ES2201720T3 - Fases estacionarias quirales para la separacion de enantiomeros y su preparacion. - Google Patents

Fases estacionarias quirales para la separacion de enantiomeros y su preparacion.

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ES2201720T3 ES99924833T ES99924833T ES2201720T3 ES 2201720 T3 ES2201720 T3 ES 2201720T3 ES 99924833 T ES99924833 T ES 99924833T ES 99924833 T ES99924833 T ES 99924833T ES 2201720 T3 ES2201720 T3 ES 2201720T3
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Abstract

Selector quiral de la fórmula (I) en la que: X = NR1-CHR2R3 R1 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, R2 se selecciona de H, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, arilo o arilalquilo que posiblemente contienen un heteroátomo, estando dichos arilo o arilalquilo, opcionalmente sustituidos con -OH, H, -CH2CONH2, R3 se selecciona de: alquilo C1-C6 lineal o ramificado, (CH2)p-COOH, (CH2)p-CONH2, (CH2)p-CONHR4, (CH2)PNHCOR4, (CH2)p-CON(R4R5), CONHCH(R4)CONHR4, (CH2)p-NHCOCH(R4)NHCOR4, C6H4-CH2-NHCOCH(R4) NHCOR4, CH2NH(CH2)p-NHCOCH(R4)NHCOR4, donde p es un número entero de 0 a 4, R4 y R5, independientemente uno del otro, se seleccionan de: (a) alquilo C1-C6 lineal o cíclico, (b) (b) arito, (c) un grupo espaciador de fórmula (CH2)n-Si-(OR6)3, donde n está comprendido entre 1 y 10, y R6 representa un alquilo C1-C4; estando dichos grupos (a) y (b) opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, arilo, cicloalquilo C5-C6, NO2, OCH3, o (i) R1 forma, junto con R2, con el átomo de carbono unido a R2 y con el nitrógeno, un anillo de 5-6 miembros, o o (ii) R2 forma con R3 y con el átomo de carbono unido a R2 y R3 un anillo de 5-6 miembros sustituido por -NHCOR4, o por -NHCOCH(R4)NHCOR4, siendo R4 como se definió anteriormente. Y y Z, independientemente uno del otro, se seleccionan de: cloro, grupo X, donde X tiene el significado dado anteriormente, un grupo espaciador de fórmula -A(CH2)n-Si-(OR6)3, donde A representa NH u O, preferiblemente NH y n y R6 tienen los significados dados anteriormente; con la excepción de que dicha fórmula (I) contiene: (a) uno a tres grupos X que contienen al menos un átomo quiral, y (b) únicamente un grupo espaciador como se definió anteriormente.

Description

Fases estacionarias quirales para la separación de enantiómeros y su preparación.
La separación de enantiómeros por medio de la cromatografía líquida (CL) utilizando fases estacionarias quirales esta basada en la asociación diastomérica reversible entre el medioambiente quiral en la columna y los enantiómeros en la solución (S. Allenmark, "Chromatographic Enantioseparation", 2ª edición, Ellis Norwood, Nueva York, 1991, páginas 1007-1008.
Las fases estacionarias quirales para CL se clasifican normalmente sobre la base de sus estructuras generales. Un grupo se basa bien en polímeros sintéticos o naturales y es totalmente o intrínsecamente quiral.
Otro grupo está formado por selectores quirales con un bajo peso molecular unidos a una matriz sólida, incompresible, generalmente sílice. El último proporciona ventajas notables con respecto al primero ya que los selectores quirales se pueden diseñar racionalmente (K.B. Lipkowitz, Modelling Enantiodifferentiation in Chiral Chromatography, en "A Practical Approach to Chiral Separation by Liquid Chromatography". G. Subramanian Editor, VCH, Weinheim, 1994, páginas 19-55).
Esto implica que se pueden seleccionar sobre una base racional, de hecho, su característica enantioselectiva se puede, con frecuencia, evaluar por medio de estudios de RMN o se pueden aislar gracias a modelos por ordenador según diversos tipos de interacciones químicas.
Entre los selectores quirales muy frecuentemente utilizados, unidos a un soporte sólido merece la pena citar los "éteres corona" (E.P. Kyba y col., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4555-4568), los complejos de transferencia de carga (W.H. Pirkle y col., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108: 352) los selectores quirales basados en enlaces de hidrógeno (véase, por ejemplo, S. Hars y colaboradores, J. Chromatogr. 1979, 186:543) y otros tipos de selectores quirales (P. Salvador y col., Tetrahedron. 1987, 43, 4969).
Todos estos productos exhiben algunas inhibiciones con respecto a sus capacidades enantioseparadoras, que son debidas bien al elevado número de grupos funcionales o a subunidades estructurales que participan en la interacción con los enantiómeros en solución.
El campo de aplicación de los selectores quirales se deberá ampliar, por lo tanto, para promover el uso y la versatilidad de la cromatografía basada en fases quirales estacionarias. El 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno es un funguicida ampliamente utilizado en la agricultura; alguno de sus derivados, tal como la glutationa, está descrito en Tetrahedron, 1995, 51: 2331. Ninguno de estos derivados se utiliza en cromatografía.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados del 1,3-dicianobenceno que contiene uno o más grupos quirales y un grupo que actúa como un espaciador. Las fases estacionarias obtenidas a partir de estos derivados proporcionan una eficaz separación de enantiómeros.
Sumario
La presente invención describe nuevas fases estacionarias quirales, y los compuestos ópticamente activos allí contenidos. Los compuestos ópticamente activos contenidos en las fases estacionarias están representados por la fórmula de estructura (1), que comprende al menos un carbono asimétrico y un sustituyente que actúa como un espaciador. Las fases estacionarias de la presente invención se pueden utilizar en la preparación de columnas cromatográficas útiles para la separación analítica y preparativa de enantiómeros.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: preparación de la fase estacionaria quiral FSC 1
Figura 2: preparación de la fase estacionaria quiral FSC 5
Figura 3: preparación de la fase estacionaria quiral FSC 10
Figura 4: preparación de la fase estacionaria quiral FSC 20
Figura 5a-p: Z, X e Y sustituyentes de las fases estacionarias quirales (1)-(28) se preparan en la parte experimental.
La estructura de referencia es la de la fórmula (I).
Figura 6: lista de mezclas racémicas.
Descripción detalla de la invención
La presente invención contempla las fases estacionarias quirales para cromatografía basadas en nuevos derivados quirales, de aquí en adelante referidos como "selectores quirales".
Los selectores quirales que forman el primer objeto de la invención están representados por la fórmula general (I):
1
donde:
X = NR_{1}-CHR_{2}R_{3}
R_{1} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado
R_{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo o arilalquilo que posiblemente contienen un heteroátomo, estando dichos arilo o arilalquilo, opcionalmente sustituido con -OH, -CH_{2}CONH_{2},
R_{3} representa:
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{p}-COOH, (CH_{2})_{p}-CONH_{2}, (CH_{2})_{p}-CONHR_{4}, (CH_{2})_{p}-NHCOR_{4}, (CH_{2})_{p}-CON(R_{4}R_{5}), CONHCH(R_{4})CONHR_{4}, (CH_{2})_{P} NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, C_{6}H_{4}-CH_{2}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, CH_{2}NH(CH_{2})_{P}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, donde p es un número entero de 0 a 4, R_{4} y R_{5}, independientemente uno del otro, representan (a) alquilo C_{1}-C_{6} lineal o cíclico, (b) arilo, (c) un grupo espaciador de fórmula (CH_{2})_{n}-Si-(OR_{6})_{3}, donde n está comprendido entre 1 y 10, y R_{6} representa una alquilo C_{1}-C_{4}; dichos grupos (a) y (b) están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, NO_{2}, OCH_{3}, o
(i) R_{1} forma, junto con R_{2}, con el átomo de carbono unido a R_{2} y con el nitrógeno, un anillo de 5-6 miembros, o
(ii) R_{2} forma con R_{3} y con el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3} un anillo de 5-6 miembros sustituido por -NHCOR_{4}, o por -NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, siendo R_{4} como se definió anteriormente.
