497A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Enantiomerentrennung von 2,6-Disubstituierten 2-Azabicyclo[3.1.0]hex-3-enen |
| DE19958498A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Enantiomerentrennung on 2-(1-Alkyl-1-arylalkyl)cycloalkonolen |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19962543A patent/DE19962543A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-29 AT AT00121160T patent/ATE244702T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ES ES00121160T patent/ES2201983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 DE DE50002821T patent/DE50002821D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 EP EP00121160A patent/EP1110950B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2000387696A patent/JP2001213864A/ja active Pending
- 2000-12-22 US US09/741,867 patent/US6656902B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE244702T1 (de) | 2003-07-15 |
| EP1110950B1 (de) | 2003-07-09 |
| JP2001213864A (ja) | 2001-08-07 |
| US6656902B2 (en) | 2003-12-02 |
| US20010021779A1 (en) | 2001-09-13 |
| DE19962543A1 (de) | 2001-07-05 |
| DE50002821D1 (de) | 2003-08-14 |
| EP1110950A1 (de) | 2001-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Benes et al. | Anticonvulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10, 11-dihydro-5 H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxamide derivatives | |
| ES2071621T4 (es) | Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil) acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. | |
| ES2320155T3 (es) | Metodo para la inversion quiral de (s)-+)-y-r-(-)-10,11 -dihidro-10-hiroxi-5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida y mezclas opticamente eriquecidas de las mismas. | |
| ES2347688T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de isopulegol enriquecido. | |
| ES2211080T3 (es) | Procedimiento para la produccion de sertralina tetralona enantiomericamente pura u opticamente enriquecida usando cromatografia continua. | |
| Westley et al. | Optical resolution of asymmetric amines by preferential crystallization as lasalocid salts | |
| Mori et al. | Enhancement of optical purity of a product by removing unwanted diastereomers in the course of a chiral synthesis: new synthesis of the stereoisomers of 2, 8-dimethyl-1, 7-dioxaspiro [5.5] undecane, the pheromone of andrena wilkella | |
| Büch et al. | Stereochemical dependence of pharmacological activity in a series of optically active N-methylated barbiturates | |
| CN106928081A (zh) | 稠合环γ‑ 氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| ES2201983T3 (es) | Separacion cromatografica de enantiomeros de lactamas biciclicas. | |
| Sayago et al. | Access to the cis‐Fused Stereoisomers of Proline Analogues Containing an Octahydroindole Core | |
| Andrushko et al. | Principles, concepts, and strategies of stereoselective synthesis | |
| KR19990075668A (ko) | 일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물의 광학분할을 위한lc용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼 | |
| Kunstmann et al. | Resolution, absolute stereochemistry, and enantioselective activity of nomifensine and hexahydro-1H-indeno [1, 2-b] pyridines | |
| ES2240921T3 (es) | Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| ES2251646T3 (es) | Procedimiento para el enriquecimiento en enantiomeros de cis-8-bencil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciclo(4.3.0.)nonano con empleo de la cromatografia a contracorriente. | |
| Cheung et al. | An ionic chiral auxiliary-induced regioselective and enantioselective Yang photocyclization reaction in the crystalline state | |
| Ichikawa et al. | Absolute configurations of 2-methoxy-2-(1-naphthyl) propionic acid and 2-methoxy-2-(2-naphthyl) propionic acid as determined by the phenylglycine methyl ester (PGME) method | |
| Wright et al. | 4-Amino-1-oxyl-2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine-3-carboxylic acid (β-TOAC), the first spin-labelled, cyclic, chiral β-amino acid resolved in an enantiomerically pure state | |
| Biava et al. | Obtention of enantiomerically pure 5, 5, 5-trifluoro-L-isoleucine and 5, 5, 5-trifluoro-L-alloisoleucine | |
| ES2434024T3 (es) | Enantiómero 4R,5S de 2-(5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il)-acetamida con actividad nootrópica | |
| US7265106B2 (en) | Method for isolating (R)-tofisopam | |
| ES2947910T3 (es) | Proceso para la transformación asimétrica impulsada por solubilidad diferencial de ácidos 2H-cromeno-3-carboxílicos sustituidos | |
| Zawadzka et al. | Diastereoselective Synthesis of 1‐Benzyltetrahydroisoquinoline Derivatives from Amino Acids by 1, 4 Chirality Transfer | |
| KR100364255B1 (ko) | 생리활성 라세미 일차 아미노 화합물의 광학분할을 위한ｌｃ용 크라운 에테르 키랄고정상 및 이들로 충진된키랄칼럼 |