Y e Z, independientemente uno del otro, representa: cloro, grupo X, donde X tiene el significado dado anteriormente, un grupo espaciador de fórmula -A(CH_{2})_{n}-Si-(OR_{6})_{3}, donde A representa NH u O, preferiblemente NH y n y R_{6} tienen los significados dados anteriormente; con la excepción de que dicha fórmula (I) contiene: (a) uno a tres grupos X que contienen al menos un átomo quiral, y (b) únicamente un grupo espaciador como se definió anteriormente.
Generalmente, en la fórmula (1), el grupo X representa preferiblemente un \alpha-aminoácido, éster de aminoácido, amida de aminoácido, arilalquilalcohol, ácido arilcarboxílico, éster de ácido arilcarboxílico, aminoamida, arilalquilamina.
Los grupos arilalquilo anteriormente citados están preferiblemente representados por el grupo bencilo.
Los grupos arilo están representados preferiblemente bien por fenilo o naftilo.
Los derivados de la fórmula (I) contienen siempre al menos un átomo de carbono quiral. Este átomo de carbono está contenido siempre en el grupo X y, normalmente, está representado por el carbono C* del grupo C*HR_{2}R_{3} o está contenido en el sustituyente R_{3}.
Dentro de la fórmula (I) aquí definida, es posible identificar subgrupos de productos particularmente útiles para los fines de esta invención.
Un primer grupo de selectores preferidos está representado por la fórmula (I), donde:
R_{1} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, R_{2} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo arilalquilo, CH_{2}CONH_{2}, o R_{1} forma con R_{2}, con el átomo de carbono unido a R_{2} y con N un anillo de 5-6 miembros; R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{p}-CONHR_{4}, (CH_{2})_{p}-CON(R_{4}R_{5}), donde p, R_{4} y R_{5} tienen los significados dados anteriormente.
Un segundo grupo de selectores preferidos está representado por la fórmula (I), donde:
R_{1} representa H, R_{2} representa H, R_{3} representa (CH_{2})_{p}-NHCOR_{4}, CH_{2}-NHCOR_{4}, donde p, R_{4} tienen los significados anteriormente dados; o R_{2} forma con R_{3} y el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3}, un anillo de 5-6 miembros.
Un tercer grupo de selectores preferidos está representado por la fórmula (I) donde:
R_{1} representa H, R_{2} representa H, R_{3} representa CONHC(R_{4})CONHR_{4}, donde p, R_{4} tienen los significados anteriormente dados.
Un cuarto grupo de selectores preferidos está representado por la fórmula (I) donde:
R_{1} representa H, R_{2} representa H, R_{3} representa (CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, C_{6}H_{4}-CH_{2}-NHCOCH(R_{4})NHCO
R_{4}, CH_{2}NH(CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}; o R_{2} forma con R_{3} y el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3}, un anillo de 5-6 miembros sustituido con
NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}; teniendo p y R_{4} los significados dados anteriormente.
Los selectores preferidos de fórmula (I) se citan en la siguiente lista. Los nombres entre paréntesis se refieren a las correspondientes fases estacionarias quirales cuyas estructuras se representan en la figura 5:
5-cloro-4,6-di-[R-1-(naft-1-il)etil]amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianonbenceno (FSC 1)
4-[(3,5-dimetilanilido)-L-fenilalalinil]-6-(3-trietoxisilil)propilamino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno, y 4-[(3,5-dimetilanilido)-L-fenilalalinil]-2-(3-trietoxisilil)propilamino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 3)
4-[(naft-1-il)amido)-L-fenilalalinil]-2-(3-trietoxipropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-[(naft-1-il)amido)-L-fenilalalini]-6-(3-trietoxipropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 4)
4-[R-1-(naft-1-il)etil]amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-[R-1-(naft-1-il)etil]amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 6)
4-(n-butil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno, y 4-(n-butil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 7)
4-(n-butil-[R-1-(ciclohexil)etil-N-R(naft-1-il)metil)acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,
3-dicianobenceno y 4-(n-butil-[R-1-(ciclohexil)etil-N-R(naft-1-il)metil)acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 8)
4-(n-butil-[N-R-1-(ciclohexil)etil-N-3,5-dinitrobencilacetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-(n-butil-[N-R-1-(ciclohexil)etil-N-3,5-dinitrobencilacetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 9)
4-(2-[2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido]etil)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-(2-[2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido]etil)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 10)
4-(metil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-(metil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno (FSC 11)
4-[3,5-dimetilanilido)-L-alaninil-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-[3,5-dimetilanilido)-L-alaninil-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 14)
4-(ciclohexilamido-L-alaninil)-2, 5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-(ciclohexilami-
do-L-alaninil)-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 15)
4-[3, 5-dimetilanilido)-prolinil-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-[3,5-dimetilanilido)-prolinil-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 16)
4-(prolinil-ciclohexilamida)-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-(prolinil-ciclohexilamida)-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 17)
4-[L-prolinil-L-alanilil-(3,5-dimetílanilida)]-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-[L-prolinil-L-alanilil-(3,5-dimetilanilida)]-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 18)
4-((2-(3,5-dinitrobenzoil)-ciclohexil)amida-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-((2-(3,5-dinitrobenzoil)-ciclohexil)amida-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno (FSC 22)
4-(2-(2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido)ciclohexíl)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-(2-(2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido)ciclohexil)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1, 3-dicianobenceno (FSC 23)
La fórmula (I) implica la presencia de al menos un sustituyente quiral unido en posición meta con respecto al grupo Z. Cuando Y = X, la fórmula (I) puede contener dos grupos quirales en posición meta con respecto al grupo Z; otorgando así caracteres de simetría específicos: si los dos sustituyentes X son estructuralmente y estereoquímicamente diferentes uno del otro, la molécula adquiere simetría C1, por otro lado, si los dos sustituyentes son estructuralmente y estereoquímicamente idénticos, la molécula adquiere simetría C2. Otra posibilidad de tener un selector quiral de fórmula (I) con dos grupos quirales sobre el tetraclorodicianobenceno está permitida cuando Z = X.
La fórmula (I) contiene siempre un grupo espaciador como el anteriormente definido. Los grupos espaciadores preferidos son aquellos en los que R_{6} representa etilo y n es 3. Un espaciador muy preferido es el grupo
(-trietoxisililpropil)amino. Como resulta evidente a partir de la fórmula (1), el grupo espaciador puede estar indiferentemente presente como un grupo Y, Z o como un sustituyente más del grupo quiral. En este último caso, (es decir, cuando es espaciador está definido por el sustituyente R_{4} o R_{5}, opción (c)), los sustituyentes R_{3} se eligen preferiblemente entre: (CH_{2})_{p}-CONHR_{4}, (CH_{2})_{p}-CON(R_{4}iR_{5}), CONHCH(R_{4})CONHR_{4}. Por medio de una unión covalente que implican los átomos de oxígeno de los grupos (OR_{6})_{3}, el grupo espaciador permite unir la molécula de fórmula (I) a un soporte sólido y para formar fases estacionarias quirales para cromatografía. La unión que forma puede representarse por
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El soporte sólido puede ser bien de tipo orgánico o, preferiblemente, de tipo inorgánico. Ejemplos adecuados de soportes inorgánicos sólidos son el gel de sílice, alúmina, caolín, óxido de titanio, magnesio, silicato polímeros sintéticos, este producto se puede conseguir comercialmente.
De acuerdo con los requisitos estructurales de la fórmula (1), el presente procedimiento implica la introducción de únicamente un grupo espaciador, y de uno a tres grupos X quirales.
El procedimiento se caracteriza, así, porque comprende las siguientes etapas de reacción por separado, que pueden tener lugar en cualquier orden:
\bullet
introducción de uno o más grupos X quirales en el anillo del dicianobenceno,
\bullet
introducción del grupo espaciador bien en el anillo de dicianobenceno o en un grupo quiral ya presente en el anillo de dicianobenceno,
\bullet
formación de una unión covalente entre el grupo espaciador y un soporte sólido.
Según una primera realización específica, el procedimiento anteriormente descrito comprende las siguientes etapas:
a) introducción de uno o más grupos X quirales en el 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno por sustitución de uno o ambos átomos de cloro en la posición 4 ó 6 con la consecución de derivados quirales de fórmula (II).
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donde X e Y tienen los significados definidos anteriormente, con la única diferencia de que no contienen ningún grupo espaciador.
b) introducción de un grupo espaciador en el derivado de fórmula (I) obtenido en la etapa a), en la que dicho grupo espaciador se introduce bien por sustitución de un átomo de cloro en el anillo de dicianobenceno o de introduce en el grupo X, con la consecución del selector quiral de fórmula (I).
c) formación de unión covalente entre el grupo espaciador y el soporte sólido con la consecución de la fase estacionaria quiral.
Según una segunda realización específica, el procedimiento anteriormente descrito comprende las siguientes etapas:
a) introducción de uno o más grupos X quirales en el 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno por sustitución de uno o ambos átomos de cloro en la posición 4 ó 6 del anillo de dicianobenceno con la consecución de derivados quirales de la fórmula (II).
b) formación de una unión covalente entre un grupo espaciador y un soporte sólido.
c) introducción del grupo espaciador al soporte sólido obtenido en la etapa
b) bien en la posición 2 ó 4, ó 6 del anillo de dicianobenceno, o en el grupo X del selector quiral de la fórmula (II) obtenido en a) con la consecución de la fase estacionaria quiral.
Según una tercera realización específica, el procedimiento anteriormente descrito comprende las siguientes etapas:
a) introducción de un grupo espaciador en el 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno por sustitución de un átomo de cloro en la posición 4 ó 6 del anillo de dicianobenceno, donde dicho grupo espaciador está posiblemente unido previamente al soporte sólido, b) introducción de uno o más grupos X quirales en el anillo de dicianobenceno por sustitución de uno o ambos átomos de cloro en la posición 2 ó 4 ó 6 del compuesto de la etapa a), posiblemente la formación de una unión covalente entre el grupo espaciador y el soporte sólido, con la consecución de las fases estacionarias quirales.
Los grupos X quirales se introducen en el 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno por sustitución de uno o más átomos de cloro en la posición 2, 4, 6, utilizando reactivos adecuados que contienen el grupo X.
Ejemplos de estos reactivos son los \alpha-aminoácidos, \alpha-arilalquilamina, alcoholes secundarios, amidas o ésteres de ácidos carboxílicos quirales. Ejemplos de reactivos específicos son: 1-feniletilamina, prolina, (1-(naft-1-il)etilamina, fenilalanina, fenilglicina, n-butilamina, naftiletilamina, 3,5-dimetilalanina, ciciohexiletilamina, sarcosina, asparagina.
El grupo espaciador se introduce, preferiblemente, mediante reacción con un reactivo de fórmula AH-(CH_{2})_{n}-Si-(OR_{6})_{3}, donde A = NH_{2}, OH, y donde n y R_{6} tienen los significados anteriormente descritos.
La introducción de los grupos X, Y, Z se realiza calentando los reactivos en un disolvente adecuado, posiblemente en presencia de un exceso de este disolvente. La temperatura de operación varía de 20ºC a 150ºC y el tiempo de reacción varía de 60 minutos a 80 horas. Cuando se introduce un único grupo X en el anillo, entonces la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente polar o en una mezcla de disolventes. Además, los tiempos son más cortos, variando de 1 a 5 horas. En el caso de que se vayan a preparar derivados con dos sustituyentes X, entonces es preferible usar un exceso de reactivo líquido (exceso molar 50-100 veces) y luego se continúa calentado hasta 80 horas.
Los grupos X quirales que están presentes en las fases estacionarias que son el objeto de esta invención están en forma ópticamente pura, es decir, tienen una configuración estereoquímicamente específica. La síntesis de los productos de las fórmulas (II) y (I) que son el objeto de esta invención se llevan a cabo utilizando reactivos nucleófilos que contienen el grupo X en una forma ópticamente pura.
La unión covalente entre el grupo espaciador y el soporte sólido se obtiene según reacciones químicas conocidas que comprende el calentamiento a alta temperatura en presencia de un disolvente orgánico.
La preparación de las fases estacionarias quirales basadas en los selectores quirales de la fórmula (I), y las estructuras específicas de algunas fases estacionarias quirales se muestra en las Figuras 1-5.
Las Figuras 1, 2, 3, 4 muestran la preparación de fases estacionarias quirales denominadas FSC 1, 5, 10, 20. La parte experimental informa sobre la preparación de fases estacionarias partiendo de una variedad de selectores quirales de la fórmula (I).
Las fases estacionarias (cuyas estructuras se ilustran en la Figura 5) que son el objeto de la presente invención permiten la separación de varias mezclas racémicas de interés comercial. El uso de estas fases estacionarias quirales para la separación enantiomérica mediante cromatografía y, en particular, su uso en la preparación de columnas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) constituye un aspecto más de la presente invención. Además, la presente invención comprende un método de separación de mezclas enantioméricas por medio de tales fases estacionarias quirales. Ejemplos de la separación de isómeros por medio de fases estacionarias objeto de la invención se informan en la parte experimental.
Las fases estacionarias que son objeto de la presente invención permiten tanto la separación analítica y la preparativa de enantiómeros de compuestos estructuralmente diferentes como determinar la composición enantiomérica obtenida por medio de diversas síntesis asimétricas (V. Vonkovic y col., Tetrahedron, 1997, 53, 689; E. Ljubovic y col., Tetrahedron: Asymm. 1997, 8, 1)
El proceso de separación tiene lugar por medio de varias interacciones eficaces para la enantioselección y también por medio de nuevas clases de interacciones acumulativas que se pueden realizar específicamente y sólo por medio de los selectores de la fórmula (I) reivindicados en la presente invención. En particular, la alta electronegatividad del átomo de cloro y el momento dipolar del grupo CN del selector quiral promueve el establecimiento de interacciones polares y la formación de enlaces de hidrógeno con los enantiómeros que se van a separar.
Además, la carencia de electrones \pi en el anillo aromático que se mide con la suma de las constantes \sigma de cada sustituyente (cloro, ciano, amino, amino, amido, alxilo) es más alta que una calculada para el derivado amídico del N-(3,5-dinitrobenzoil)aminoácido utilizado por Pirkle como un selector quiral (Pirkle, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 352). Las nuevas fase estacionarias son, por lo tanto, notablemente más eficaces en la formación de interacciones de la clase \pi-\pi con grupos donadores \pi fuertes presentes en los compuestos quirales que se van a separar. En particular, las fases estacionarias reivindicadas llegan a ser eficaces en la separación de un amplio número de enantiómeros tales como \alpha-aminoácidos y de sus derivados con protección N- y O-, ácidos carboxi1icos y sus ésteres o amidas heterocíclicas o acíclicas, aminas, alcoholes tioles, epóxidos y aziridinas.
Los ejemplos listados de ahora en adelante pretenden ilustrar la invención sin fines limitativos.
Ejemplos Ejemplos de preparación de selectores quirales y fases estacionarias Ejemplo 1 5-Cloro-4,6-di-(R-1-(naft-1-il)etil)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno
Se calienta la mezcla de 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (2,0 g; 7,5 mmol) y [R-1-(naft-1-il)etil]amina (5,13 g; 30,0 mmol) a 100ºC en DMF (30 ml) durante 48 horas. Luego se evapora el disolvente a sequedad, se disuelve el producto crudo en tolueno y se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (100 g), utilizando tolueno como eluyente. Se obtienen 3,78 g (93%) de cristales ligeramente amarillos del producto puro: 5-Cloro-4,6-di-(R-1-(naft-1-il)etil)amino-2-(3-trietoxisililpropil) amino-1,3-dicianobenceno. El análisis de este producto es como sigue: Análisis calculado para C_{32}H_{24}N_{4}Cl_{2}: C 71,77; H 4,51; y N 10,4. Hallado: C 71,72; H 4,56; y N 10,42%.
Este compuesto (3,28 g, 6,13 mmol) en exceso de 3-aminopropiltrietoxisilano (10,0 ml; 42,5 mmol) se calienta a 110ºC con gel de sílice y se eluye con tolueno. El producto puro (3,85 g, 87%) se aísla como un aceite amarillo pálido.
IR (KBr): 3400, 3060, 2980, 2920, 2200, 1590, 1510, 1470, 1450, 1390, 1380, 1360, 1300, 1260, 1230, 1200, 1160, 1100, 1080, 1010, 950, 860, 800, 780, 720 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{41}H_{46}N_{5}SiO_{3}Cl (720,36): C 68,35; H 6,43; N 9,72. Hallado: C 68,31; H 6,48; N 9,68%.
Ejemplo 2 Fase estacionaria quiral FSC 1
Se calientan a reflujo en tolueno seco, durante 72 horas, el compuesto del ejemplo 1 (7,70 g, 10,6 mmol) y gel de sílice LiChrospher Si 100 (4,18 g). La fase estacionaria quiral FSC 1 (5,7 g) se aísla como un material amorfo amarillo pálido.
Análisis hallado: C 17,81; H 2,00; N 2,77%. De acuerdo con el análisis elemental se calcula que 0,21 mmol del selector quiral están unidos a 1,0 g de gel de sílice.
Ejemplo 3 4-N-L-fenilglicinal-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
Se añade 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (4,0 g, 15,0 mmol) en MeOH (100 ml) a una solución caliente de L-fenilglicina (4,55 g, 30,0 mmol) y carbonato de sodio (3,18 g, 30,0 mmol) en agua (100 ml). Se agita la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 1,5 horas, luego se enfría y se filtra. Se acidifica el filtrado mediante la adición de HCl 1M (50 ml), y el producto precipitado se separa por filtración. Se lava con agua y se seca a vacío a temperatura ambiente. La cristalización en etanol dio 1,40 g (25%) de producto puro, polvo blanco.
IR (KBr): 3500, 3320, 2220, 1715, 1570, 1500, 1450, 1380, 1310, 1290, 1260, 1210, 1180, 1120, 1070, 1040, 1000, 960, 910, 860, 760, 720, 690 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{16}H_{8}N_{3}O_{2}Cl_{3} (380,60 g/mol): C 50,48; H 2,11; y N 11,04. Hallado: C 50,53; H 2,36; y N 10,86%
Ejemplo 4 Fase estacionaria quiral FSC 5
Una mezcla de gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2} (2,00 g 1,4 mmol de N_{2}), quiral, preparada en el Ejemplo 3, (0,628 g, 1,59 mmol) y EEDQ (0,39 g, 1,59 mmol) se agita en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de adicionar metanol (50 ml), se continúa agitando durante 30 minutos. La fase estacionaria se separa luego por filtración, se lava con metanol, luego se seca a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 2,15 g de la fase estacionaria FSC 5.
Análisis hallado: C 8,08; H 1,05; N 1,66%. El % de N revela que 1,0 g de fase estacionaria contiene 0,39 mmol de selector quiral.
Ejemplo 5 4-(n-butil-[R-1-(ciclohexil)etil-N-R-(naft-1-il)metil]acetamido)amino-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
Se disuelven en metanol (5 ml) R-1-(ciclohexil)etilamina (CEA) (1,59 g, 12,5 mmol) y 1-clorometilnaftaleno (2,45, 12,5 mmol). Se añade trietilamina (5 mi). Se calienta la solución de reacción durante 3 horas a reflujo, y luego se evapora a sequedad. El residuo sólido se disuelve en diclorometano (50 ml). Se lava la solución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso 1M, luego con agua. Se filtra a través de un tapón de algodón y se evapora. Dio la N-(naft-1-il)-R-1-(ciclohexilo)etilamina oleosa (2,23 g, 65%). La amina (2,13 g, 8 mmol) se disuelve luego en diclorometano (25 ml) y se añade trietilamina (0,81 g, 8,0 mmol). A esta solución se añade, gota a gota, cloruro de isocloroacetilo (0,90 g, 9,0 mmol) en diclorometano (25 ml). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente se lava la solución de reacción con bicarbonato acuoso 1 M. Se filtra la fase orgánica a través de un tapón de algodón y se evapora dejando 2,70 g (98%) de N-cloroacetil-N-(naft-1-il)metil-R-ciclohexilamina. Este producto se disuelve en metanol (10 mi), luego se añade n-butanol (5 ml), y la solución de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. Tras la evaporación a sequedad, el aceite residual se disuelve en diclorometano (50 ml), luego se lava con bicarbonato 1M y agua, se filtra y se evapora, dando un producto oleoso (3,01 g, 99%). Dicha amina (2,79 g, 7,33 mmol) y 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (0,97 g, 3,65 mmol) se calientan en acetonitrilo (20 ml) a reflujo durante 2 horas. Tras la evaporación a sequedad, el residuo se disuelve en tolueno y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g), utilizando primero tolueno, luego tolueno/acetona (30:1) como eluyente. Tras la evaporación de las fracciones que contienen el producto puro, se obtienen 1,70 g (76%) del compuesto puro del título.
IR (KBr): 3030, 2920, 2850, 2220, 1650, 1600, 1550, 1510, 1450, 1410, 1375, 1310, 1220, 1200, 1175, 1125, 1065, 980, 910, 800, 770, 730, 695, 650, 620 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{33}H_{35}N_{4}OCl_{3} (609,99 g/mol): C 64,97; H 5,78; y N 9,18. Hallado: C 65,01; H 5,89; y N 9,15%
Ejemplo 6 4-(n-butil-[R-1-(ciclohexil)etil-N-R-(naft-1-il)metil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-tricloro-1, 3-dicianobenceno y 4-(n-butil-(R-1-(ciclohexil)etil-N-R-(naft-1-il)metil]acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
El selector quiral (1,00 g, 1,63 mmol) preparado en el Ejemplo 5 y 3-aminopropiltrietoxisilano (APTES) (3,0 ml) se calientan a 100ºC durante 1 hora. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (30 g) utilizando primero tolueno, luego tolueno/acetona (30:1) como eluyente. Tras la evaporación de fracciones que contienen el producto, se obtienen 0,99 g (76%) de producto puro como una mezcla de isómeros del título (3:1).
IR (KBr): 3400, 3340, 2960, 2920, 2720, 2200, 1650, 1570, 1510, 1460, 1440, 1410, 1390, 1360, 1340, 1300, 1260, 1220, 1200, 1160, 1100, 950, 890, 840, 790, 770, 660 cm^{-}1.
Análisis calculado para C_{42}H_{57}N_{5}SiO_{4}Cl_{2} (794,89 g/mol): C 63,45; H 7,22; y N 8,81. Hallado: C 63,49; H 7,48; y N 8,88%.
Ejemplo 7 Fase estacionaria quiral FSC 8
Se calientan a reflujo en tolueno seco (5 ml) durante 20 horas una mezcla de isómeros (0,90 g, 1,15 mmol) como los preparados en el Ejemplo 5 y Nucleosil 100-5 (2,03 g). El gel de sílice se separa por filtración. Se lava con tolueno frío y se seca a vacío a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 2,26 g de la fase estacionaria quiral FSC 8.
Análisis hallado: C 8,73%; H 1,62%; N 1,46%. Según el % de N se calcula que 0,21 mmol del selector quiral están unidos a 1 g de fase estacionaria quiral.
Ejemplo 8 4-(2-[2-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido]-amino-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
Se agita en metanol (100 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (5,0 g, 18,8 mmol) y 1,2-diaminoetano (5,0 ml). El precipitado se recoge sobre un filtro y se lava con metanol, luego acetona, dando 4,41 g (81%) de producto puro en forma de polvo amarillo pálido: 4-(2-aminoetilamino)-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno. Este producto se caracteriza como sigue: Análisis calculado para C_{10}H_{7}N_{4}Cl_{3} (289,54 g/mol): C 41,47; H 2,43; y N 19,35. Hallado: C 41,62; H 2,46; y N 19,23%.
Se disuelve ácido 2-(6-metoxi-naft-2-il)-propiónico (0,50 g, 2,17 mmol) en THF (5,0 ml). A la solución se le añade DCC (0,45 g, 2,17 mmol) en THF y luego se añade el compuesto anteriormente preparado (0,63 g, 2,2 mmol) en THF seco (10 ml). Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se diluye con 2-propanol (50 ml) y se evapora hasta un volumen final de aproximadamente 10 ml. Al enfriar se precipita el producto puro, al lavar después con 2-propanol y secar, se obtienen 0,85 g (78%) de producto puro.
IR (KBr): 3380, 3220, 3180, 3040, 2950, 2220, 1650, 1610, 1570, 1510, 1450, 1390, 1340, 1300, 1260, 1210, 1160, 1120, 1020, 950, 920, 890, 850, 810, 750, 700 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{24}H_{19}N_{4}O_{2}Cl_{3} (501,77 g/mol): C 57,44; H 3,81; y N 11,16. Hallado: C 57,38; H 3,62; y N 11,15%.
Ejemplo 9 4-{2-[-(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido]-etil}amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-diclorobenceno y 4-{2-[2- (6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido]etil}amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-diclorobenceno
Se calienta a 100ºC de temperatura del baño, durante 60 minutos, el compuesto preparado en el Ejemplo 8 (0,7 g, 1,39 mmol) y 3-aminopropiltrietoxisilano (3,0 ml). La purificación por cromatografía sobre columna de gel de sílice (35 g) con tolueno como eluyente dio 0,92 g (96%) de la mezcla isomérica 1:1 pura producto.
IR (KBr): 3340, 2950, 2200, 1650, 1570, 1510, 1450, 1390, 1350, 1260, 1200, 1150, 1060, 960, 850, 760 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{33}H_{41}O_{5}N_{5}Cl_{2}Si (686,68 g/mo1^{-1}): C 57,71; H 6,01; y N 10,20. Hallado: C 57,63; H 5,98; y N 10,28%.
Ejemplo 10 Fase estacionaria quiral FSC 10
Se calientan a reflujo en tolueno seco (5 ml) durante 20 horas una mezcla de isómeros (0,700 g; 1,01 mmol) como los preparados en el Ejemplo 9 y Nucleosil 100-5 (1,69 g). El gel de sílice modificado se separa por filtración. Se lava con tolueno frío y se seca a vacío a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 2 g de la fase estacionaria quiral FSC 10.
Análisis hallado: C 8,67%; H 1,77%; N 1,26%. Según el análisis elemental se calcula que 0,18 mmol del selector quiral están unidos a 1 g de fase estacionaria quiral.
Ejemplo 11 4-N-L-asparagil-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
A la suspensión de 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (5,0 g; 18,8 mmol en metanol (100 ml) se añade una solución precalentada de L-asparagina monohidratada (5,64 g; 37,6 mmol) y carbonato de sodio (3,98 g; 37,60 mmol) en agua (100 ml). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1,5 horas y se filtra. El filtrado se lava con diclorometano (2 x 100 ml), se acidifica la capa acuosa con HCl 1M (50 ml) y la solución acidificada se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se lava con agua, se filtra, se concentra hasta 100 ml. Después de almacenar en frigorífico durante 2 horas, se hace precipitar el producto sólido y se recoge sobre un filtro G-4. Se obtienen 2,51 g (37%) del compuesto del título como un material sólido blanco.
IR (KBr): 3480, 3360, 3320, 2900, 2500, 2220, 1730, 1650, 1570, 1500, 1400, 1320, 1200, 1120, 850, 810 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{12}H_{7}N_{4}O_{3}Cl_{3} (361,56): C 39,86; H 1,9; y N 15,49. Hallado: C 39,92; H 2,12; y N 15,41%.
Ejemplo 12 Fase estacionaria quiral FSC 13
La suspensión del ejemplo 11 (0,55 g, 1,52 mmol), gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2} (1,96 g; 1,40 mmol de N_{2}), y EEDQ (0,37 g, 1,52 mmol) en THF seco (10 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se recoge sobre un filtro G-4, se lava con metano) y se seca a 70ºC, durante 4 horas para dar 2,28 g de FSC 13.
Análisis hallado: C 8,95%; H 1,43%; N 1,78%. Según el % de N se calcula que 1,0 g de fase quiral estacionaria contiene 0,14 mmol del selector quiral.
Ejemplo 13 4-[L-prolinil-L-alanilil-(3,5-dimetilanilida)]-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
Se transforma N-Boc-L-alanina (2,77 g, 14,6 mmol) en 3,5-dimetilanilida por DCC (3,02 g, 14,6 mmol), se fomenta la condensación con 3,5-dimetilanilina (1,77 g, 14,6 mmol), utilizando diclorometano como el disolvente a temperatura ambiente. Se obtienen 1,78 g (63%) del producto crudo. A 4-N-L-prolinil-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno (2,55 g; 7,4 mmol) disuelto en diclorometano (15,0 ml), se le añade DCC (1,53 g, 7,4 mmol) en 10 ml de diclorometano, luego una solución de 3,5-dimetilanilido-L-alanina (1,42 g, 7,4 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, el producto crudo se aísla por filtración sobre DC-urea y evaporación, luego se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando tolueno-acetona (100:3) como eluyente. Se obtienen 1,95 g (50%) del producto puro en forma de polvo amarillo pálido.
IR (KBr): 3380, 3300, 2980, 2920, 2880, 2220, 1660, 1610, 1550, 1520, 1440, 1350, 1260, 1210, 1170, 1140, 1060, 1000, 970, 920, 890, 840, 750, 730, 690 cm^{-1}.
Ejemplo 14 4-[(L-prolinil-L-alanil-(3,5-dimetilanilida)]-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-[(L- prolinil-L-alanil-(3, 5-dimetilanilida)]-2,5-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno
Se hace reacciona el compuesto procedente dei Ejemplo 13 (0,81 g; 1,55 mmol) y 3-aminopropiltrietoxisilano (3,0 ml), y el producto se aísla mediante purificación sobre columna de gel de sílice (30 g) por elusión con tolueno-acetona (20:1). Se obtienen 0,79 g (72%) de la mezcla de los isómeros del título (1:1).
IR (KBr): 3360, 2980, 2920, 2880, 2200, 1650, 1610, 1570, 1520, 1450, 1390, 1350, 1300, 1260, 1220, 1160, 1080, 950, 840, 780, 690 cm^{-1}.
Ejemplo 15 Fase estacionaría quiral FSC 18
Una mezcla de isómeros procedentes del Ejemplo 14 (0,70 g, 10 mmol) y gel de sílice LiChrospher Si 100 (2,0 g, 10 mmol) se calienta a reflujo de tolueno seco durante 20 horas. Se recoge el gel de sílice modificado sobre un filtro G-4, se lava con tolueno, luego con 2-propanol y n-hexano. Al secar a 70ºC durante 4 horas, se obtienen 1,94 g de FSC 18.
El análisis elemental hallado: C 5,78%; H 1,14% y N 1,14%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,109 mmol de selector unido.
Ejemplo 16 Fase estacionaria FS
Una mezcla de Nucleosil 100-5 NH_{2} (2,0 g, 3,49% de C, 1,18% de N, 1,94 mmol) y 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (1,0 g, 3,9 mmol) se calienta en DMF seca (15,0 ml) a 100ºC durante 20 horas. El producto se recoge sobre un filtro, se lava con DMF, luego con diclorometano y con MeOH. Al secar a 70ºC durante 4 horas, se obtienen 1,2 g de fase estacionaria que tiene: Análisis elemental hallado: C 5,57%, H 1,07% y N 1,18%, que indica que 1,0 g de CSP contiene 0,216 mmol de material unido (basado en el C).
Se calientan 2,17 g de dicha fase estacionaria en 1,2-diaminoetano (10,0 ml) durante 16 horas a una temperatura del baño de 90ºC. El producto se recoge sobre un filtro G-4, se lava con carbonato de sodio 1 M, luego metanol. Al secar durante 4 horas a 70ºC se obtienen 2,12 g de fase estacionaria FS.
Análisis elemental hallado: C 6,19%, H 1,33% y N 1,24%, que indica que 1,0 g de CPS contiene 0,021 mmol del 1,2-diaminometano unido (basado en el C).
Ejemplo 17 Fase estacionaria quiral FSC 19
A una suspensión de FS del ejemplo 16 (2,0 g), en THF seco (20 ml) se añaden N-3,5-dinitrobenzoil-L-leucina (1,9 g, 5,8 mmol) y EEDQ (1,44 g, 5,8 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se aísla la FSC 19 como se describió previamente, dando 2,24 g del producto.
Análisis elemental hallado: C 12,98%, H 1,41% y N 1,71%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,434 mmol del DNB-Leu unido (basado en el C).
Ejemplo 18 Fase estacionaria quiral FSC 20
A la suspensión de FS (2,0 g) en THF seco (20,0 ml) se añaden N-3,5-dinitrobenzoil-L-fenilglicina (2,0 g, 5,82 mmol) y EEDQ (1,44 g, 5,8 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se aísla el FSC 20 como se describió anteriormente, dando 2,23 g del producto.
Análisis elemental hallado: C 12,58%, H 1,77% y N 2,09%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,354 mmol del DNB-Phegly unido (basado en el C).
Ejemplo 19 4-[(2-amino)ciclohexilamino]-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
A la suspensión clara de 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (2,0 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se añade trietilamina (5,0 mi), luego 1, 2-diaminocilohexano (0,86 g, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente, luego se deposita sobre hielo durante unas pocas horas, y el producto cristalino se recoge sobre un filtro. Se obtienen 2,32 g (89%) del producto del título en forma de polvo amarillo pálido.
IR (KBr): 3340, 3300, 3120, 2960, 2920, 2860, 2220, 1600, 1580, 1480, 1450, 1400, 1360, 1350, 1270, 1240, 1220, 1190, 1100, 1070, 1040, 990, 930, 900, 870, 850, 840, 740, 730, 610 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{4}C_{l3} (343,63 g/mol): C 48,93; H 3,81; y N 16,30. Hallado: C 48,77; H 4,01; y N 16,35%.
Ejemplo 20 4-[2-(3,5-dinitrobenzoil)amida-ciclohexil]amino-2,5,6-tricloro-1,3-dicianobenceno
A la solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 en THF (40 ml) se añade trietilamina (1,0 ml), luego solución de cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo (0,68 g, 295 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, se evapora el disolvente a vacío y se hace una suspensión clara del residuo sólido en metanol (50 m). Después de someter a ultrasonido durante 10 minutos en un baño de ultrasonidos, se recoge el producto sobre un filtro, se lava con metanol y se seca para dar 1,18 g (75) de polvo blanco.
IR (KBr): 3300, 3260, 3100, 2920, 2860, 2220, 1640, 1570, 1540, 1510, 1340, 1200, 1100, 1080, 920, 870, 850, 770, 750, 720 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{21}H_{15}N_{6}O_{5}Cl_{3} (537,73 g/mol): C 46,90; H 2,81; y N 15,63. Hallado: C 46,97; H 3,01; y N 15,52%.
Ejemplo 21 4-([2-(3,5-dinitrobenzoil)-ciclohexil]amida)-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno y 4-([2-(3, 5-dinitrobenzoil)-ciclohexil]amida)-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-dicianobenceno
El compuesto procedente del ejemplo 20 (1,0 g, 1,85 mmol) se disuelve en 3-aminopropiltrietoxisilano (5,0 mI) y se añade DMF (1,0 ml). Luego la solución resultante se calienta durante 1 hora a 100ºC de temperatura del baño. Después de la evaporación a vacío, el producto crudo se purifica sobre columna de gel de sílice (30 g), mediante elusión con tolueno. Se obtiene una mezcla 1:1 de los isómeros del título (1,27 g, 94%).
IR(KBr): 3420, 3100, 2980, 2920, 2880, 2210, 2200, 1600, 1590, 1500, 1450, 1390, 1340, 1220, 1190, 1160, 1100, 1080, 950, 780, 730, 720, 680 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{30}H_{38}N_{7}O_{8}Cl_{3}Si (723,64): C 49,78; H 5,29; y N 13,55. Hallado: C 50,03; H 5,75; y N 13,28%.
Ejemplo 22 Fase estacionaria quiral FSC 22
Una mezcla de isómeros procedente del ejemplo 21 (1,0 g, 1,25 mmol) y Nucleosil 100-5 (1,63 g) se calienta durante 20 horas a reflujo en tolueno seco (15 ml). Se recoge el producto sobre un filtro G-4, se lava primero con tolueno, luego con 2-propanol, y n-hexano. Al secar a 70ºC durante 4 horas, se obtienen 1,95 g de la fase estacionaria quiral FSC 22.
Análisis elemental hallado: C 7,98%, H 1,34% y N 1,26%, indica que 1,0 g de FSC contiene 0,128 mmol del selector unido (basado en el C).
Ejemplo 23 Fase estacionaria quiral FSC 24
Una suspensión de FS preparada anteriormente (2,0 g), N-3,5-dinitrobenzoil-L-fenilalanina (2,1 g; 5,8 mmol) y EEDQ (1,44 g; 5,8 mmol) en THF seco, se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El gel de sílice modificado se recoge sobre un filtro G-4, se lava con metanol y se seca a 70ºC durante 4 horas para dar 2 g de FSC 24.
Ejemplo 24 Fase estacionaria quiral FSC 25
Se pone en suspensión clara gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2}. (2,0 g) en THF (10 ml), luego se añaden 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (0,67 g, 2,5 mmol) y EEDQ (0,60 g, 2,5 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añade N-3,5-dinitrobenzoilamido-D-fenilglicina-(2-amidoetil-(aminoetil)-amida) (8,0 mmol) y la agitación a 65º continúa durante 6 horas. La fase estacionaria resultante FSC 25 se recoge sobre un filtro, se lava con metanol, y se seca a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen aproximadamente 3 g de FSC 25.
Ejemplo 25 Fase estacionaria quiral FSC 26
Partiendo del gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2} (3,0 g) y 2,4,5, 6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (1,12 g, 4,2 mmol), y EEDQ (1,61 g, 6,5 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añade N-3,5-dinitrobenzoilamido-D-fenilglicina-(meta-aminometilfenil)-metilamida (15,0 mmol) y la agitación continúa a 60ºC durante 12 horas. La fase estacionaria resultante se recoge sobre un filtro, se lava con metanol, y se seca a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 4,4 g de la fase estacionaria FSC 26
Ejemplo 26 Fase estacionaria quiral FSC 27
Se pone en suspensión clara gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2} (3,0 g) y 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (1,06 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añade EEDQ (1,48 g, 6,0 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añade N-3,5-dinitrobenzoilamido -D-fenilglicina-(para-aminometilfenil)-metilamida (12,0 mmol) y la agitación continúa a 60ºC durante 8 horas. La fase estacionaria resultante se recoge sobre un filtro, se lava con metanol, y se seca a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 4,2 g de la fase estacionaria FSC 27.
Ejemplo 27 Fase estacionaria quiral FSC 28
Partiendo del gel de sílice LiChrospher 100 NH_{2} (6,0 g) y 2,4,5,6-tetracloro-1,3-dicianobenceno (2,66 g, 10 mmol) y EEDQ (3,71 g, 15 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añade N-3,5-dinitrobenzoilamido-D-fenilglicina-(2-aminociclohexil)amida (35 mmol) y la agitación continúa a 60ºC durante 10 horas. La fase estacionaria resultante se recoge sobre un filtro, se lava con metanol, y se seca a 70ºC durante 4 horas. Se obtienen 7,1 g de la fase estacionaria FSC 28.
Ejemplo 28 Fase estacionaria quiral FSC 2
Análisis elemental hallado: C 8,32, H 1,21 y N 1,69%. Según el análisis elemental, 0,17 mmol del selector quiral están unidos a 1,0 g de gel se sílice.
Ejemplo 29 4-[(3,5,-dimetilanilido)-L-fenilalaninil]-6-(3-trietoxisilil)propilamino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno, y 4-[(3,5,-di- metilanilido)-L-fenilalaninil]-2-(3-trietoxisilil)propilamino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno
IR(KBr): 3320, 3020, 2980, 2920, 2880, 2200, 1690, 1670, 1610, 1570, 1500, 1460, 1440, 1390, 1360, 1340, 1320, 1215, 1160, 1100, 950, 840, 790, 770, 740, 700, 680 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{34}H_{41}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (682,69 g/mol): C 59,81; H 6,05 y N 10,26. Hallado: C 59,75; H 6,15 y N 10,29%.
Ejemplo 30 4-[(naft-1-il)amido)-L-fenilalaninil]-2-(3-trietoxipropil)amino-5,6-dicloro-1,3-dicianobenceno y 4-[(naft-1-il)amido)-L-fenilalaninil]-6-(3-trietoxipropil)amino-2,5-dicloro-1,3-dicianobenceno
IR(KBr): 3400, 3350, 3060, 3020, 2980, 2920, 2880, 2720, 2200, 2220, 1690, 1670, 1590, 1510, 1450, 1400, 1370, 1350, 1300, 1270, 1250, 1200, 1160, 1100, 1080, 950, 800, 770, 750, 700 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{36}H_{39}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (704,70 g/mol): C 61,35; H 5,57 y N 9,94. Hallado: C 61,12; H 5,75 y N 9,98%.
Ejemplo 31 Fase estacionaria quiral FSC 3
Análisis hallado: C 8,99%, H 0,98%, N 1,58%. El % de N revela que 1.0 g de la fase estacionaria contiene 0,23 mmol de selector quiral.
Ejemplo 32 Fase estacionaria quiral FSC 4
Análisis hallado: C 8,02%, H 1,03%, N 1,65%. El % de N revela que 1.0 g de la fase estacionaria contiene 0,23 mmol de selector quiral.
Ejemplo 33 4-[R-1-(naft-1-il)etil]amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-diacianobenceno y 4-[R-1-(naft-1-il)etil] amino-6-(3-trietoxisililpropil)-amino-2,5-diclro-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3390, 3370, 2980, 2920, 2880, 2200, 1580, 1510, 1500, 1440, 1390, 1360, 1300, 1270, 1220, 1190, 1160, 1100, 1070, 950, 760, 700 cm^{-1}
Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{4}SiO_{3}Cl_{2} (585,57 g/mol): C 59,47; H 5,85 y N 9,57%. Hallado: C 59,41; H 5,98 y N 9,55%.
Ejemplo 34 Fase estacionaria quiral FSC 6
Análisis hallado: C 6,51%, H 1,33% y N 1,23%. Según el % de N se calcula que 1,0 g de fase estacionaria contiene 0,22 mmol de selector quiral.
Ejemplo 35 4-(n-butil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-diacianobenceno y 4-(n -butil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3390, 3100, 2980, 2920, 2880, 2220, 1670, 1575, 1520, 1460, 1420, 1390, 1360, 1340, 1310, 1290, 1240, 1210, 1190, 1160, 1100, 1080, 950, 800, 780 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{35}H_{45}N_{5}SiO_{4}Cl_{2} (698,73 g/mol): C 60,15; H 6,49 y N 10,02%. Hallado: C 60,27; H 6,57 y N 9,81%.
Ejemplo 36 Fase estacionaria quiral FSC 7
Análisis hallado: C 7,16%, H 1,16% y N 1,78%. Según el análisis elemental 0,25 mmol del selector quiral están unidos a 1,0 g de gel de sílice.
Ejemplo 37 4-(n-butil-[N-R-1-(ciclohexil)etil-N-3,5-dinitrobencil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)-amino-2,5-dicloro-1, 3-diacianobenceno y 4-(n-butil-[N-R-1-(ciclohexil)etil-N-3, 5-dinitrobencil]acetamido)amino-2-(3-trietoxisililpropil)-amino-5, 6-dicloro-1, 3-diacianobenceno
Análisis calculado para C_{38}H_{53}N_{7}SiO_{8}Cl_{2} (834,85 g/mol): C 54,66; H 6,39; y N 11,74%. Hallado: C 54,73; H 6,28; y N 11,69%.
Ejemplo 38 Fase estacionaria quiral FSC 9
Análisis hallado: C 6,69%, H 1,56% y N 1,78%. Según el % de nitrógeno: 0,18 mmol del selector quiral están unidos a 1,0 g de fase estacionaria quiral.
Ejemplo 39 4-(metil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)-amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1,3-diacianobenceno y 4- (metil-[R-1-(naft-1-il)etil]acetamido)amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3380, 2980, 2920, 2880, 2200, 1670, 1580, 1510, 1450, 1390, 1360, 1300, 1220, 1160, 1100, 950, 780 cm^{-1}
Análisis calculado para C_{32}H_{39}N_{5}SiO_{4}Cl_{2} (656,66): C 58,52; H 5,98; y N 11,66. Hallado: C 58,48; H 6,12; y N 10,77%.
Ejemplo 40 Fase estacionaria quiral FSC 11
Análisis hallado: C 6,60%, H 0,95% y N 1,27%. Sobre la base del nitrógeno: 1,0 g de fase estacionaria quiral contiene 0,18 mmol de selector quiral.
Ejemplo 41 Fase estacionaria quiral FSC 12
Análisis hallado: C 8,83%, H 1,38% y N 1,71%. Sobre la base % de N se calcula que 1,0 g de fase estacionaria quiral contiene 0,17 mmol de selector quiral.
Ejemplo 42 4-[3,5-dimetilanilido)-L-alaninil]-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno y 4-[3,5-dimetilanilido)-L-alaninil]-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3325, 2980, 2920, 2880, 2200, 1680, 1610, 1590, 1510, 1450, 1390, 1200, 1160, 1100, 1080, 950, 840, 780, 690 cm^{-1}
\newpage
Análisis calculado para C_{28}H_{37}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (606,61): C 56,43; H 6,14; y N 11,54. Hallado: C 55,25; H 6,16; y N 11,82%.
Ejemplo 43 Fase estacionaria quiral FSC 14
Análisis hallado: C 6,42%, H 1,14%, N 1,52%. Sobre la base % de N se calcula que 1,0 g de fase estacionaria quiral contiene 0,22 mmol de selector quiral.
Ejemplo 44 4-(ciclohexilamido-L-alaninil)-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno y 4-(ciclohexilamido-L-alaninil)-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropilamino-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3330, 2980, 2920, 2210, 1660, 1580, 1500, 1450, 1390, 1360, 1350, 1310, 1290, 1250, 1220, 1200, 1160, 1100, 1070, 950, 890, 770 cm^{-1}.
Análisis calculado para C_{26}H_{39}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (584,60): C 53,41; H 6,72; y N 11,98. Hallado: C 53,18; H 6,59; y N 11,79%.
Ejemplo 45 Fase estacionaria quiral FSC 15
Análisis hallado: C 7,00%, H 1,37% y N 1,49%. Sobre la base % de N se calcula que 1,0 g de fase estacionaria quiral contiene 0,21 mmol de selector quiral.
Ejemplo 46 4-[(3,5-dimetilanilido)-prolinil]-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno y 4-[(3,5-dimetilanilido)-prolinil]-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3330, 2990, 2960, 2940, 2200, 1680, 1610, 1580, 1530, 1450, 1390, 1350, 1300, 1200, 1160, 1000, 950, 840, 780, 690 cm^{-1}.
Análisis elemental calculado para C_{30}H_{39}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (632,64): C 56,95; H 6,21; y N 11,07. Hallado: C 57,12; H 5,96; y N 11,02%.
Ejemplo 47 Fase estacionaria quiral FSC 16
Análisis hallado: C 8,01%, H 1,91% y N 1,72%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,25 mmol de selector unido.
Ejemplo 48 4-(prolinil-ciclohexilamida)-2,5-dicloro-6-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno y 4-(prolinil-ciclohexilamida)-5,6-dicloro-2-(3-trietoxisililpropil)amino-1,3-diacianobenceno
IR(KBr): 3440, 2990, 2960, 2940, 2200, 1660, 1580, 1520, 1470, 1450, 1390, 1350, 1300, 1200, 1190, 1160, 1100, 1080, 950, 780 cm^{-1}.
Análisis elemental calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O_{4}Cl_{2}Si (610,64): C 55,06; H 6,76; y N 11,47. Hallado: C 55,18; H 6,38; y N 11,30%.
Ejemplo 49 Fase estacionaria quiral FSC 17
Análisis elemental hallado: C 7,42%, H 1,67% y N 1,63%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,23 mmol de selector unido.
Ejemplo 50 4-(2-[2(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido)ciclohexil]amino-6-(3-trietoxisililpropil)amino-2,5-dicloro-1,3-diacianobenceno y 4-(2-[2(6-metoxi-naft-2-il)-propionilamido)ciclohexil]-amino-2-(3-trietoxisililpropil)amino-5,6-dicloro-1, 3-diacianobenceno
IR(KBr): 3350, 2940, 2200, 1650, 1580, 1510, 1450, 1390, 1350, 1260, 1200, 1160, 1070, 950, 850, 770 cm^{-1}.
Análisis elemental calculado para C_{37}H_{48}N_{5}O_{5}Cl_{2}S, (741,78 g/mol): C 59,90; H 6,52; y N 9,44. Hallado: C 60,04; H 6,48; y N 9,37%.
Ejemplo 51 Fase estacionaria quiral FSC 23
Análisis elemental hallado: C 7,98%, H 1,34% y N 1,26%, indica que 1,0 g de CSP contiene 0,172 mmol de selector quiral unido (basado en el C).
Ejemplos de resolución de racematos con fase estacionaria quiral según la presente invención Ejemplo 52 Resolución de racemato con FSC
Se llena una columna cromatográfica para HPLC con FSC y se separan varias mezclas racémicas utilizando n-hexano/2-propanol (9:1) como eluyente. Dos enantiómeros por cada una de las mezclas sometidas a ensayo se resolvieron como picos simétricos completamente separados con Rt_{1} y Rt_{2} dados en la tabla 1 (Rt_{1} y Rt_{2} significan el tiempo de retención de cada pico, en minutos):
TABLA 1
Rt_{1} Rt_{2}
FSC 10 TR19 9,53 13,52
FSC 8 TR22 5,50 8,00
FSC 7 TR17 11,1 20,1
Ejemplo 53 Separación cromatográfica de racematos con FSC
Se emplean varias mezclas racémicas como analitos para evaluar el comportamiento cromatográfico de varias FSC. El eluyente utilizado es o bien n-hexano/2-propano) (9:1) (A) o n-hexano/diclorometano/metanol (100:30:1) (B). Los resultados se dan en la Tabla 2.
TABLA 2 Separación de varios analitos racémicos listados en la Figura 6 con las fases estacionarias de la invención. La letra entre paréntesis se refiere al eluyente utilizado.
Analito
racémico
TR17 FSC 10 (A) FSC 8 (A) FSC 18 (A) FSC 13 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{s}
6,10 8,59 2,62 3,96 5,17 2,45 2,64 8,75 13,41 3,81 3,93 0,21
TR19 FSC 11 (A) FSC 7 (A) FSC 10 (A) FSC 18 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
5,19 10,89 7,29 3,91 7,74 5,28 3,96 6,04 3,98 1,29 6,60 17,97
TR23 FSC 3 (B) FSC 7 (A) FSC 8 (A) FSC 18 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
2,61 3,57 3,37 8,43 17,8 6,31 5,09 7,26 6,25 3,06 10,26 3,77
TR6 FSC 1 (A) FSC 5 (A) FSC 13 (A) FSC 20 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
2,08 2,18 0,50 2,99 3,25 0,72 1,31 1,41 0,69 1,51 1,79 0,58
TR8 FSC 1 (B) FSC 13 (B) FSC 12 (B) FSC 20 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
2,03 2,16 0,84 4,84 5,08 0,78 3,54 3,82 1,02 11,46 14,53 0,72
TR9 FSC 11 (B) FSC 12 (A) FSC 4 (A) FSC 19 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
2,52 2,65 0,55 1,62 1,76 0,58 1,06 1,22 0,34 2,89 3,53 0,37
TR15 FSC 11 (A) FSC 7 (A) FSC 3 (A) FSC 12 (A)
K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S} K'_{1} K'_{2} R_{S}
1,40 1,56 0,84 0,26 0,28 0,89 0,25 0,44 1,31 2,77 2,95 0,82

Claims (11)

1. Selector quiral de la fórmula (I)
1
en la que:
X = NR_{1}-CHR_{2}R_{3}
R_{1} se selecciona de: H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
R_{2} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo o arilalquilo que posiblemente contienen un heteroátomo, estando dichos arilo o arilalquilo, opcionalmente sustituidos con -OH,
-CH_{2}CONH_{2},
R_{3} se selecciona de: alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{p}-COOH, (CH_{2})_{p}-CONH_{2}, (CH_{2})_{p}-CONHR_{4}, (CH_{2})_{P}-NHCOR_{4}, (CH_{2})_{p}-CON(R_{4}R_{5}), CONHCH(R_{4})CONHR_{4}, (CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, C_{6}H_{4}-CH_{2}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, CH_{2}NH(CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, donde p es un número entero de 0 a 4, R_{4} y R_{5}, independientemente uno del otro, se seleccionan de:
(a) alquilo C_{1}-C_{6} lineal o cíclico,
(b) (b) arito,
(c) un grupo espaciador de fórmula (CH_{2})_{n}-Si-(OR_{6})_{3}, donde n está comprendido entre 1 y 10, y R_{6} representa un alquilo C_{1}-C_{4}; estando dichos grupos (a) y (b) opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, NO_{2}, OCH_{3}, o
(i) R_{1} forma, junto con R_{2}, con el átomo de carbono unido a R_{2} y con el nitrógeno, un anillo de 5-6 miembros, o
(ii) R_{2} forma con R_{3} y con el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3} un anillo de 5-6 miembros sustituido por -NHCOR_{4}, o por -NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, siendo R_{4} como se definió anteriormente.
Y y Z, independientemente uno del otro, se seleccionan de: cloro, grupo X, donde X tiene el significado dado anteriormente, un grupo espaciador de fórmula -A(CH_{2})_{n}-Si-(OR_{6})_{3}, donde A representa NH u O, preferiblemente NH y n y R_{6} tienen los significados dados anteriormente; con la excepción de que dicha fórmula (I) contiene: (a) uno a tres grupos X que contienen al menos un átomo quiral, y (b) únicamente un grupo espaciador como se definió anteriormente.
2. Selector quiral según la reivindicación 1, en el que:
R_{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, R_{2} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo, arilalquilo, CH_{2}CONH_{2}, o R_{1} forma con R_{2}, con el átomo de carbono unido a R_{2} y con N un anillo de 5-6 miembros; R_{3} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{p}-CONHR_{4}, (CH_{2})_{P}-CON(R_{4}R_{5}), donde p, R_{4} y R_{5} tienen los significados dados anteriormente.
3. Selector quiral según la reivindicación 1, en el que:
R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} se selecciona de (CH_{2})_{p}-NHCOR_{4}, CH_{2}-NHCOR_{4}, donde p, R_{4} tienen los significados anteriormente dados; o R_{2} forma con R_{3} y el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3}, un anillo de 5-6 miembros.
\newpage
4. Selector quiral según la reivindicación 1, en el que:
R_{1} es H, R_{2} es H, o R_{2} forma con R_{1}, con el átomo de carbono unido a R_{2} y con N un anillo de 5-6 miembros; R_{3} es CONHCH(R_{4})CONHR_{4}, donde p, R_{4} tienen los significados anteriormente dados.
5. Selector quiral según la reivindicación 1, en el que:
R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} se selecciona de (CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}, C_{6}H_{4}-CH_{2}-NHOCH(R_{4})NHCOR_{4}, CH_{2}NH(CH_{2})_{p}-NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}; o R_{2} forma con R_{3} y el átomo de carbono unido a R_{2} y R_{3}, un anillo de 5-6 miembros sustituido con NHCOCH(R_{4})NHCOR_{4}; teniendo p y R_{4} los significados dados anteriormente.
6. Fase estacionaria quiral para cromatografía, que comprende un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1.
7. Fase estacionaria quiral según la reivindicación 6, en la que el soporte sólido se elige entre sílice, gel de sílice, alúmina, caolín, óxido de titanio, magnesio, silicato, polímeros sintéticos.
8. Procedimiento para la preparación de fases estacionarias quirales de la reivindicación 6, que implica el uso de 1,3-diciano-2,4,5,6-tetraclorobenceno como un reactivo, y que comprende las siguientes etapas de reacción por separado que tiene lugar en cualquier orden:
\bullet
introducción de uno o más grupos X quirales en el anillo del 1, 3-dicianobenceno, teniendo dicho grupo X la estructura definida en la reivindicación 1,
\bullet
introducción del grupo espaciador bien en el anillo de 1, 3-dicianobenceno o en un grupo X quiral ya presente en el anillo de 1,3-dicianobenceno, teniendo dicho grupo espaciador la estructura definida en la reivindicación 1,
\bullet
formación de una unión covalente entre el grupo espaciador y un soporte sólido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que los grupos X se introducen en el anillo de 1,3-dicianobenceno utilizando un reactivo elegido entre 1-feniletilamina, prolina, (1-(naft-1-il)etilamina, fenilalanina, fenilglicina, n-butilamina, naftiletilamina, 3,5-dimetilalanina, ciclohexiletilamina, sarcosina, asparagina.
10. Uso de fases estacionarias quirales según las reivindicaciones 6-7 en la separación cromatográfica analítica o preparativa de enantiómeros o mezcla de racematos.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que la separación se lleva a cabo por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
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